Prevalence of PAI1 (F2, F5, FGB) gene polymorphisms in women with obesity. Impact on obstetric outcomes

Full Text

Введение

Генетические полиморфизмы системы гемостаза, включая вариации генов PAI-1 (4G/5G), F5 (фактор Лейдена), F2 (протромбин) и FGB (фибриноген), представляют значительный научный и клинический интерес как потенциальные модификаторы риска акушерских осложнений. Их взаимодействие с метаболическими нарушениями при ожирении создает уникальный патобиохимический фон, требующий комплексного изучения в контексте современного акушерства [1]. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что у женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²), составляющих 20-30% беременных в развитых странах, частота преэклампсии возрастает в 3.1 раза, задержки роста плода — в 2.5 раза, а венозных тромбоэмболий — в 2.9 раза по сравнению с популяцией без метаболических нарушений [2]. При этом роль конкретных полиморфизмов в патогенезе этих состояний остается дискуссионной, что определяет актуальность их исследования.

Ключевой проблемой является противоречивость данных о клинической значимости полиморфизмов. Гомозиготный генотип 4G/4G PAI-1, встречающийся у 15-25% женщин с ожирением, ассоциирован с повышением уровня ингибитора фибринолиза в 3-5 раз [3]. Хотя мета-анализы подтверждают его связь с гестационным диабетом и рекуррентными потерями беременности [4], исследования влияния на преэклампсию демонстрируют противоречивые результаты: в то время как одни работы подтверждают умеренный риск [5], другие, как например работа Udenze et al., опровергают эту связь [6]. Аналогичные разногласия существуют для Лейденской мутации F5: если ее роль в венозных тромбозах при ожирении не вызывает сомнений [7], то использование F2 и F5 в качестве прогностических маркёров акушерской патологии ставится под вопрос [8, 9]. Полиморфизм FGB -455G>A, ассоциированный с повышением уровня фибриногена на 15-20%, теоретически увеличивает риск плацентарного тромбоза, однако доказательная база ограничена единичными исследованиями [10].

Методологические проблемы усугубляют неопределенность в интерпретации имеющихся данных. Отсутствие стандартизированных протоколов скрининга, этническая гетерогенность выборок и игнорирование комбинаторных эффектов полиморфизмов создают существенные препятствия для формирования клинических рекомендаций [4]. Особую сложность представляет дифференциация вклада генетических и метаболических факторов: например, при морбидном ожирении гиперлептинемия и инсулинорезистентность могут маскировать влияние F5 Leiden на плацентарную недостаточность [11]. Эти пробелы определяют необходимость критического переосмысления существующих парадигм.

Целью настоящего обзора является комплексный анализ современных данных о роли полиморфизмов PAI-1 (rs1799889), F5 (rs6025), F2 (rs1799963) и FGB (rs1800790) в развитии акушерских осложнений у женщин с ожирением. Особое внимание уделено систематизации противоречивых результатов, оценке методологических ограничений исследований и разработке научно обоснованных подходов к персонализированной профилактике гестационных рисков с учетом этнических и метаболических особенностей пациенток.

 

Материалы и методы

Поиск и анализ научных публикаций для настоящего обзора проводился в соответствии с принципами систематического подхода, рекомендованными Кокрановским руководством по обзорам. Первоначальный поиск осуществлялся в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с использованием комбинации ключевых терминов: "obesity", "pregnancy complications", "polymorphism" в сочетании с названиями целевых генов ("PAI-1", "F5", "F2", "FGB") и их синонимами ("Factor V Leiden", "prothrombin", "fibrinogen").

Критерии включения предусматривали: фокус на женской популяции репродуктивного возраста (18-49 лет); наличие данных об ИМТ ≥30 кг/м²; анализ минимум одного из целевых полиморфизмов (PAI-1 rs1799889, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790); оценку акушерских исходов (преэклампсия, гестационный сахарный диабет, задержка роста плода, потери беременности). Исключались исследования на животных, статьи без полнотекстового доступа, тезисы конференций, а также работы, где данные о пациентах с ожирением не были стратифицированы.

Синтез данных осуществлялся по принципу патогенетического каскада: от молекулярных эффектов полиморфизмов (уровень PAI-1, активность фактора V) к гистологическим изменениям плаценты (фибриноидный некроз, тромбоз спиральных артерий) и клиническим исходам. Статистические показатели извлекались непосредственно из оригинальных статей.

