Продление репродуктивного периода у женщин: современные подходы и анти-эйдж терапия



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Резюме: Увеличение продолжительности жизни, а также тенденция к отсрочке планирования первой беременности, повышают интерес к методам продления репродуктивного периода у женщин. Настоящая обзорная статья посвящена анализу современных представлений о физиологических и молекулярных механизмах старения яичников, а также рассмотрению актуальных анти-эйдж подходов, направленных на улучшение овариального резерва и поддержание фертильности. Особое внимание уделено роли окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, эпигенетических механизмов, а также инновационным методикам, таким как PRP-терапия, применение стволовых клеток, сенотерапия и перспективы «митохондриального донорства». Представлены данные клинических и экспериментальных исследований, предлагающие эффективные стратегии сохранения репродуктивного потенциала, что открывает новые горизонты в лечении бесплодия, улучшении качества жизни и предоставлении женщинам возможностей для более позднего материнства.

Заключение: Угасание функции яичников – многофакторный процесс, отражающий сложное взаимодействие гормональных, генетических, эпигенетических и метаболических факторов. Развитие науки и технологий в области репродуктивной медицины даёт надежду на расширение фертильного окна за счёт применения инновационных методов: антиоксидантов, гормональных модуляторов (DHEA), PRP-терапии, эпигенетических корректоров и клеточных технологий.

Клинически доказанные подходы (CoQ10, мелатонин, DHEA) уже сегодня помогают повышать шансы на успех ВРТ у женщин старшей возрастной группы. В то же время экспериментальные методы, такие как «митохондриальное донорство» и использование МСК, требуют дальнейшего изучения, поскольку в перспективе могут значительно повлиять на парадигму лечения возрастного бесплодия.

В рамках профилактики овариального старения и продления репродуктивного периода особое значение имеет индивидуализированное наблюдение за женщинами группы риска, а также своевременная коррекция образа жизни. Дальнейшие мультидисциплинарные исследования, объединяющие возможности молекулярной биологии, геронтологии, репродуктологии и смежных областей, позволят разработать эффективные и безопасные стратегии анти-эйдж терапии в гинекологии.

Полный текст

  1. Введение

    За последние десятилетия средний возраст рождения первенца во многих странах мира существенно возрос [1]. Социально-экономические факторы, карьерные приоритеты и улучшение медицинского обслуживания позволили женщинам планировать беременность в более позднем возрасте. Однако биологические процессы старения яичников остаются основным ограничивающим фактором для наступления беременности после 35–40 лет [2].
    В связи с этим вопрос продления репродуктивного периода у женщин становится всё более актуальным для клинической практики [3]. Разработка эффективных стратегий борьбы с возрастным снижением овариального резерва требует междисциплинарного подхода, объединяющего достижения в области гинекологии, эндокринологии, репродуктивной медицины, геронтологии и молекулярной биологии.

    Цель данной работы – провести анализ новейших исследований, посвящённых механизмам старения яичников, а также методам и перспективам анти-эйдж терапии с целью сохранения или восстановления репродуктивной функции у женщин старшего репродуктивного возраста.

 

  1. Механизмы старения яичников

    2.1. Уменьшение числа и качества фолликулов

    Потеря фолликулярного пула начинается ещё во внутриутробном периоде развития и продолжается на протяжении всей жизни [4]. При рождении насчитывается примерно 1–2 млн примордиальных фолликулов, к периоду полового созревания их остаётся порядка 300–400 тысяч, а к 35–37 годам число и качество ооцитов значительно снижаются [5]. Одной из причин является повышенная чувствительность фолликулов к окислительному стрессу (ОС) и изменениям микроокружения, приводящим к их атрезии [6].

