Распространенность полиморфизма PAI1 (F2, F5, FGB) у женщин с ожирением. Влияние на гестационный процесс

Полный текст

Введение

Генетические полиморфизмы системы гемостаза, включая вариации генов PAI-1 (4G/5G), F5 (фактор Лейдена), F2 (протромбин) и FGB (фибриноген), представляют значительный научный и клинический интерес как потенциальные модификаторы риска акушерских осложнений. Их взаимодействие с метаболическими нарушениями при ожирении создает уникальный патобиохимический фон, требующий комплексного изучения в контексте современного акушерства [1]. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что у женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²), составляющих 20-30% беременных в развитых странах, частота преэклампсии возрастает в 3.1 раза, задержки роста плода — в 2.5 раза, а венозных тромбоэмболий — в 2.9 раза по сравнению с популяцией без метаболических нарушений [2]. При этом роль конкретных полиморфизмов в патогенезе этих состояний остается дискуссионной, что определяет актуальность их исследования.

Ключевой проблемой является противоречивость данных о клинической значимости полиморфизмов. Гомозиготный генотип 4G/4G PAI-1, встречающийся у 15-25% женщин с ожирением, ассоциирован с повышением уровня ингибитора фибринолиза в 3-5 раз [3]. Хотя мета-анализы подтверждают его связь с гестационным диабетом и рекуррентными потерями беременности [4], исследования влияния на преэклампсию демонстрируют противоречивые результаты: в то время как одни работы подтверждают умеренный риск [5], другие, как например работа Udenze et al., опровергают эту связь [6]. Аналогичные разногласия существуют для Лейденской мутации F5: если ее роль в венозных тромбозах при ожирении не вызывает сомнений [7], то использование F2 и F5 в качестве прогностических маркёров акушерской патологии ставится под вопрос [8, 9]. Полиморфизм FGB -455G>A, ассоциированный с повышением уровня фибриногена на 15-20%, теоретически увеличивает риск плацентарного тромбоза, однако доказательная база ограничена единичными исследованиями [10].

Методологические проблемы усугубляют неопределенность в интерпретации имеющихся данных. Отсутствие стандартизированных протоколов скрининга, этническая гетерогенность выборок и игнорирование комбинаторных эффектов полиморфизмов создают существенные препятствия для формирования клинических рекомендаций [4]. Особую сложность представляет дифференциация вклада генетических и метаболических факторов: например, при морбидном ожирении гиперлептинемия и инсулинорезистентность могут маскировать влияние F5 Leiden на плацентарную недостаточность [11]. Эти пробелы определяют необходимость критического переосмысления существующих парадигм.

Целью настоящего обзора является комплексный анализ современных данных о роли полиморфизмов PAI-1 (rs1799889), F5 (rs6025), F2 (rs1799963) и FGB (rs1800790) в развитии акушерских осложнений у женщин с ожирением. Особое внимание уделено систематизации противоречивых результатов, оценке методологических ограничений исследований и разработке научно обоснованных подходов к персонализированной профилактике гестационных рисков с учетом этнических и метаболических особенностей пациенток.

 

Материалы и методы

Поиск и анализ научных публикаций для настоящего обзора проводился в соответствии с принципами систематического подхода, рекомендованными Кокрановским руководством по обзорам. Первоначальный поиск осуществлялся в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с использованием комбинации ключевых терминов: "obesity", "pregnancy complications", "polymorphism" в сочетании с названиями целевых генов ("PAI-1", "F5", "F2", "FGB") и их синонимами ("Factor V Leiden", "prothrombin", "fibrinogen").

Критерии включения предусматривали: фокус на женской популяции репродуктивного возраста (18-49 лет); наличие данных об ИМТ ≥30 кг/м²; анализ минимум одного из целевых полиморфизмов (PAI-1 rs1799889, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790); оценку акушерских исходов (преэклампсия, гестационный сахарный диабет, задержка роста плода, потери беременности). Исключались исследования на животных, статьи без полнотекстового доступа, тезисы конференций, а также работы, где данные о пациентах с ожирением не были стратифицированы.

Синтез данных осуществлялся по принципу патогенетического каскада: от молекулярных эффектов полиморфизмов (уровень PAI-1, активность фактора V) к гистологическим изменениям плаценты (фибриноидный некроз, тромбоз спиральных артерий) и клиническим исходам. Статистические показатели извлекались непосредственно из оригинальных статей.

