Extending the Female Reproductive Lifespan: Modern Approaches and Anti-Aging Therapies

Full Text

1. Введение
   
   За последние десятилетия средний возраст рождения первенца во многих странах мира существенно возрос [1]. Социально-экономические факторы, карьерные приоритеты и улучшение медицинского обслуживания позволили женщинам планировать беременность в более позднем возрасте. Однако биологические процессы старения яичников остаются основным ограничивающим фактором для наступления беременности после 35–40 лет [2].
   В связи с этим вопрос продления репродуктивного периода у женщин становится всё более актуальным для клинической практики [3]. Разработка эффективных стратегий борьбы с возрастным снижением овариального резерва требует междисциплинарного подхода, объединяющего достижения в области гинекологии, эндокринологии, репродуктивной медицины, геронтологии и молекулярной биологии.
   
   Цель данной работы – провести анализ новейших исследований, посвящённых механизмам старения яичников, а также методам и перспективам анти-эйдж терапии с целью сохранения или восстановления репродуктивной функции у женщин старшего репродуктивного возраста.

2. Механизмы старения яичников
   
   2.1. Уменьшение числа и качества фолликулов
   
   Потеря фолликулярного пула начинается ещё во внутриутробном периоде развития и продолжается на протяжении всей жизни [4]. При рождении насчитывается примерно 1–2 млн примордиальных фолликулов, к периоду полового созревания их остаётся порядка 300–400 тысяч, а к 35–37 годам число и качество ооцитов значительно снижаются [5]. Одной из причин является повышенная чувствительность фолликулов к окислительному стрессу (ОС) и изменениям микроокружения, приводящим к их атрезии [6].

Патологическое старение яичников может предсказать наступление менопаузы. Термин «ранняя менопауза» используется для обозначения наступления менопаузы до 45 лет, тогда как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это когда последняя менструация происходит до 40 лет. ПНЯ — это гинекологическое заболевание, которое поражает примерно 1% женщин. Примерно в 90% случаев причина ПНЯ неизвестна (идиопатическая), однако, причиной ПНЯ могут быть различные генетические аномалии (такие как, например, синдром Тернера), воздействие гонадотоксических агентов (химио- и радиотерапия), аутоиммунные заболевания (щитовидной железы, болезнь Аддисона и целиакия), вирусные инфекции, овариэктомия и эндометриоз [7]. Низкие уровни эстрогена при ПНЯ имеют последствия для здоровья женщин, потенциально более серьёзные, чем те, которые наблюдаются при физиологической менопаузе [8]. Малек и др. наблюдали 15%-е увеличение риска смертности от всех причин среди женщин с ранним возрастом менопаузы [9].

Другие исследования подтвердили, что у женщин с ПНЯ более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных состояний, остеопороза, когнитивной дисфункции, расстройств настроения и сексуальных дисфункций [10].

2.2. Роль окислительного стресса и повреждения ДНК

ОС рассматривается как один из ключевых факторов, ускоряющих старение яичников [11]. Накопление реактивных форм кислорода и угнетение антиоксидантных систем организма способствуют повреждению ДНК ооцитов и гранулёзных клеток [12]. В результате активации путей апоптоза снижается как общее количество фолликулов, так и их способность к созреванию и овуляции [14].

Интересно, что состояния сниженного антиоксидантного статуса, такие как эндометриоз и синдром поликистозных яичников (СПКЯ), также связаны с аномальным развитием фолликулов и бесплодием. Увеличение количества свободных радикалов в гранулезных клетках яичников было связано с аномальной фолликулярной функцией через снижение экспрессии рецепторов ФСГ, что в свою очередь нарушает работу сигнальных путей и ответ яичников на секрецию ФСГ [14].

2.3. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГО)

Функционирование яичников тесно связано с регуляцией ГГГО. Возрастная дисфункция этой оси ведёт к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижению уровня эстрогенов и ингибина B [15]. Эти изменения отражают снижение функционального резерва яичников. Увеличение уровня ФСГ, в свою очередь, считается одним из ранних маркеров снижения фертильности и приближения менопаузального перехода [16].