 

Генетика полиморфизмов PAI-1, F2, F5 и FGB в контексте ожирения и гестационных осложнений

PAI-1 (rs1799889)

Полиморфизм 4G/5G (rs1799889) в промоторной области гена SERPINE1 представляет значительный интерес для акушерства ввиду его значимого влияния на фибринолиз и плацентацию. Данный инсерционно-делеционный вариант напрямую регулирует транскрипционную активность гена: гомозиготный генотип 4G/4G ассоциирован с повышением уровня PAI-1 на 25-30% по сравнению с 5G/5G, что создает состояние гипофибринолиза [12]. У женщин с ожирением этот эффект значительно усиливается. Адипоцитарная секреция провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) стимулирует экспрессию PAI-1 через активацию NF-κB, а гиперинсулинемия активирует путь MEK/ERK, потенцируя трансляцию мРНК [13]. Критически, у носительниц 4G/4G с ожирением концентрация PAI-1 достигает 45-60 нг/мл — в 2-3 раза выше, чем у пациенток с нормальным весом [14]. Исследование Fernandes et al. продемонстрировало, что ожирение увеличивает экспрессию PAI-1 у носителей 4G/4G на 30% по сравнению с носителями того же генотипа без ожирения, подтверждая синергию генетических и метаболических факторов [15].

Клинические последствия для гестационного процесса многогранны. Во-первых, гиперэкспрессия PAI-1 подавляет инвазию трофобластов путем ингибирования uPA-опосредованной деградации внеклеточного матрикса, нарушая ремоделирование спиральных артерий [12]. Это создает морфологический субстрат для плацентарной недостаточности. Мета-анализ Maghsudlu et al. подтвердил ассоциацию 4G/5G с увеличением риска рекуррентных потерь беременности в 2 раза [4]. Кроме того, гипофибринолиз предрасполагает к микротромбозу плацентарных сосудов, у носительниц 4G/4G с ожирением риск задержки роста плода возрастает в 3 раза из-за хронической ишемии ворсин хориона [16].

Наибольшие противоречия существуют относительно связи PAI-1 4G/5G с преэклампсией. Мета-анализ Giannakou et al. включивший 58 исследований, выявил умеренное повышение риска преэклампсии при генотипе 4G/5G [17]. Однако при стратификации по популяциям данные расходятся. Крупное проспективное исследование Said et al. на 1733 европейских женщинах не выявило ассоциации между 4G/5G и акушерскими осложнениями [18]. В противоположность этому, недавнее исследование El-Khawaga et al. подтверждает значимую связь в современной египетской популяции [5]. Авторы предполагают, что этнические различия в частоте аллеля 4G и модифицирующее влияние других генетических факторов могут объяснять эти различия в данных.

Роль полиморфизма в патогенезе гестационного диабета более однозначна. PAI-1 напрямую ингибирует аутофосфорилирование β-субъединицы инсулинового рецептора в адипоцитах, усугубляя инсулинорезистентность. Когортное исследование Tangjittipokin et al. с участием 400 тайских беременных с ожирением выявило, что носительницы 4G/4G имеют на 40% более высокий уровень HOMA-IR и риск ГД 42.3% против 15.7% у женщин с генотипом 5G/5G [19]. Примечательно, что снижение веса на 5-10% у пациенток с ожирением уменьшает PAI-1 на 30-40%, однако у носительниц 4G/4G этот эффект ослаблен (15-20%), что подтверждает устойчивость генетически опосредованной гиперэкспрессии к метаболическим вмешательствам [20].

Таким образом, полиморфизм PAI-1 является ключевым модулятором акушерских рисков у женщин с ожирением, однако его клиническая значимость варьирует в зависимости от этнического контекста и типа осложнения.

 

F5 (rs6025)

Полиморфизм F5 Leiden (rs6025), характеризующийся заменой G1691A в гене фактора V, вызывает резистентность к активированному протеину С, что продлевает прокоагулянтную активность фактора Va и повышает риск тромбозов. У женщин с ожирением этот тромбофилический потенциал усиливается за счёт взаимодействия метаболических нарушений: избыточное содержание инсулина в крови активирует синтез печёночных факторов свёртывания через путь PI3K/Akt, а провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) и адипокины (лептин), секретируемые адипоцитами, подавляют антикоагулянтные механизмы (например, систему протеина С) и эндотелиальную функцию [21]. Исследование Golub et al. подтвердило взаимосвязь этих факторов: при ИМТ >30 кг/м² риск венозных тромбоэмболий возрастал почти в два раза по сравнению с пациентами без ожирения [22].