 

Генетика полиморфизмов PAI-1, F2, F5 и FGB в контексте ожирения и гестационных осложнений

PAI-1 (rs1799889)

Полиморфизм 4G/5G (rs1799889) в промоторной области гена SERPINE1 представляет значительный интерес для акушерства ввиду его значимого влияния на фибринолиз и плацентацию. Данный инсерционно-делеционный вариант напрямую регулирует транскрипционную активность гена: гомозиготный генотип 4G/4G ассоциирован с повышением уровня PAI-1 на 25-30% по сравнению с 5G/5G, что создает состояние гипофибринолиза [12]. У женщин с ожирением этот эффект значительно усиливается. Адипоцитарная секреция провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) стимулирует экспрессию PAI-1 через активацию NF-κB, а гиперинсулинемия активирует путь MEK/ERK, потенцируя трансляцию мРНК [13]. Критически, у носительниц 4G/4G с ожирением концентрация PAI-1 достигает 45-60 нг/мл — в 2-3 раза выше, чем у пациенток с нормальным весом [14]. Исследование Fernandes et al. продемонстрировало, что ожирение увеличивает экспрессию PAI-1 у носителей 4G/4G на 30% по сравнению с носителями того же генотипа без ожирения, подтверждая синергию генетических и метаболических факторов [15].

Клинические последствия для гестационного процесса многогранны. Во-первых, гиперэкспрессия PAI-1 подавляет инвазию трофобластов путем ингибирования uPA-опосредованной деградации внеклеточного матрикса, нарушая ремоделирование спиральных артерий [12]. Это создает морфологический субстрат для плацентарной недостаточности. Мета-анализ Maghsudlu et al. подтвердил ассоциацию 4G/5G с увеличением риска рекуррентных потерь беременности в 2 раза [4]. Кроме того, гипофибринолиз предрасполагает к микротромбозу плацентарных сосудов, у носительниц 4G/4G с ожирением риск задержки роста плода возрастает в 3 раза из-за хронической ишемии ворсин хориона [16].

Наибольшие противоречия существуют относительно связи PAI-1 4G/5G с преэклампсией. Мета-анализ Giannakou et al. включивший 58 исследований, выявил умеренное повышение риска преэклампсии при генотипе 4G/5G [17]. Однако при стратификации по популяциям данные расходятся. Крупное проспективное исследование Said et al. на 1733 европейских женщинах не выявило ассоциации между 4G/5G и акушерскими осложнениями [18]. В противоположность этому, недавнее исследование El-Khawaga et al. подтверждает значимую связь в современной египетской популяции [5]. Авторы предполагают, что этнические различия в частоте аллеля 4G и модифицирующее влияние других генетических факторов могут объяснять эти различия в данных.

Роль полиморфизма в патогенезе гестационного диабета более однозначна. PAI-1 напрямую ингибирует аутофосфорилирование β-субъединицы инсулинового рецептора в адипоцитах, усугубляя инсулинорезистентность. Когортное исследование Tangjittipokin et al. с участием 400 тайских беременных с ожирением выявило, что носительницы 4G/4G имеют на 40% более высокий уровень HOMA-IR и риск ГД 42.3% против 15.7% у женщин с генотипом 5G/5G [19]. Примечательно, что снижение веса на 5-10% у пациенток с ожирением уменьшает PAI-1 на 30-40%, однако у носительниц 4G/4G этот эффект ослаблен (15-20%), что подтверждает устойчивость генетически опосредованной гиперэкспрессии к метаболическим вмешательствам [20].

Таким образом, полиморфизм PAI-1 является ключевым модулятором акушерских рисков у женщин с ожирением, однако его клиническая значимость варьирует в зависимости от этнического контекста и типа осложнения.

 

F5 (rs6025)

Полиморфизм F5 Leiden (rs6025), характеризующийся заменой G1691A в гене фактора V, вызывает резистентность к активированному протеину С, что продлевает прокоагулянтную активность фактора Va и повышает риск тромбозов. У женщин с ожирением этот тромбофилический потенциал усиливается за счёт взаимодействия метаболических нарушений: избыточное содержание инсулина в крови активирует синтез печёночных факторов свёртывания через путь PI3K/Akt, а провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) и адипокины (лептин), секретируемые адипоцитами, подавляют антикоагулянтные механизмы (например, систему протеина С) и эндотелиальную функцию [21]. Исследование Golub et al. подтвердило взаимосвязь этих факторов: при ИМТ >30 кг/м² риск венозных тромбоэмболий возрастал почти в два раза по сравнению с пациентами без ожирения [22].