В нескольких исследованиях оценивались маркеры старения яичников с потенциалом прогнозирования наступления менопаузы, такие как количество антральных фолликулов (АФК) и уровни ингибинов А и В в крови, ФСГ, эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ). АМГ вырабатывается гранулезными клетками растущих фолликулов, от первичного фолликула до небольших антральных фолликулов. АМГ в настоящее время является наиболее многообещающим маркером для прогнозирования возраста естественной менопаузы [17].

2.4. Митохондриальная дисфункция и эпигенетические механизмы

С возрастом в митохондриях, содержащихся в ооцитах, накапливаются повреждения и мутации митохондриальной ДНК, что отражается на синтезе АТФ и контроле над апоптозом [18]. Дефицит энергии и рост уровня окислительного стресса усугубляют процесс истощения фолликулярного пула.

Аутофагия — это клеточная система разрушения и переработки неиспользуемых или поврежденных клеточных органелл и белков, она играет важную роль в базальном гомеостазе [19]. Клеточное старение является одним из факторов развития возраст-ассоциированных заболеваний. Сенесцентные клетки имеют общий фенотип, характеризующийся увеличением размеров, уплощением формы, увеличением внутриклеточной массы, повышенной выработкой активных форм кислорода (АФК), накоплением продуктов повреждения, опосредованных АФК, повышением активности β-галактозидазы (SA-β-gal), образованием гетерохроматиновых очагов, связанных со старением (SAHF). Все эти изменения описывают термином «секреторный фенотип, связанный со старением» (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Стареющие клетки теряют способность к пролиферации, ослабляя регенерацию тканей и приводя к снижению их функции. [20]. Guo and Yu высказали предположение, что снижение аутофагии с возрастом связано с активацией белков-мишеней рапамицина у млекопитающих (mTOR), которые ингибируют аутофагию и участвуют в регуляции SASP в стареющих клетках [21].

Эпигенетические факторы (метилирование ДНК, модификации гистонов, микроРНК) также играют важную роль в регуляции генов, ответственных за фолликулогенез [22]. Нарушения эпигенетических программ могут приводить к ускоренной деградации овариальной ткани и снижению качества ооцитов.

2.5 Провоспалительные цитокины и воспаление

Воспалительное старение — это явление, характеризующееся слабовыраженным, но прогрессирующим воспалительным процессом, частично связанным с SASP. Накопление стареющих клеток приводит к воспалительному каскаду, в котором участвуют NF-κB, IL-1α, трансформирующий фактор роста (TGF)-β и IL-6 [23]. Предполагается, что в иммунных и репродуктивных клетках воспаление, вызванное старением, оказывает негативное влияние на фертильность в основном из-за ослабления иммунной толерантности [24].  

2.6 Укорочение теломер

Теломерная теория репродуктивного старения является одним из последних объяснений возраст-ассоциированного снижения фертильности у женщин. Укорочение теломер вызывает старение клеток из-за остановки клеточного цикла, зависящего от транскрипционного фактора (p53). В медленно делящихся клетках, таких как ооциты, основной причиной истощения теломер является накопление АФК. Другой причиной укорочения теломер в яичниках является потеря активности теломеразы. Активность теломеразы определяется в таких клетках яичников, как зародышевые, стволовые и гранулезные. Однако в зрелых ооцитах активность теломеразы низкая или почти не определяется [25]. 

3. Современные подходы к продлению репродуктивного периода
   
   3.1. Гормональная терапия и модуляция гормонального фона
   
   3.1.1. Эстрогены и гестагены

Старение яичников — это непрерывное физиологическое явление, при этом менопауза является клиническим признаком прекращения функции яичников. Генетика, маркёром которой в первую очередь выступает семейный анамнез возраста начала менопаузы, является основным определяющим фактором. Этническая принадлежность, физическая активность, диета и привычки — другие значимые факторы, влияющие на возраст менопаузы [10].

Гипоэстрогения, вызванная менопаузой, имеет краткосрочные и долгосрочные последствия для здоровья женщин. Приливы, ночная потливость, сердцебиение, головная боль, сухость влагалища, диспареуния, дизурия и рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей являются краткосрочными последствиями, тогда как остеопороз, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания определяются в долгосрочной перспективе [26].