 

Патологическое старение яичников может предсказать наступление менопаузы. Термин «ранняя менопауза» используется для обозначения наступления менопаузы до 45 лет, тогда как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — это когда последняя менструация происходит до 40 лет. ПНЯ — это гинекологическое заболевание, которое поражает примерно 1% женщин. Примерно в 90% случаев причина ПНЯ неизвестна (идиопатическая), однако, причиной ПНЯ могут быть различные генетические аномалии (такие как, например, синдром Тернера), воздействие гонадотоксических агентов (химио- и радиотерапия), аутоиммунные заболевания (щитовидной железы, болезнь Аддисона и целиакия), вирусные инфекции, овариэктомия и эндометриоз [7]. Низкие уровни эстрогена при ПНЯ имеют последствия для здоровья женщин, потенциально более серьёзные, чем те, которые наблюдаются при физиологической менопаузе [8]. Малек и др. наблюдали 15%-е увеличение риска смертности от всех причин среди женщин с ранним возрастом менопаузы [9].

Другие исследования подтвердили, что у женщин с ПНЯ более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных состояний, остеопороза, когнитивной дисфункции, расстройств настроения и сексуальных дисфункций [10].


2.2. Роль окислительного стресса и повреждения ДНК

ОС рассматривается как один из ключевых факторов, ускоряющих старение яичников [11]. Накопление реактивных форм кислорода и угнетение антиоксидантных систем организма способствуют повреждению ДНК ооцитов и гранулёзных клеток [12]. В результате активации путей апоптоза снижается как общее количество фолликулов, так и их способность к созреванию и овуляции [14].

 

Интересно, что состояния сниженного антиоксидантного статуса, такие как эндометриоз и синдром поликистозных яичников (СПКЯ), также связаны с аномальным развитием фолликулов и бесплодием. Увеличение количества свободных радикалов в гранулезных клетках яичников было связано с аномальной фолликулярной функцией через снижение экспрессии рецепторов ФСГ, что в свою очередь нарушает работу сигнальных путей и ответ яичников на секрецию ФСГ [14].


2.3. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГО)

Функционирование яичников тесно связано с регуляцией ГГГО. Возрастная дисфункция этой оси ведёт к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижению уровня эстрогенов и ингибина B [15]. Эти изменения отражают снижение функционального резерва яичников. Увеличение уровня ФСГ, в свою очередь, считается одним из ранних маркеров снижения фертильности и приближения менопаузального перехода [16].

 

В нескольких исследованиях оценивались маркеры старения яичников с потенциалом прогнозирования наступления менопаузы, такие как количество антральных фолликулов (АФК) и уровни ингибинов А и В в крови, ФСГ, эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ). АМГ вырабатывается гранулезными клетками растущих фолликулов, от первичного фолликула до небольших антральных фолликулов. АМГ в настоящее время является наиболее многообещающим маркером для прогнозирования возраста естественной менопаузы [17].


2.4. Митохондриальная дисфункция и эпигенетические механизмы

С возрастом в митохондриях, содержащихся в ооцитах, накапливаются повреждения и мутации митохондриальной ДНК, что отражается на синтезе АТФ и контроле над апоптозом [18]. Дефицит энергии и рост уровня окислительного стресса усугубляют процесс истощения фолликулярного пула.

 

Аутофагия — это клеточная система разрушения и переработки неиспользуемых или поврежденных клеточных органелл и белков, она играет важную роль в базальном гомеостазе [19]. Клеточное старение является одним из факторов развития возраст-ассоциированных заболеваний. Сенесцентные клетки имеют общий фенотип, характеризующийся увеличением размеров, уплощением формы, увеличением внутриклеточной массы, повышенной выработкой активных форм кислорода (АФК), накоплением продуктов повреждения, опосредованных АФК, повышением активности β-галактозидазы (SA-β-gal), образованием гетерохроматиновых очагов, связанных со старением (SAHF). Все эти изменения описывают термином «секреторный фенотип, связанный со старением» (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Стареющие клетки теряют способность к пролиферации, ослабляя регенерацию тканей и приводя к снижению их функции. [20]. Guo and Yu высказали предположение, что снижение аутофагии с возрастом связано с активацией белков-мишеней рапамицина у млекопитающих (mTOR), которые ингибируют аутофагию и участвуют в регуляции SASP в стареющих клетках [21].