Патогенез задержки роста плода (ЗРП) и плацентарной недостаточности связывают с микротромбозом спиральных артерий и ворсин хориона. Гистологические исследования плацент носительниц F5 Leiden с ожирением часто выявляют фибриноидный некроз и облитерацию сосудов плаценты [7]. Однако данные о значимости изолированного полиморфизма противоречивы: в то время как комбинация с ожирением повышает риск ЗРП, изолированный F5 Leiden без сопутствующих факторов (например, PAI-1 4G/4G или F2 G20210A) не показывает устойчивой ассоциации [23]. Это подчёркивает необходимость учёта комбинаторных генетических эффектов и тяжести метаболических нарушений.

Профилактические стратегии при F5 Leiden требуют персонализированного подхода. Международные рекомендации поддерживают назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при высоком риске ВТЭ (носительство + ожирение + тромботический анамнез). Исследование на 141 беременных выявило значительное снижение риска преэклампсии и ЗРП при рутинном применении НМГ у бессимптомных носительниц [24].

F5 Leiden служит примером генетического варианта, клиническая значимость которого при ожирении определяется сложным взаимодействием с метаболическими факторами и этническим контекстом.

 

F2 (rs1799963)

Полиморфизм F2 G20210A (rs1799963) в гене протромбина характеризуется заменой гуанина на аденин в позиции 20210, что увеличивает стабильность мРНК и уровень протромбина на 25–35% в плазме крови. У женщин с ожирением гиперинсулинемия дополнительно стимулирует синтез печеночных факторов свертывания через активацию пути PI3K/Akt, что может потенцировать прокоагулянтный эффект полиморфизма. Комбинация этих факторов теоретически повышает риск плацентарного тромбоза, однако клинические данные остаются противоречивыми и зависят от этнического контекста [25].

В европейских популяциях (частота аллеля 2–3%) F2 G20210A ассоциирован с умеренным повышением риска поздних потерь беременности (>12 недель) [4]. Однако в африканских популяциях (частота аллеля <0.5%) значимой связи с преэклампсией или потерями беременности не выявлено, что объясняется крайне низкой пенетрантностью аллеля [6].

При ожирении концентрация протромбина может достигать 180% от нормы за счет синергии генетического фактора и метаболических нарушений. Гиперинсулинемия активирует экспрессию гена F2 через инсулинозависимые транскрипционные факторы, а провоспалительные цитокины усиливают прокоагулянтную активность эндотелия [26]. Гистологические исследования плацент у носительниц с ИМТ >30 кг/м² демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и снижение площади обменной поверхности на 30–45%, что морфологически коррелирует с задержкой роста плода [27]. Тем не менее, проспективные исследования не подтверждают устойчивой ассоциации изолированного полиморфизма F2 G20210A с ЗРП без сопутствующих факторов риска (например, PAI-1 4G/4G или F5 Leiden) [19].

Профилактические стратегии должны учитывать этнические и метаболические особенности. Для F5 Leiden международные рекомендации поддерживают НМГ при высоком риске ВТЭ (носительство + ожирение + тромботический анамнез) [4]. Однако для профилактики плацентарных осложнений доказательная база менее убедительна: исследование из Хорватии не выявило значимого снижения риска преэклампсии или ЗРП при рутинном применении НМГ у бессимптомных носительниц [21]. Ключевым ограничением существующих исследований является игнорирование этнических особенностей: 80% работ выполнены на европеоидных популяциях [28], тогда как данные по азиатским и африканским группам фрагментарны. Дополнительную сложность создает отсутствие стандартизации в измерении ИМТ, т.к. некоторая часть исследований не учитывают динамику веса во время беременности.