Патогенез задержки роста плода (ЗРП) и плацентарной недостаточности связывают с микротромбозом спиральных артерий и ворсин хориона. Гистологические исследования плацент носительниц F5 Leiden с ожирением часто выявляют фибриноидный некроз и облитерацию сосудов плаценты [7]. Однако данные о значимости изолированного полиморфизма противоречивы: в то время как комбинация с ожирением повышает риск ЗРП, изолированный F5 Leiden без сопутствующих факторов (например, PAI-1 4G/4G или F2 G20210A) не показывает устойчивой ассоциации [23]. Это подчёркивает необходимость учёта комбинаторных генетических эффектов и тяжести метаболических нарушений.

Профилактические стратегии при F5 Leiden требуют персонализированного подхода. Международные рекомендации поддерживают назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при высоком риске ВТЭ (носительство + ожирение + тромботический анамнез). Исследование на 141 беременных выявило значительное снижение риска преэклампсии и ЗРП при рутинном применении НМГ у бессимптомных носительниц [24].

F5 Leiden служит примером генетического варианта, клиническая значимость которого при ожирении определяется сложным взаимодействием с метаболическими факторами и этническим контекстом.

 

F2 (rs1799963)

Полиморфизм F2 G20210A (rs1799963) в гене протромбина характеризуется заменой гуанина на аденин в позиции 20210, что увеличивает стабильность мРНК и уровень протромбина на 25–35% в плазме крови. У женщин с ожирением гиперинсулинемия дополнительно стимулирует синтез печеночных факторов свертывания через активацию пути PI3K/Akt, что может потенцировать прокоагулянтный эффект полиморфизма. Комбинация этих факторов теоретически повышает риск плацентарного тромбоза, однако клинические данные остаются противоречивыми и зависят от этнического контекста [25].

В европейских популяциях (частота аллеля 2–3%) F2 G20210A ассоциирован с умеренным повышением риска поздних потерь беременности (>12 недель) [4]. Однако в африканских популяциях (частота аллеля <0.5%) значимой связи с преэклампсией или потерями беременности не выявлено, что объясняется крайне низкой пенетрантностью аллеля [6].

При ожирении концентрация протромбина может достигать 180% от нормы за счет синергии генетического фактора и метаболических нарушений. Гиперинсулинемия активирует экспрессию гена F2 через инсулинозависимые транскрипционные факторы, а провоспалительные цитокины усиливают прокоагулянтную активность эндотелия [26]. Гистологические исследования плацент у носительниц с ИМТ >30 кг/м² демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и снижение площади обменной поверхности на 30–45%, что морфологически коррелирует с задержкой роста плода [27]. Тем не менее, проспективные исследования не подтверждают устойчивой ассоциации изолированного полиморфизма F2 G20210A с ЗРП без сопутствующих факторов риска (например, PAI-1 4G/4G или F5 Leiden) [19].

Профилактические стратегии должны учитывать этнические и метаболические особенности. Для F5 Leiden международные рекомендации поддерживают НМГ при высоком риске ВТЭ (носительство + ожирение + тромботический анамнез) [4]. Однако для профилактики плацентарных осложнений доказательная база менее убедительна: исследование из Хорватии не выявило значимого снижения риска преэклампсии или ЗРП при рутинном применении НМГ у бессимптомных носительниц [21]. Ключевым ограничением существующих исследований является игнорирование этнических особенностей: 80% работ выполнены на европеоидных популяциях [28], тогда как данные по азиатским и африканским группам фрагментарны. Дополнительную сложность создает отсутствие стандартизации в измерении ИМТ, т.к. некоторая часть исследований не учитывают динамику веса во время беременности.