Использование эстроген-гестагенных препаратов традиционно применяется для коррекции климактерических симптомов. Исследования показывают, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может отсрочить проявление симптомов и оказывать протективный эффект на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. Однако прямое влияние на увеличение числа фолликулов или восстановление овариального резерва ограничено [27].  В настоящее время нет убедительных данных о том, что стандартная МГТ способна существенно продлить период фертильности. В то же время регулярная умеренная физическая активность, здоровое питание, поддержание здоровых привычек и ранняя диагностика и контроль острых или хронических заболеваний являются хорошими стратегиями торможения старения яичников.

3.1.2. Андрогены и Дегидроэпиандростерон (DHEA)

DHEA, являясь предшественником эстрогенов и андрогенов, изучается как вспомогательное средство у женщин с пониженным овариальным резервом [28].  Результаты ряда исследований свидетельствуют об улучшении реакции на стимуляцию яичников при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), повышении уровня андрогенов в фолликулярной жидкости и возможном увеличении числа созревающих ооцитов. Однако оптимальные дозировки и длительность терапии остаются предметом дискуссий [29]. 

3.2. Антиоксидантная и метаболическая поддержка

Учитывая ведущую роль окислительного стресса в старении яичников, активно исследуются возможности применения антиоксидантов:

• 
  Коэнзим Q10.

Коэнзим Q10 (CoQ10; также известный как убихинон) является естественным компонентом большинства клеточных мембран в организме. В своей восстановленной форме CoQ10 функционирует как антиоксидант благодаря своей способности усиливать внутренние антиоксидантные системы и напрямую ингибировать перекисное окисление липидов, а также окисление белков и ДНК. Важно отметить, что CoQ10 также является мощным стимулятором митохондриальной функции и компонентом цепи переноса электронов. Таким образом, CoQ10 играет центральную и решающую роль в производстве клеточной энергии [30].   

По данным нескольких рандомизированных исследований, приём CoQ10 может улучшать показатели качества ооцитов и эмбрионов у женщин старшего возраста [31].

Чтобы увеличить количество и качество аспирированных ооцитов и, следовательно, повысить частоту живорождения, в нескольких клинических исследованиях (КИ) оценивались различные протоколы стимуляции яичников. Предварительное лечение с использованием CoQ10, тестостерона, DHEA и миоинозитола, а также использование гонадотропинов, связанных с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), гормоном роста (ГР), кломифен цитратом и летрозолом, являются некоторыми из стратегий, предложенных для лечения пациентов с бедным ответом на овариальную стимуляцию [10, 32]. Недавний метаанализ показал, что DHEA и CoQ10 являются перспективными вспомогательными средствами для повышения частоты клинической беременности (OR 2,46, 95% ДИ 1,16–5,23 и OR 2,22, 95% ДИ 1,08–4,58 соответственно), в то время как ГР увеличил количество полученных ооцитов [32].

• 
  Мелатонин.

Помимо регуляции циркадных ритмов, мелатонин обладает выраженными антиоксидантными свойствами и участвует в защите фолликулов от окислительных повреждений [33]. Некоторые исследования сообщают об улучшении качества эмбрионов и повышении частоты наступления беременности при добавлении мелатонина к схемам стимуляции [18].

Снижение ОС в яичниках под воздействием мелатонина, вызвано повышением регуляции антиоксидантных ферментов глутатионпероксидазы (GPx) и супероксид дисмутазы (SOD) через сигнальный путь MT1/p53. Наряду со снижением ОС, мелатонин также помогает предотвратить старение яичников за счет увеличения длины теломер, повышения регуляции путей НАД-зависимых белков – сиртуинов (SIRT) (Silent Information Regulator)  и уменьшения клеточного воспаления [32]. Более того, мелатонин, по-видимому, оказывает антиапоптотическое действие посредством ингибирования митохондриального высвобождения цитохрома С [34].

• 
  Фолиевая кислота, витамины C и E, омега-3 жирные кислоты также рассматриваются как вспомогательная терапия для снижения системного воспаления и поддержки фолликулогенеза [35, 11].
  