 

FGB (rs1800790)

Полиморфизм FGB -455G>A (rs1800790), локализованный в промоторной области гена β-цепи фибриногена, представляет собой однонуклеотидный вариант, критически влияющий на экспрессию белка. Аллель А ассоциирован с усилением связывания транскрипционных факторов (HNF-1α, глюкокортикоидных рецепторов), что повышает синтез фибриногена в гепатоцитах на 15–20% по сравнению с аллелем G [29].  Фибриноген, ключевой компонент системы гемостаза, существует в форме гексамера (Aα, Bβ, γ) и участвует не только в коагуляции, но и в воспалительных процессах: взаимодействует с интегринами лейкоцитов, модулирует активность цитокинов и влияет на ангиогенез [30].  При ожирении этот эффект потенцируется: гиперинсулинемия активирует синтез фибриногена через путь MAPK, а провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6), секретируемые адипоцитами, дополнительно стимулируют транскрипцию FGB [29].  Некоторые исследования демонстрируют, что у женщин с ожирением и генотипом -455АА уровень фибриногена в третьем триместре достигает 5.5–6.0 г/л (при норме 4.0–4.5 г/л), формируя протромботический фон [31].

Ожирение служит мощным модулятором эффектов FGB -455G>A. Адипоцитарная дисфункция при висцеральном ожирении сопровождается гиперлептинемией и инсулинорезистентностью, которые усиливают экспрессию фибриногена. Лептин стимулирует провоспалительный каскад, повышая уровень С-реактивного белка и активность NF-κB, что дополнительно активирует промотор FGB [32].  Стоит отметить, что снижение веса на 10% уменьшает фибриноген на 12–15%, но у носителей аллеля А этот эффект ослаблен (7–9%), что подтверждает генетически опосредованную устойчивость к метаболическим вмешательствам [33]. Клинически это проявляется ускоренным формированием атеросклеротических бляшек и микротромбозов, особенно в плацентарных сосудах.

Гиперфибриногенемия, индуцированная полиморфизмом FGB -455G>A, нарушает плацентацию через несколько механизмов. Избыток фибриногена усиливает агрегацию тромбоцитов и отложение фибрина в межворсинчатом пространстве, приводя к облитерации 30–40% сосудов плаценты. Гистологические исследования демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и признаки хронической гипоксии плода [34]. Кроме того, фибриноген взаимодействует с интегринами αvβ3 трофобластов, нарушая их миграционную способность. Это подтверждается in vitro: обработка клеток трофобласта фибриногеном (5 г/л) снижает инвазию на 40% за счет подавления MMP-2/9 [35]. При гестационном диабете гипергликемия повышает фибриноген через активацию NLRP3-инфламмасомы, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию [34].

Несмотря на данные различных исследований, влияние полиморфизма на специфические акушерские осложнения при ожирении изучено фрагментарно. Во-первых, большинство исследований фиксируют лишь базовые показатели фибриногена, не учитывая его функциональные особенности (например, способность к полимеризации или связыванию с тромбином). Во-вторых, существенную роль играет методология измерения: ассоциации FGB с метаболическими признаками зависят от типа образца (плазма или сыворотка). Например, ассоциации с фенилаланином в локусах коагуляции (включая FGB) детектируются только в сыворотке, что объясняется удалением факторов свертывания при ее подготовке.

 

Влияние на гестационный процесс: последствия для матери и плода

Риски для матери

У женщин с ожирением и тромбофилическими полиморфизмами формируется комплексный патобиохимический каскад, повышающий риск акушерских осложнений. Гиперэкспрессия PAI-1, индуцированная генотипом 4G/5G и усиленная адипокинами (лептином, резистином), подавляет активность урокиназного активатора плазминогена (uPA) в экстравиллярных трофобластах. Это нарушает деградацию внеклеточного матрикса, снижая глубину инвазии трофобласта в спиральные артерии матки на 40–60% по сравнению с нормой [12, 16]. Одновременно полиморфизм FGB -455G>A повышает уровень фибриногена, который взаимодействует с интегринами αvβ3 трофобластов, стимулируя избыточное отложение фибрина в межворсинчатом пространстве [29]. Гистологические исследования плацент демонстрируют фибриноидный некроз ворсин и тромбоз спиральных артерий, создавая морфологическую основу для преэклампсии [27].

Клинические данные подтверждают, что комбинация ожирения и гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 увеличивает риск преэклампсии в 2 раза, особенно ранних форм (<34 недель) [17]. Однако эта ассоциация этнически-зависима: в европейских популяциях риск достаточно высок, тогда в африканских когортах значимой связи не выявлено [6]. Этот диссонанс объясняется различиями в частоте аллеля 4G (28% у европеоидов против 19% у африканцев) и модулирующим влиянием метаболических факторов.