 

FGB (rs1800790)

Полиморфизм FGB -455G>A (rs1800790), локализованный в промоторной области гена β-цепи фибриногена, представляет собой однонуклеотидный вариант, критически влияющий на экспрессию белка. Аллель А ассоциирован с усилением связывания транскрипционных факторов (HNF-1α, глюкокортикоидных рецепторов), что повышает синтез фибриногена в гепатоцитах на 15–20% по сравнению с аллелем G [29].  Фибриноген, ключевой компонент системы гемостаза, существует в форме гексамера (Aα, Bβ, γ) и участвует не только в коагуляции, но и в воспалительных процессах: взаимодействует с интегринами лейкоцитов, модулирует активность цитокинов и влияет на ангиогенез [30].  При ожирении этот эффект потенцируется: гиперинсулинемия активирует синтез фибриногена через путь MAPK, а провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6), секретируемые адипоцитами, дополнительно стимулируют транскрипцию FGB [29].  Некоторые исследования демонстрируют, что у женщин с ожирением и генотипом -455АА уровень фибриногена в третьем триместре достигает 5.5–6.0 г/л (при норме 4.0–4.5 г/л), формируя протромботический фон [31].

Ожирение служит мощным модулятором эффектов FGB -455G>A. Адипоцитарная дисфункция при висцеральном ожирении сопровождается гиперлептинемией и инсулинорезистентностью, которые усиливают экспрессию фибриногена. Лептин стимулирует провоспалительный каскад, повышая уровень С-реактивного белка и активность NF-κB, что дополнительно активирует промотор FGB [32].  Стоит отметить, что снижение веса на 10% уменьшает фибриноген на 12–15%, но у носителей аллеля А этот эффект ослаблен (7–9%), что подтверждает генетически опосредованную устойчивость к метаболическим вмешательствам [33]. Клинически это проявляется ускоренным формированием атеросклеротических бляшек и микротромбозов, особенно в плацентарных сосудах.

Гиперфибриногенемия, индуцированная полиморфизмом FGB -455G>A, нарушает плацентацию через несколько механизмов. Избыток фибриногена усиливает агрегацию тромбоцитов и отложение фибрина в межворсинчатом пространстве, приводя к облитерации 30–40% сосудов плаценты. Гистологические исследования демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и признаки хронической гипоксии плода [34]. Кроме того, фибриноген взаимодействует с интегринами αvβ3 трофобластов, нарушая их миграционную способность. Это подтверждается in vitro: обработка клеток трофобласта фибриногеном (5 г/л) снижает инвазию на 40% за счет подавления MMP-2/9 [35]. При гестационном диабете гипергликемия повышает фибриноген через активацию NLRP3-инфламмасомы, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию [34].

Несмотря на данные различных исследований, влияние полиморфизма на специфические акушерские осложнения при ожирении изучено фрагментарно. Во-первых, большинство исследований фиксируют лишь базовые показатели фибриногена, не учитывая его функциональные особенности (например, способность к полимеризации или связыванию с тромбином). Во-вторых, существенную роль играет методология измерения: ассоциации FGB с метаболическими признаками зависят от типа образца (плазма или сыворотка). Например, ассоциации с фенилаланином в локусах коагуляции (включая FGB) детектируются только в сыворотке, что объясняется удалением факторов свертывания при ее подготовке.

 

Влияние на гестационный процесс: последствия для матери и плода

Риски для матери

У женщин с ожирением и тромбофилическими полиморфизмами формируется комплексный патобиохимический каскад, повышающий риск акушерских осложнений. Гиперэкспрессия PAI-1, индуцированная генотипом 4G/5G и усиленная адипокинами (лептином, резистином), подавляет активность урокиназного активатора плазминогена (uPA) в экстравиллярных трофобластах. Это нарушает деградацию внеклеточного матрикса, снижая глубину инвазии трофобласта в спиральные артерии матки на 40–60% по сравнению с нормой [12, 16]. Одновременно полиморфизм FGB -455G>A повышает уровень фибриногена, который взаимодействует с интегринами αvβ3 трофобластов, стимулируя избыточное отложение фибрина в межворсинчатом пространстве [29]. Гистологические исследования плацент демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и тромбоз спиральных артерий, создавая морфологическую основу для преэклампсии [27].