 

Эпигенетические факторы (метилирование ДНК, модификации гистонов, микроРНК) также играют важную роль в регуляции генов, ответственных за фолликулогенез [22]. Нарушения эпигенетических программ могут приводить к ускоренной деградации овариальной ткани и снижению качества ооцитов.

 

2.5 Провоспалительные цитокины и воспаление

Воспалительное старение — это явление, характеризующееся слабовыраженным, но прогрессирующим воспалительным процессом, частично связанным с SASP. Накопление стареющих клеток приводит к воспалительному каскаду, в котором участвуют NF-κB, IL-1α, трансформирующий фактор роста (TGF)-β и IL-6 [23]. Предполагается, что в иммунных и репродуктивных клетках воспаление, вызванное старением, оказывает негативное влияние на фертильность в основном из-за ослабления иммунной толерантности [24].  

 

2.6 Укорочение теломер

 

Теломерная теория репродуктивного старения является одним из последних объяснений возраст-ассоциированного снижения фертильности у женщин. Укорочение теломер вызывает старение клеток из-за остановки клеточного цикла, зависящего от транскрипционного фактора (p53). В медленно делящихся клетках, таких как ооциты, основной причиной истощения теломер является накопление АФК. Другой причиной укорочения теломер в яичниках является потеря активности теломеразы. Активность теломеразы определяется в таких клетках яичников, как зародышевые, стволовые и гранулезные. Однако в зрелых ооцитах активность теломеразы низкая или почти не определяется [25]. 

 

 

  1. Современные подходы к продлению репродуктивного периода

    3.1. Гормональная терапия и модуляция гормонального фона

    3.1.1. Эстрогены и гестагены


Старение яичников — это непрерывное физиологическое явление, при этом менопауза является клиническим признаком прекращения функции яичников. Генетика, маркёром которой в первую очередь выступает семейный анамнез возраста начала менопаузы, является основным определяющим фактором. Этническая принадлежность, физическая активность, диета и привычки — другие значимые факторы, влияющие на возраст менопаузы [10].

Гипоэстрогения, вызванная менопаузой, имеет краткосрочные и долгосрочные последствия для здоровья женщин. Приливы, ночная потливость, сердцебиение, головная боль, сухость влагалища, диспареуния, дизурия и рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей являются краткосрочными последствиями, тогда как остеопороз, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания определяются в долгосрочной перспективе [26].

 

Использование эстроген-гестагенных препаратов традиционно применяется для коррекции климактерических симптомов. Исследования показывают, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может отсрочить проявление симптомов и оказывать протективный эффект на костную ткань и сердечно-сосудистую систему. Однако прямое влияние на увеличение числа фолликулов или восстановление овариального резерва ограничено [27].  В настоящее время нет убедительных данных о том, что стандартная МГТ способна существенно продлить период фертильности. В то же время регулярная умеренная физическая активность, здоровое питание, поддержание здоровых привычек и ранняя диагностика и контроль острых или хронических заболеваний являются хорошими стратегиями торможения старения яичников.

3.1.2. Андрогены и Дегидроэпиандростерон (DHEA)


DHEA, являясь предшественником эстрогенов и андрогенов, изучается как вспомогательное средство у женщин с пониженным овариальным резервом [28].  Результаты ряда исследований свидетельствуют об улучшении реакции на стимуляцию яичников при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), повышении уровня андрогенов в фолликулярной жидкости и возможном увеличении числа созревающих ооцитов. Однако оптимальные дозировки и длительность терапии остаются предметом дискуссий [29]. 


3.2. Антиоксидантная и метаболическая поддержка

Учитывая ведущую роль окислительного стресса в старении яичников, активно исследуются возможности применения антиоксидантов:


  • Коэнзим Q10.

 

Коэнзим Q10 (CoQ10; также известный как убихинон) является естественным компонентом большинства клеточных мембран в организме. В своей восстановленной форме CoQ10 функционирует как антиоксидант благодаря своей способности усиливать внутренние антиоксидантные системы и напрямую ингибировать перекисное окисление липидов, а также окисление белков и ДНК. Важно отметить, что CoQ10 также является мощным стимулятором митохондриальной функции и компонентом цепи переноса электронов. Таким образом, CoQ10 играет центральную и решающую роль в производстве клеточной энергии [30].   