Хроническая ишемия ворсин хориона при тромбофилии опосредована микротромбозом. Полиморфизм F2 G20210A повышает уровень протромбина на 25–35%, усиливая тромбин-зависимую активацию тромбоцитов. У женщин с ожирением гиперинсулинемия потенцирует этот эффект через активацию синтеза печеночных факторов свертывания [25]. Риск ЗРП при комбинации ожирения и PAI-1 4G/4G значительно возрастает, причем систолическая дисфункция маточно-плацентарного кровотока (пульсационный индекс >95 перцентиля) служит ключевым предиктором [4].

Ожирение создает прокоагулянтное состояние через гиперпродукцию тканевого фактора адипоцитами и усиление агрегации тромбоцитов под действием лептина. В сочетании с тромбофилией это многократно увеличивает риск ВТЭ. У носительниц F5 Leiden с ИМТ >30 кг/м² риск ВТЭ во время беременности возрастает в 3 раза, с пиком в послеродовом периоде [10]. Механизм основан на взаимосвязи резистентности к активированному протеину С (обусловленной F5 Leiden) и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), подавляющих антикоагулянтные пути [7]. Для F2 G20210A характерно повышение протромбина до 180% от нормы при ожирении, увеличивающее риск тромбоза глубоких вен в 2 раза [25].

Гипофибринолиз, индуцированный PAI-1, играет ключевую роль в патогенезе ГД. У носительниц 4G/5G PAI-1 с ожирением уровень PAI-1 коррелирует со снижением чувствительности к инсулину на 40% по сравнению с гомозиготами 5G/5G [19]. PAI-1 ингибирует аутофосфорилирование β-субъединицы инсулинового рецептора в адипоцитах, нарушая сигнальный каскад PI3K/Akt. Риск ГД при комбинации ожирения и генотипа 4G/4G достигает 42.3% против 15.7% у женщин без этих факторов [19]. Гипергликемия дополнительно стимулирует экспрессию SERPINE1, создавая порочный круг, усугубляющий инсулинорезистентность и тромбофилию [34].

Риски не ограничиваются гестационным периодом. В послеродовом периоде у женщин с ожирением и тромбофилией отмечается повышенная частота венозных тромбоэмболий, сохраняющаяся до 6 недель [24]. Отдаленные последствия включают прогрессирование кардиометаболических нарушений: у 30% женщин с преэклампсией на фоне тромбофилии развивается хроническая артериальная гипертензия, а риск сахарного диабета 2 типа возрастает в 2.5 раза из-за персистирующей инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе [20].

 

Риски для ребенка

Хроническая плацентарная недостаточность, обусловленная микротромбозом ворсин хориона у женщин с ожирением и тромбофилическими полиморфизмами, создает условия для прогрессирующей гипоксии плода. Допплерометрические исследования демонстрируют, что у носительниц генотипа 4G/5G PAI-1 с ИМТ >30 кг/м² нарушения маточно-плацентарного кровотока встречаются в три раза чаще, чем в контрольных группах. Это проявляется повышением пульсационного индекса в маточных артериях и редукцией диастолического компонента, что коррелирует с гистологическими изменениями: облитерацией 30–40% межворсинчатых пространств фибриновыми депозитами, снижающей транспорт кислорода к плоду на 25% [4, 16]. В ответ на хроническую гипоксию развивается компенсаторная фетальная эритроцитемия с гематокритом, превышающим 65%, что увеличивает вязкость крови и предрасполагает к микротромбозам капилляров мозга, печени и почек. Клинически это реализуется повышением риска преждевременных родов, преимущественно вследствие спонтанного начала родовой деятельности на фоне декомпенсированной гипоксии [21].

Морфометрический анализ плацент при полиморфизме F2 G20210A выявляет снижение площади обменной поверхности на 45% из-за фибриноидного некроза ворсин, что объясняет частоту гипотрофии высокой степени новорожденных [27]. Комбинация ожирения и гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 повышает риск ЗРП, причем наибольший вклад вносит систолическая дисфункция плацентарного кровотока [21].  Долгосрочные риски для потомства включают нарушения нейрокогнитивного развития. Лонгитудинальные исследования показывают, что 40% детей от матерей с комбинацией ожирения и тромбофилии демонстрируют задержку психомоторного развития к двухлетнему возрасту, что связывают с хронической внутриутробной гипоксией и микротромбозами церебральных сосудов [36]. Гипергликемия у матерей с гестационным диабетом и генотипом 4G/4G PAI-1 индуцирует окислительный стресс у плода, нарушая дифференцировку β-клеток поджелудочной железы. Это повышает риск ожирения, хронического панкреатита  и диабета 2 типа у ребенка в 2.5 раза, формируя цикл межпоколенческой передачи метаболических нарушений [19, 34].