Клинические данные подтверждают, что комбинация ожирения и гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 увеличивает риск преэклампсии в 2 раза, особенно ранних форм (<34 недель) [17]. Однако эта ассоциация этнически-зависима: в европейских популяциях риск достаточно высок, тогда в африканских когортах значимой связи не выявлено [6]. Этот диссонанс объясняется различиями в частоте аллеля 4G (28% у европеоидов против 19% у африканцев) и модулирующим влиянием метаболических факторов.

Хроническая ишемия ворсин хориона при тромбофилии опосредована микротромбозом. Полиморфизм F2 G20210A повышает уровень протромбина на 25–35%, усиливая тромбин-зависимую активацию тромбоцитов. У женщин с ожирением гиперинсулинемия потенцирует этот эффект через активацию синтеза печеночных факторов свертывания [25]. Риск ЗРП при комбинации ожирения и PAI-1 4G/4G значительно возрастает, причем систолическая дисфункция маточно-плацентарного кровотока (пульсационный индекс >95 перцентиля) служит ключевым предиктором [4].

Ожирение создает прокоагулянтное состояние через гиперпродукцию тканевого фактора адипоцитами и усиление агрегации тромбоцитов под действием лептина. В сочетании с тромбофилией это многократно увеличивает риск ВТЭ. У носительниц F5 Leiden с ИМТ >30 кг/м² риск ВТЭ во время беременности возрастает в 3 раза, с пиком в послеродовом периоде [10]. Механизм основан на взаимосвязи резистентности к активированному протеину С (обусловленной F5 Leiden) и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), подавляющих антикоагулянтные пути [7]. Для F2 G20210A характерно повышение протромбина до 180% от нормы при ожирении, увеличивающее риск тромбоза глубоких вен в 2 раза [25].

Гипофибринолиз, индуцированный PAI-1, играет ключевую роль в патогенезе ГД. У носительниц 4G/5G PAI-1 с ожирением уровень PAI-1 коррелирует со снижением чувствительности к инсулину на 40% по сравнению с гомозиготами 5G/5G [19]. PAI-1 ингибирует аутофосфорилирование β-субъединицы инсулинового рецептора в адипоцитах, нарушая сигнальный каскад PI3K/Akt. Риск ГД при комбинации ожирения и генотипа 4G/4G достигает 42.3% против 15.7% у женщин без этих факторов [19]. Гипергликемия дополнительно стимулирует экспрессию SERPINE1, создавая порочный круг, усугубляющий инсулинорезистентность и тромбофилию [34].

Риски не ограничиваются гестационным периодом. В послеродовом периоде у женщин с ожирением и тромбофилией отмечается повышенная частота венозных тромбоэмболий, сохраняющаяся до 6 недель [24]. Отдаленные последствия включают прогрессирование кардиометаболических нарушений: у 30% женщин с преэклампсией на фоне тромбофилии развивается хроническая артериальная гипертензия, а риск сахарного диабета 2 типа возрастает в 2.5 раза из-за персистирующей инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе [20].

 

Риски для ребенка

Хроническая плацентарная недостаточность, обусловленная микротромбозом ворсин хориона у женщин с ожирением и тромбофилическими полиморфизмами, создает условия для прогрессирующей гипоксии плода. Допплерометрические исследования демонстрируют, что у носительниц генотипа 4G/5G PAI-1 с ИМТ >30 кг/м² нарушения маточно-плацентарного кровотока встречаются в три раза чаще, чем в контрольных группах. Это проявляется повышением пульсационного индекса в маточных артериях и редукцией диастолического компонента, что коррелирует с гистологическими изменениями: облитерацией 30–40% межворсинчатых пространств фибриновыми депозитами, снижающей транспорт кислорода к плоду на 25% [4, 16]. В ответ на хроническую гипоксию развивается компенсаторная фетальная эритроцитемия с гематокритом, превышающим 65%, что увеличивает вязкость крови и предрасполагает к микротромбозам капилляров мозга, печени и почек. Клинически это реализуется повышением риска преждевременных родов, преимущественно вследствие спонтанного начала родовой деятельности на фоне декомпенсированной гипоксии [21].