  

3.3. PRP-терапия

Использование обогащённой тромбоцитами плазмы (PRP) с целью «регенерации» овариальной ткани остаётся одной из самых обсуждаемых инноваций в репродуктивной медицине [36]. Тромбоцитарные факторы роста, включая PDGF, TGF-β, VEGF, IGF-1, потенциально способны стимулировать ангиогенез, клеточную пролиферацию и восстановление яичниковой ткани.

В 2018 году Силлс и др. были первыми, кто описал интраовариальную инъекцию аутологичной PRP, что значительно улучшило ответ четырех пациенток со сниженным овариальным резервом, у которых отмечался плохой овариальный ответ в предыдущих циклах ЭКО. После вмешательства отмечалось снижение уровня ФСГ и повышение АМГ. У всех четырех пациенток было по крайней мере 5 бластоцист, доступных для криоконсервации [37].

Несмотря на появление множества положительных клинических случаев и небольших клинических исследований (КИ), оценка эффективности PRP-терапии требует более масштабных рандомизированных КИ. Вопросы безопасности, долговременного эффекта, а также оптимальных протоколов (дозы, кратность введения) пока остаются нерешёнными.

3.4. Экспериментальные методики и перспективы

3.4.1. Криоконсервация и трансплантация ткани яичников

В настоящее время сохранение женской фертильности возможно путем витрификации ооцитов, эмбрионов или ткани яичников. Среди этих трех методов - витрификация ткани яичников, первоначально предложенная для онкологических пациентов перед химио – или лучевой терапией, и последующая трансплантация могут восстановить не только женский репродуктивный потенциал, но и гормональную функцию яичников [38]. Криоконсервация и трансплантация ткани яичников были выполнены впервые в 1999 году у 29-летней пациентки с хирургической менопаузой в возрасте 28 лет, которая не достигла улучшения симптомов менопаузы с помощью традиционной гормональной терапии.

Недавно Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) признало, что такой метод может быть показан для сохранения фертильности в ситуациях, когда гиперстимуляция яичников противопоказана [39]. Систематический обзор 309 случаев криоконсервации и трансплантации ткани яичников показал, что намерением подавляющего большинства пациентов было восстановление репродуктивной функции, но у девяти пациенток процедура использовалась с нерепродуктивной целью, для восстановления эндокринной функции яичников. Этот же систематический обзор подчеркнул, что процедура смогла восстановить эндокринную функцию в 85% случаев [40].

Несмотря на большой прогресс в исследованиях криоконсервации, необходимы исследования для определения лучших протоколов для замораживания, размораживания и трансплантации ткани яичников, идеального возраста для удаления коркового вещества яичников, а также количества и интервала трансплантаций [10].

3.4.2. Митохондриальная «пересадка»

Дефекты митохондриальной ДНК в ооцитах являются одной из важных причин нарушения эмбрионального развития и снижения качества ооцитов у старших возрастных групп. В связи с этим ряд клиник экспериментирует с технологиями «митохондриального донорства», когда митохондрии от более молодых и здоровых ооцитов (или других клеток) переносятся в ооциты пациентки. Перспективность данного подхода подтверждена первыми клиническими случаями, однако, процедура вызывает вопросы этической и правовой регуляции [41].

3.4.3. Эпигенетические регуляторы

Современные работы активно исследуют возможность применения ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC) или модуляторов метилирования ДНК для улучшения фолликулогенеза [22]. Эксперименты на животных моделях показывают, что коррекция эпигенетического статуса клеток может способствовать пролонгации периода репродуктивной активности [18]. Однако перевод этих данных в клиническую практику требует тщательной оценки рисков.

3.4.4. Стволовые клетки

Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs) – ещё одно направление, обещающее восстановление или формирование новых фолликулов [42]. Предварительные исследования продемонстрировали улучшение морфологии яичников и повышение уровня андрогенов/эстрогенов у животных после трансплантации МСК. Однако до полноценного клинического применения данного метода необходимо решить ряд этических, технологических и вопросов безопасности [43].

4. Роль образа жизни в продлении репродуктивного периода
   
   Помимо узкоспециализированных методов, значительная роль в профилактике и замедлении старения яичников отводится факторам образа жизни:

4.1. Рациональное питание.