 

По данным нескольких рандомизированных исследований, приём CoQ10 может улучшать показатели качества ооцитов и эмбрионов у женщин старшего возраста [31].

 

Чтобы увеличить количество и качество аспирированных ооцитов и, следовательно, повысить частоту живорождения, в нескольких клинических исследованиях (КИ) оценивались различные протоколы стимуляции яичников. Предварительное лечение с использованием CoQ10, тестостерона, DHEA и миоинозитола, а также использование гонадотропинов, связанных с лютеинизирующим гормоном (ЛГ), гормоном роста (ГР), кломифен цитратом и летрозолом, являются некоторыми из стратегий, предложенных для лечения пациентов с бедным ответом на овариальную стимуляцию [10, 32]. Недавний метаанализ показал, что DHEA и CoQ10 являются перспективными вспомогательными средствами для повышения частоты клинической беременности (OR 2,46, 95% ДИ 1,16–5,23 и OR 2,22, 95% ДИ 1,08–4,58 соответственно), в то время как ГР увеличил количество полученных ооцитов [32].


  • Мелатонин.

 

Помимо регуляции циркадных ритмов, мелатонин обладает выраженными антиоксидантными свойствами и участвует в защите фолликулов от окислительных повреждений [33]. Некоторые исследования сообщают об улучшении качества эмбрионов и повышении частоты наступления беременности при добавлении мелатонина к схемам стимуляции [18].

 

Снижение ОС в яичниках под воздействием мелатонина, вызвано повышением регуляции антиоксидантных ферментов глутатионпероксидазы (GPx) и супероксид дисмутазы (SOD) через сигнальный путь MT1/p53. Наряду со снижением ОС, мелатонин также помогает предотвратить старение яичников за счет увеличения длины теломер, повышения регуляции путей НАД-зависимых белков – сиртуинов (SIRT) (Silent Information Regulator)  и уменьшения клеточного воспаления [32]. Более того, мелатонин, по-видимому, оказывает антиапоптотическое действие посредством ингибирования митохондриального высвобождения цитохрома С [34].


  • Фолиевая кислота, витамины C и E, омега-3 жирные кислоты также рассматриваются как вспомогательная терапия для снижения системного воспаления и поддержки фолликулогенеза [35, 11].


3.3. PRP-терапия

Использование обогащённой тромбоцитами плазмы (PRP) с целью «регенерации» овариальной ткани остаётся одной из самых обсуждаемых инноваций в репродуктивной медицине [36]. Тромбоцитарные факторы роста, включая PDGF, TGF-β, VEGF, IGF-1, потенциально способны стимулировать ангиогенез, клеточную пролиферацию и восстановление яичниковой ткани.

 

В 2018 году Силлс и др. были первыми, кто описал интраовариальную инъекцию аутологичной PRP, что значительно улучшило ответ четырех пациенток со сниженным овариальным резервом, у которых отмечался плохой овариальный ответ в предыдущих циклах ЭКО. После вмешательства отмечалось снижение уровня ФСГ и повышение АМГ. У всех четырех пациенток было по крайней мере 5 бластоцист, доступных для криоконсервации [37].

Несмотря на появление множества положительных клинических случаев и небольших клинических исследований (КИ), оценка эффективности PRP-терапии требует более масштабных рандомизированных КИ. Вопросы безопасности, долговременного эффекта, а также оптимальных протоколов (дозы, кратность введения) пока остаются нерешёнными.


3.4. Экспериментальные методики и перспективы

 

3.4.1. Криоконсервация и трансплантация ткани яичников

В настоящее время сохранение женской фертильности возможно путем витрификации ооцитов, эмбрионов или ткани яичников. Среди этих трех методов - витрификация ткани яичников, первоначально предложенная для онкологических пациентов перед химио – или лучевой терапией, и последующая трансплантация могут восстановить не только женский репродуктивный потенциал, но и гормональную функцию яичников [38]. Криоконсервация и трансплантация ткани яичников были выполнены впервые в 1999 году у 29-летней пациентки с хирургической менопаузой в возрасте 28 лет, которая не достигла улучшения симптомов менопаузы с помощью традиционной гормональной терапии.