Морфометрический анализ плацент при полиморфизме F2 G20210A выявляет снижение площади обменной поверхности на 45% из-за фибриноидного некроза ворсин, что объясняет частоту гипотрофии высокой степени новорожденных [27]. Комбинация ожирения и гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 повышает риск ЗРП, причем наибольший вклад вносит систолическая дисфункция плацентарного кровотока [21].  Долгосрочные риски для потомства включают нарушения нейрокогнитивного развития. Лонгитудинальные исследования показывают, что 40% детей от матерей с комбинацией ожирения и тромбофилии демонстрируют задержку психомоторного развития к двухлетнему возрасту, что связывают с хронической внутриутробной гипоксией и микротромбозами церебральных сосудов [36]. Гипергликемия у матерей с гестационным диабетом и генотипом 4G/4G PAI-1 индуцирует окислительный стресс у плода, нарушая дифференцировку β-клеток поджелудочной железы. Это повышает риск ожирения, хронического панкреатита  и диабета 2 типа у ребенка в 2.5 раза, формируя цикл межпоколенческой передачи метаболических нарушений [19, 34].

Для снижения риска перинатальной смертности у носительниц тромбофилии с ожирением международные клинические рекомендации обосновывают назначение низкомолекулярных гепаринов после 16 недель гестации, что уменьшает риск на 50% [24, 35]. Критически важен мониторинг биомаркеров плацентарной дисфункции: снижение PAPP-A <0.4 MoM и повышение соотношения sFlt-1/PlGF >85 коррелируют с необратимыми изменениями ворсин хориона и служат предикторами ЗРП [21, 37]. Однако эффективность НМГ ограничена при изолированном полиморфизме FGB -455G>A без сопутствующих мутаций, так как гиперфибриногенемия опосредована не только коагуляцией, но и воспалением, требующим комплексного подхода [30, 38]. Перспективным направлением является изучение нейропротекторных эффектов метформина при гестационном диабете, индуцированном PAI-1 4G/4G: пилотные исследования демонстрируют снижение окислительного стресса у плода на 35% [34].

 

Обсуждение

Проведенный анализ современных данных о роли полиморфизмов генов системы гемостаза (PAI-1 rs1799889, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790) в развитии акушерских осложнений у женщин с ожирением выявил сложную картину взаимодействия генетических, метаболических и этнических факторов. Анализ данных позволяет утверждать, что ожирение не просто суммирует риски, а выступает мощным синергистом тромбофилических полиморфизмов, формируя уникальный патобиохимический профиль, определяющий клинические исходы гестации. Ключевым патогенетическим звеном выступает усиление прокоагулянтного и провоспалительного статуса за счет адипоцитарной секреции цитокинов (TNF-α, IL-6) и адипокинов (лептин, резистин), потенцирующих экспрессию изученных генов через активацию сигнальных путей NF-κB, PI3K/Akt и MEK/ERK [13, 21]. У носительниц гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 с ИМТ ≥30 кг/м² концентрация PAI-1 достигает 45-60 нг/мл, что в 2-3 раза превышает показатели женщин с нормальным весом, причем ожирение усиливает генетически детерминированную гиперэкспрессию на 30% по сравнению с носителями того же генотипа без ожирения [14, 15].

Наиболее существенной проблемой интерпретации данных остается выраженная этническая гетерогенность ассоциаций. Если для PAI-1 4G/4G мета-анализы демонстрируют умеренное повышение риска преэклампсии и рекуррентных потерь беременности в европейских и азиатских популяциях [4, 17], то крупные проспективные исследования в африканских когортах не подтверждают значимых ассоциаций [6, 18]. Особенно показателен пример полиморфизма F2 G20210A: при частоте аллеля 2-3% в Европе он ассоциирован с поздними потерями беременности [4], тогда в африканских популяциях с частотой <0.5% значимой связи с акушерскими осложнениями не выявлено [6]. Кроме того, исследование в этнических популяциях Дагестана демонстрирует повышенную частоту F5 Leiden, достигающую 36% (при среднеевропейском показателе 1-4%) с выраженными межэтническими вариациями, что подтверждает значительную региональную специфичность распределения аллеля [39]. Данный факт ставит под сомнение универсальность скрининговых алгоритмов и подчеркивает необходимость разработки этноспецифичных протоколов стратификации риска.