Диета, богатая антиоксидантами, омега-3 жирными кислотами, витаминами группы B и D, положительно влияет на функцию яичников и снижает уровень системного воспаления. Прекращение функции яичников и вызванное этим снижение уровня циркулирующих эстрогенов связаны с различными метаболическими изменениями, такими как ожирение, нарушение липидного обмена, гипертония и инсулинорезистентность, наблюдаемыми во время индуцированной менопаузы у грызунов, а также у женщин во время естественной менопаузы. Одно исследование показало, что у 6-месячных крыс, у которых менопауза была вызвана овариэктомией, наблюдается небольшое повышение систолического артериального давления (САД), массы тела, резистентности к инсулину и уровня холестерина в плазме по сравнению с интактными самками того же возраста. Это подтверждает представление о том, что метаболические изменения обусловлены функцией яичников независимо от возраста [10].

Диетические стратегии оказались широко эффективными в сохранении снижения резерва фолликулов у мышей. Ограничение калорийности от 10 до 30% доказало свою эффективность в содействии общему долголетию, а также продлению фертильности у самок из-за влияния на контроль ОС, резистентности к инсулину и снижения хронического воспаления. Ограничение калорийности может продлить фертильность, сохраняя овариальный резерв, уменьшая активацию mTOR и фактора транскрипции FOXO3, как основных регуляторов активации примордиальных фолликулов [44]. Кроме того, снижение калорийности также регулировало механизмы репарации ДНК, предотвращая накопление повреждений ДНК, что могло повлиять на качество ооцитов.

С другой стороны, в исследовании Skaznik-Wikiel и соавт. диеты с высоким содержанием жиров и/или углеводов вызывали вредные метаболические адаптации, усиливая воспаление в тканях яичников и снижая овариальный резерв. Интересно, что нездоровая диета снижала овариальный резерв даже при отсутствии прибавки массы тела [45].

4.2. Адекватные физические нагрузки.

Умеренная физическая активность улучшает метаболический профиль (снижает риск инсулинорезистентности), что в свою очередь благоприятно отражается на репродуктивном здоровье [46]. 

4.3. Отказ от курения и ограничение алкоголя.

Токсическое воздействие курения и частого употребления алкоголя усиливает окислительный стресс и апоптоз в яичниках [47]. 

4.4. Управление стрессом и полноценный сон.

Хронический стресс и нарушение циркадных ритмов способствуют гормональному дисбалансу, повышению уровня кортизола и увеличению системного воспаления [48]. 

5. Эффективность сенотерапии в борьбе со старением

Основываясь на физиологии яичников, исследованиях на животных, изучении молекулярных путей репродуктивного старения, идеальная стратегия замедления старения яичников должна обладать следующими характеристиками: 1 - начинаться при наличии хорошего резерва яичников; 2 -поддерживаться в течение длительного периода; 3 - оказывать воздействие на динамику примордиальных фолликулов, контролируя скорость активации и атрезии; и 4 - безопасное использование в период до зачатия, беременности и лактации.

Разработка препаратов, называемых сенолитиками, которые могут либо стимулировать апоптоз стареющих клеток, либо способных ослаблять действие и секрецию стареющих клеток, называемых ингибиторами SASP, сеноморфиками или сеностатиками, доказала свою эффективность в улучшении некоторых возраст-ассоциированных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, атеросклероз и остеоартрит [49].

Другая жизнеспособная стратегия заключается в том, чтобы побудить иммунную систему избавляться от стареющих клеток. Например, можно усилить активность NK-клеток и стимулировать выработку антител, нацеленных на рецепторы стареющих клеток, такие как ингибитор дипептидилпептидазы-4, рецептор урокиназы и виментин [50].

5.1 Рапамицин

Рапамицин является иммуносупрессором, который фармакологически действует как ингибитор протеинкиназы mTOR. Рапамицин подавляет активацию первичного фолликула посредством регуляции сигнальных путей mTOR и сиртуина, сохраняя резерв примордиальных фолликулов и замедляя наступление менопаузы. Эти изменения коррелируют с повышенной экспрессией гена FOXO3a яичников и снижением фосфорилирования белка FOXO3a, который, сохраняясь в своей нефосфорилированной форме, поддерживает примордиальные фолликулы в их неактивном состоянии, тем самым сохраняя фертильность [51].