Недавно Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) признало, что такой метод может быть показан для сохранения фертильности в ситуациях, когда гиперстимуляция яичников противопоказана [39]. Систематический обзор 309 случаев криоконсервации и трансплантации ткани яичников показал, что намерением подавляющего большинства пациентов было восстановление репродуктивной функции, но у девяти пациенток процедура использовалась с нерепродуктивной целью, для восстановления эндокринной функции яичников. Этот же систематический обзор подчеркнул, что процедура смогла восстановить эндокринную функцию в 85% случаев [40].

Несмотря на большой прогресс в исследованиях криоконсервации, необходимы исследования для определения лучших протоколов для замораживания, размораживания и трансплантации ткани яичников, идеального возраста для удаления коркового вещества яичников, а также количества и интервала трансплантаций [10].



3.4.2. Митохондриальная «пересадка»

Дефекты митохондриальной ДНК в ооцитах являются одной из важных причин нарушения эмбрионального развития и снижения качества ооцитов у старших возрастных групп. В связи с этим ряд клиник экспериментирует с технологиями «митохондриального донорства», когда митохондрии от более молодых и здоровых ооцитов (или других клеток) переносятся в ооциты пациентки. Перспективность данного подхода подтверждена первыми клиническими случаями, однако, процедура вызывает вопросы этической и правовой регуляции [41].

3.4.3. Эпигенетические регуляторы

 

Современные работы активно исследуют возможность применения ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC) или модуляторов метилирования ДНК для улучшения фолликулогенеза [22]. Эксперименты на животных моделях показывают, что коррекция эпигенетического статуса клеток может способствовать пролонгации периода репродуктивной активности [18]. Однако перевод этих данных в клиническую практику требует тщательной оценки рисков.

 

3.4.4. Стволовые клетки

Использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSCs) – ещё одно направление, обещающее восстановление или формирование новых фолликулов [42]. Предварительные исследования продемонстрировали улучшение морфологии яичников и повышение уровня андрогенов/эстрогенов у животных после трансплантации МСК. Однако до полноценного клинического применения данного метода необходимо решить ряд этических, технологических и вопросов безопасности [43].

 

  1. Роль образа жизни в продлении репродуктивного периода

    Помимо узкоспециализированных методов, значительная роль в профилактике и замедлении старения яичников отводится факторам образа жизни:


4.1. Рациональное питание.

 

Диета, богатая антиоксидантами, омега-3 жирными кислотами, витаминами группы B и D, положительно влияет на функцию яичников и снижает уровень системного воспаления. Прекращение функции яичников и вызванное этим снижение уровня циркулирующих эстрогенов связаны с различными метаболическими изменениями, такими как ожирение, нарушение липидного обмена, гипертония и инсулинорезистентность, наблюдаемыми во время индуцированной менопаузы у грызунов, а также у женщин во время естественной менопаузы. Одно исследование показало, что у 6-месячных крыс, у которых менопауза была вызвана овариэктомией, наблюдается небольшое повышение систолического артериального давления (САД), массы тела, резистентности к инсулину и уровня холестерина в плазме по сравнению с интактными самками того же возраста. Это подтверждает представление о том, что метаболические изменения обусловлены функцией яичников независимо от возраста [10].

Диетические стратегии оказались широко эффективными в сохранении снижения резерва фолликулов у мышей. Ограничение калорийности от 10 до 30% доказало свою эффективность в содействии общему долголетию, а также продлению фертильности у самок из-за влияния на контроль ОС, резистентности к инсулину и снижения хронического воспаления. Ограничение калорийности может продлить фертильность, сохраняя овариальный резерв, уменьшая активацию mTOR и фактора транскрипции FOXO3, как основных регуляторов активации примордиальных фолликулов [44]. Кроме того, снижение калорийности также регулировало механизмы репарации ДНК, предотвращая накопление повреждений ДНК, что могло повлиять на качество ооцитов.