Не менее важной проблемой является игнорирование комбинаторных эффектов полиморфизмов. Как показал анализ, изолированный F5 Leiden без сопутствующего PAI-1 4G/4G или F2 G20210A не демонстрирует устойчивой ассоциации с задержкой роста плода [23], тогда как их коэкспрессия увеличивает риск в 3 раза за счет синергии гипофибринолиза и гиперкоагуляции [16, 21]. При этом только единичные работы оценивают взаимодействие полиморфизмов с метаболическими биомаркерами (HOMA-IR, лептин, соотношение sFlt-1/PlGF), хотя гиперлептинемия при морбидном ожирении может маскировать влияние F5 Leiden на плацентарную недостаточность [11], а уровень PAI-1 у носительниц 4G/4G коррелирует со снижением чувствительности к инсулину на 40% [19].

Клинические импликации полученных данных касаются прежде всего персонализации профилактики. Назначение НМГ при высоком риске ВТЭ подтверждено международными рекомендациями и ассоциировано со снижением риска преэклампсии и ЗРП на 50% [24]. Однако для изолированного полиморфизма FGB -455G>A или профилактики плацентарных осложнений при F2 G20210A доказательная база эффективности НМГ менее убедительна [21, 30], поскольку гиперфибриногенемия опосредована не только коагуляцией, но и воспалением, требующим комплексного подхода [30, 38]. Перспективным направлением является взаимодействие антикоагулянтной терапии  с индивидуальный подбором дозировки препарата с коррекцией инсулинорезистентности: снижение веса на 5-10% уменьшает PAI-1 на 30-40%, а применение метформина при гестационном диабете, индуцированном PAI-1 4G/4G, демонстрирует снижение окислительного стресса у плода на 35% [20, 34]. Ключевое значение имеет динамический мониторинг биомаркеров плацентарной дисфункции (PAPP-A <0.4 MoM, sFlt-1/PlGF >85), коррелирующих с необратимыми изменениями ворсин хориона [21, 37].

 

Заключение

Настоящий обзор показывает, что синергизм ожирения и тромбофилических полиморфизмов (PAI-1, F5, F2, FGB) является ключевым фактором риска тяжелых гестационных осложнений. Адипоцитарная дисфункция потенцирует экспрессию тромбофилических аллелей, приводя к гиперкоагуляции, гипофибринолизу и нарушению плацентации, что клинически проявляется значительным ростом частоты преэклампсии, венозных тромбоэмболий, гестационного диабета и задержки роста плода.

Критической проблемой остается противоречивость данных о клинической значимости конкретных полиморфизмов. Исследования демонстрируют неоднозначные результаты: например, роль PAI-1 4G/4G в преэклампсии подтверждается одними работами, но опровергается другими, а вклад FGB -455G>A в плацентарный тромбоз подтвержден лишь единичными исследованиями. Эти расхождения усугубляются методологическими ограничениями: отсутствием стандартизации в оценке ИМТ, игнорированием комбинаторных эффектов полиморфизмов и недостаточным учетом динамики метаболических биомаркеров.

Таким образом, неоднозначность существующих доказательств требует дальнейших исследований, направленных на уточнение комбинаторных эффектов полиморфизмов, разработку интегрированных алгоритмов прогнозирования (сочетающих генетические, метаболические и гемодинамические маркеры) и оценку персонализированных стратегий профилактики. Только преодоление этих научных пробелов позволит создать эффективные клинические решения для минимизации рисков у женщин с ожирением и тромбофилией.

About the authors

Madina M. Mukhtarova

Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: arabakor@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7153-0080
SPIN-code: 5427-8714

Postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine

Russian Federation, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin sqr., 1

Zukhra A. Abusueva

Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: zuhraabusueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7729-1606
SPIN-code: 2843-6517

Dr. Med. Sci., Professor at the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Russian Federation, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin sqr., 1

Natella A. Stefanyan

Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: nstefanyan@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6418-5599
SPIN-code: 5490-3860

PhD of Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine of the Dagestan State Medical University

Russian Federation, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin sqr., 1

Svetlana A. Alieva

Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: svetlanaaidemirovna@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-8384-2952
SPIN-code: 3099-7711

PhD of Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine of the Dagestan State Medical University

Russian Federation, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin sqr., 1

Salidat M. Mamayeva

Dagestan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: mamaeva.salidat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8884-0420
SPIN-code: 9357-0321

PhD of Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Faculty of Medicine of the Dagestan State Medical University

Russian Federation, 367000, Republic of Dagestan, Makhachkala, Lenin sqr., 1

References

Supplementary files