Для снижения риска перинатальной смертности у носительниц тромбофилии с ожирением международные клинические рекомендации обосновывают назначение низкомолекулярных гепаринов после 16 недель гестации, что уменьшает риск на 50% [24, 35]. Критически важен мониторинг биомаркеров плацентарной дисфункции: снижение PAPP-A <0.4 MoM и повышение соотношения sFlt-1/PlGF >85 коррелируют с необратимыми изменениями ворсин хориона и служат предикторами ЗРП [21, 37]. Однако эффективность НМГ ограничена при изолированном полиморфизме FGB -455G>A без сопутствующих мутаций, так как гиперфибриногенемия опосредована не только коагуляцией, но и воспалением, требующим комплексного подхода [30, 38]. Перспективным направлением является изучение нейропротекторных эффектов метформина при гестационном диабете, индуцированном PAI-1 4G/4G: пилотные исследования демонстрируют снижение окислительного стресса у плода на 35% [34].

 

Обсуждение

Проведенный анализ современных данных о роли полиморфизмов генов системы гемостаза (PAI-1 rs1799889, F5 rs6025, F2 rs1799963, FGB rs1800790) в развитии акушерских осложнений у женщин с ожирением выявил сложную картину взаимодействия генетических, метаболических и этнических факторов. Анализ данных позволяет утверждать, что ожирение не просто суммирует риски, а выступает мощным синергистом тромбофилических полиморфизмов, формируя уникальный патобиохимический профиль, определяющий клинические исходы гестации. Ключевым патогенетическим звеном выступает усиление прокоагулянтного и провоспалительного статуса за счет адипоцитарной секреции цитокинов (TNF-α, IL-6) и адипокинов (лептин, резистин), потенцирующих экспрессию изученных генов через активацию сигнальных путей NF-κB, PI3K/Akt и MEK/ERK [13, 21]. У носительниц гомозиготного генотипа 4G/4G PAI-1 с ИМТ ≥30 кг/м² концентрация PAI-1 достигает 45-60 нг/мл, что в 2-3 раза превышает показатели женщин с нормальным весом, причем ожирение усиливает генетически детерминированную гиперэкспрессию на 30% по сравнению с носителями того же генотипа без ожирения [14, 15].

Наиболее существенной проблемой интерпретации данных остается выраженная этническая гетерогенность ассоциаций. Если для PAI-1 4G/4G мета-анализы демонстрируют умеренное повышение риска преэклампсии и рекуррентных потерь беременности в европейских и азиатских популяциях [4, 17], то крупные проспективные исследования в африканских когортах не подтверждают значимых ассоциаций [6, 18]. Особенно показателен пример полиморфизма F2 G20210A: при частоте аллеля 2-3% в Европе он ассоциирован с поздними потерями беременности [4], тогда в африканских популяциях с частотой <0.5% значимой связи с акушерскими осложнениями не выявлено [6]. Кроме того, исследование в этнических популяциях Дагестана демонстрирует повышенную частоту F5 Leiden, достигающую 36% (при среднеевропейском показателе 1-4%) с выраженными межэтническими вариациями, что подтверждает значительную региональную специфичность распределения аллеля [39]. Данный факт ставит под сомнение универсальность скрининговых алгоритмов и подчеркивает необходимость разработки этноспецифичных протоколов стратификации риска.

Не менее важной проблемой является игнорирование комбинаторных эффектов полиморфизмов. Как показал анализ, изолированный F5 Leiden без сопутствующего PAI-1 4G/4G или F2 G20210A не демонстрирует устойчивой ассоциации с задержкой роста плода [23], тогда как их коэкспрессия увеличивает риск в 3 раза за счет синергии гипофибринолиза и гиперкоагуляции [16, 21]. При этом только единичные работы оценивают взаимодействие полиморфизмов с метаболическими биомаркерами (HOMA-IR, лептин, соотношение sFlt-1/PlGF), хотя гиперлептинемия при морбидном ожирении может маскировать влияние F5 Leiden на плацентарную недостаточность [11], а уровень PAI-1 у носительниц 4G/4G коррелирует со снижением чувствительности к инсулину на 40% [19].