С другой стороны, в исследовании Skaznik-Wikiel и соавт. диеты с высоким содержанием жиров и/или углеводов вызывали вредные метаболические адаптации, усиливая воспаление в тканях яичников и снижая овариальный резерв. Интересно, что нездоровая диета снижала овариальный резерв даже при отсутствии прибавки массы тела [45].


4.2. Адекватные физические нагрузки.

 

Умеренная физическая активность улучшает метаболический профиль (снижает риск инсулинорезистентности), что в свою очередь благоприятно отражается на репродуктивном здоровье [46]. 

 

4.3. Отказ от курения и ограничение алкоголя.

 

Токсическое воздействие курения и частого употребления алкоголя усиливает окислительный стресс и апоптоз в яичниках [47]. 

 

4.4. Управление стрессом и полноценный сон.

 

Хронический стресс и нарушение циркадных ритмов способствуют гормональному дисбалансу, повышению уровня кортизола и увеличению системного воспаления [48]. 

 

 

 

  1. Эффективность сенотерапии в борьбе со старением

 

Основываясь на физиологии яичников, исследованиях на животных, изучении молекулярных путей репродуктивного старения, идеальная стратегия замедления старения яичников должна обладать следующими характеристиками: 1 - начинаться при наличии хорошего резерва яичников; 2 -поддерживаться в течение длительного периода; 3 - оказывать воздействие на динамику примордиальных фолликулов, контролируя скорость активации и атрезии; и 4 - безопасное использование в период до зачатия, беременности и лактации.

Разработка препаратов, называемых сенолитиками, которые могут либо стимулировать апоптоз стареющих клеток, либо способных ослаблять действие и секрецию стареющих клеток, называемых ингибиторами SASP, сеноморфиками или сеностатиками, доказала свою эффективность в улучшении некоторых возраст-ассоциированных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, атеросклероз и остеоартрит [49].

Другая жизнеспособная стратегия заключается в том, чтобы побудить иммунную систему избавляться от стареющих клеток. Например, можно усилить активность NK-клеток и стимулировать выработку антител, нацеленных на рецепторы стареющих клеток, такие как ингибитор дипептидилпептидазы-4, рецептор урокиназы и виментин [50].

 

5.1 Рапамицин

Рапамицин является иммуносупрессором, который фармакологически действует как ингибитор протеинкиназы mTOR. Рапамицин подавляет активацию первичного фолликула посредством регуляции сигнальных путей mTOR и сиртуина, сохраняя резерв примордиальных фолликулов и замедляя наступление менопаузы. Эти изменения коррелируют с повышенной экспрессией гена FOXO3a яичников и снижением фосфорилирования белка FOXO3a, который, сохраняясь в своей нефосфорилированной форме, поддерживает примордиальные фолликулы в их неактивном состоянии, тем самым сохраняя фертильность [51].

 

5.2 NAD и предшественники

Никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR) являются предшественниками метаболического кофактора никотинамид аденин динуклеотида (NAD+/NADH), доступность которого снижается с возрастом. NADH является важным окислительно-восстановительным кофактором и ферментным субстратом, который опосредует энергетический метаболизм, восстановление ДНК и экспрессию генов. Введение предшественников NAD+ успешно использовалось для профилактики возраст-ассоциированных состояний от метаболических и нейро-дегенеративных до онкологических заболеваний. Недавно было обнаружено, что NAD+ необходим для активации пути сиртуина и, следовательно, для модуляции клеточного старения, что имеет значительный фармацевтический потенциал [25].

 

 

5.3 Метформин

Многочисленные эпидемиологические исследования задокументировали антивозрастные свойства и химиопрофилактический потенциал Метформина. Первоначально используемый для лечения диабета 2 типа, метформин в настоящее время является перепрофилированным препаратом с превосходными профилями безопасности и привлекательной стратегией для профилактики и лечения онкологических пациентов в рамках адъювантной терапии. Активность Метформина заключается в активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая ингибирует путь mTOR [25].