5.2 NAD и предшественники

Никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR) являются предшественниками метаболического кофактора никотинамид аденин динуклеотида (NAD+/NADH), доступность которого снижается с возрастом. NADH является важным окислительно-восстановительным кофактором и ферментным субстратом, который опосредует энергетический метаболизм, восстановление ДНК и экспрессию генов. Введение предшественников NAD+ успешно использовалось для профилактики возраст-ассоциированных состояний от метаболических и нейро-дегенеративных до онкологических заболеваний. Недавно было обнаружено, что NAD+ необходим для активации пути сиртуина и, следовательно, для модуляции клеточного старения, что имеет значительный фармацевтический потенциал [25].

5.3 Метформин

Многочисленные эпидемиологические исследования задокументировали антивозрастные свойства и химиопрофилактический потенциал Метформина. Первоначально используемый для лечения диабета 2 типа, метформин в настоящее время является перепрофилированным препаратом с превосходными профилями безопасности и привлекательной стратегией для профилактики и лечения онкологических пациентов в рамках адъювантной терапии. Активность Метформина заключается в активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая ингибирует путь mTOR [25].

6. Обсуждение
   
   На сегодняшний день не существует клинически осуществимых методов продления репродуктивного периода. Однако за последние годы были достигнуты важные успехи, а доклинические исследования и предстоящие КИ демонстрируют большой потенциал для улучшения женской фертильности.

Несмотря на значительные успехи в области ВРТ и улучшении методов стимуляции, биологические аспекты старения яичников требуют комплексного решения, включая антиоксидантную терапию, коррекцию гормонального баланса и потенциально – инновационные клеточные и генетические методики [3].  

Практика показывает, что достижение положительных результатов возможно лишь при индивидуальном подборе терапии с учётом исходного овариального резерва, возраста, наличия сопутствующих заболеваний и генетических особенностей. Перспективные методы (PRP-терапия, митохондриальный перенос, МСК, сенотерапия) уже демонстрируют первые обнадёживающие результаты, однако, оставляют множество нерешённых вопросов, связанных с безопасностью и воспроизводимостью.

Важным остаётся вклад профилактики – модификации образа жизни, сбалансированного питания, отказа от вредных привычек, контроля стресса и своевременной диагностики состояний, приводящих к снижению овариального резерва. Такой комплексный подход открывает перспективы для более эффективного управления репродуктивной функцией женщин и сохранения их здоровья.

7. Заключение
   
   Угасание функции яичников – многофакторный процесс, отражающий сложное взаимодействие гормональных, генетических, эпигенетических и метаболических факторов. Развитие науки и технологий в области репродуктивной медицины даёт надежду на расширение фертильного окна за счёт применения инновационных методов: антиоксидантов, гормональных модуляторов (DHEA), PRP-терапии, эпигенетических корректоров и клеточных технологий.
   
   Клинически доказанные подходы (CoQ10, мелатонин, DHEA) уже сегодня помогают повышать шансы на успех ВРТ у женщин старшей возрастной группы. В то же время экспериментальные методы, такие как «митохондриальное донорство» и использование МСК, требуют дальнейшего изучения, поскольку в перспективе могут значительно повлиять на парадигму лечения возрастного бесплодия.
   
   В рамках профилактики овариального старения и продления репродуктивного периода особое значение имеет индивидуализированное наблюдение за женщинами группы риска, а также своевременная коррекция образа жизни. Дальнейшие мультидисциплинарные исследования, объединяющие возможности молекулярной биологии, геронтологии, репродуктологии и смежных областей, позволят разработать эффективные и безопасные стратегии анти-эйдж терапии в гинекологии.

About the authors

Svetlana Kamoeva

Author for correspondence.
Email: sv02016@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7238-9911

Diana Makovskaia

Email: littlede@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0159-8641

Yuliya Dobrokhotova

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

References

Supplementary files