Клинические импликации полученных данных касаются прежде всего персонализации профилактики. Назначение НМГ при высоком риске ВТЭ подтверждено международными рекомендациями и ассоциировано со снижением риска преэклампсии и ЗРП на 50% [24]. Однако для изолированного полиморфизма FGB -455G>A или профилактики плацентарных осложнений при F2 G20210A доказательная база эффективности НМГ менее убедительна [21, 30], поскольку гиперфибриногенемия опосредована не только коагуляцией, но и воспалением, требующим комплексного подхода [30, 38]. Перспективным направлением является взаимодействие антикоагулянтной терапии  с индивидуальный подбором дозировки препарата с коррекцией инсулинорезистентности: снижение веса на 5-10% уменьшает PAI-1 на 30-40%, а применение метформина при гестационном диабете, индуцированном PAI-1 4G/4G, демонстрирует снижение окислительного стресса у плода на 35% [20, 34]. Ключевое значение имеет динамический мониторинг биомаркеров плацентарной дисфункции (PAPP-A <0.4 MoM, sFlt-1/PlGF >85), коррелирующих с необратимыми изменениями ворсин хориона [21, 37].

 

Заключение

Настоящий обзор показывает, что синергизм ожирения и тромбофилических полиморфизмов (PAI-1, F5, F2, FGB) является ключевым фактором риска тяжелых гестационных осложнений. Адипоцитарная дисфункция потенцирует экспрессию тромбофилических аллелей, приводя к гиперкоагуляции, гипофибринолизу и нарушению плацентации, что клинически проявляется значительным ростом частоты преэклампсии, венозных тромбоэмболий, гестационного диабета и задержки роста плода.

Критической проблемой остается противоречивость данных о клинической значимости конкретных полиморфизмов. Исследования демонстрируют неоднозначные результаты: например, роль PAI-1 4G/4G в преэклампсии подтверждается одними работами, но опровергается другими, а вклад FGB -455G>A в плацентарный тромбоз подтвержден лишь единичными исследованиями. Эти расхождения усугубляются методологическими ограничениями: отсутствием стандартизации в оценке ИМТ, игнорированием комбинаторных эффектов полиморфизмов и недостаточным учетом динамики метаболических биомаркеров.

Таким образом, неоднозначность существующих доказательств требует дальнейших исследований, направленных на уточнение комбинаторных эффектов полиморфизмов, разработку интегрированных алгоритмов прогнозирования (сочетающих генетические, метаболические и гемодинамические маркеры) и оценку персонализированных стратегий профилактики. Только преодоление этих научных пробелов позволит создать эффективные клинические решения для минимизации рисков у женщин с ожирением и тромбофилией.

Об авторах

Мадина Мухтаровна Мухтарова

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: arabakor@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7153-0080
SPIN-код: 5427-8714

аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета 

Россия, 367000, Республика Дагестан, Махачкала, пл. Ленина, д. 1

Зухра Абусуевна Абусуева

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: zuhraabusueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7729-1606
SPIN-код: 2843-6517

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, Дагестанский государственный медицинский университет Минздрава России

 

Россия, 367000, Республика Дагестан, Махачкала, пл. Ленина, д. 1

Натэлла Амлетовна Стефанян

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nstefanyan@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6418-5599
SPIN-код: 5490-3860

доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Дагестанского государственного медицинского университета Минздрава России. 

Россия, 367000, Республика Дагестан, Махачкала, пл. Ленина, д. 1

Светлана Айдемировна Алиева

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: svetlanaaidemirovna@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-8384-2952
SPIN-код: 3099-7711

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Дагестанского государственного медицинского университета 

Россия, 367000, Республика Дагестан, Махачкала, пл. Ленина, д. 1

Салидат Магдиевна Мамаева

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mamaeva.salidat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8884-0420
SPIN-код: 9357-0321

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Дагестанского государственного медицинского университета 

Россия, 367000, Республика Дагестан, Махачкала, пл. Ленина, д. 1

Список литературы

Дополнительные файлы