 

  1. Обсуждение

    На сегодняшний день не существует клинически осуществимых методов продления репродуктивного периода. Однако за последние годы были достигнуты важные успехи, а доклинические исследования и предстоящие КИ демонстрируют большой потенциал для улучшения женской фертильности.

 

Несмотря на значительные успехи в области ВРТ и улучшении методов стимуляции, биологические аспекты старения яичников требуют комплексного решения, включая антиоксидантную терапию, коррекцию гормонального баланса и потенциально – инновационные клеточные и генетические методики [3].  

Практика показывает, что достижение положительных результатов возможно лишь при индивидуальном подборе терапии с учётом исходного овариального резерва, возраста, наличия сопутствующих заболеваний и генетических особенностей. Перспективные методы (PRP-терапия, митохондриальный перенос, МСК, сенотерапия) уже демонстрируют первые обнадёживающие результаты, однако, оставляют множество нерешённых вопросов, связанных с безопасностью и воспроизводимостью.


Важным остаётся вклад профилактики – модификации образа жизни, сбалансированного питания, отказа от вредных привычек, контроля стресса и своевременной диагностики состояний, приводящих к снижению овариального резерва. Такой комплексный подход открывает перспективы для более эффективного управления репродуктивной функцией женщин и сохранения их здоровья.

 

 

  1. Заключение

    Угасание функции яичников – многофакторный процесс, отражающий сложное взаимодействие гормональных, генетических, эпигенетических и метаболических факторов. Развитие науки и технологий в области репродуктивной медицины даёт надежду на расширение фертильного окна за счёт применения инновационных методов: антиоксидантов, гормональных модуляторов (DHEA), PRP-терапии, эпигенетических корректоров и клеточных технологий.

    Клинически доказанные подходы (CoQ10, мелатонин, DHEA) уже сегодня помогают повышать шансы на успех ВРТ у женщин старшей возрастной группы. В то же время экспериментальные методы, такие как «митохондриальное донорство» и использование МСК, требуют дальнейшего изучения, поскольку в перспективе могут значительно повлиять на парадигму лечения возрастного бесплодия.

    В рамках профилактики овариального старения и продления репродуктивного периода особое значение имеет индивидуализированное наблюдение за женщинами группы риска, а также своевременная коррекция образа жизни. Дальнейшие мультидисциплинарные исследования, объединяющие возможности молекулярной биологии, геронтологии, репродуктологии и смежных областей, позволят разработать эффективные и безопасные стратегии анти-эйдж терапии в гинекологии.
×

Список литературы

  1. Fertility rates and average age of childbearing. OECD Family Database. 2022;
  2. Farland LV, Collin G, Correia KF, et al. Who delays childbearing? An examination of women attempting pregnancy in later reproductive life. Paediatr Perinat Epidemiol. 2020;34(1):48–56.
  3. Grynberg M, Labrosse J, Comte A, et al. Ovarian tissue and oocyte cryopreservation as fertility preservation strategies in women. Mol Aspects Med. 2020;72:100832.
  4. Findlay JK, Hutt KJ, Hickey M, Anderson RA. How is the number of primordial follicles in the ovarian reserve established? Biol Reprod. 2015;93(5):111.
  5. Zhang H, Li Y, Hou X, et al. Ovarian aging and the molecular pathophysiology of primary ovarian insufficiency. Int J Biol Sci. 2021;17(18):4524–4540.
  6. Ding Y, Li J, Liu F, et al. The impact of oxidative stress on the female reproductive system. Mol Reprod Dev. 2018;85(5):361–368.
  7. Chon SJ, Umair Z, Yoon MS. Premature ovarian insuffciency: past, present, and future. Front Cell Dev Biol. 2021;9:672890.
  8. Podfgurna-Stopa A, Czyzyk A, Grymowicz M, Smolarczyk R, Katulski K, Czajkowski K, Meczekalski B. Premature ovarian insufciency: the context of longterm efects. J Endocrinol Invest. 2016;39:983–90.
  9. Malek AM, Vladutiu CJ, Meyer ML, Cushman M, Newman R, Lisabeth LD, Kleindorfer D, Lakkur S, Howard VJ. The association of age at menopause and all-cause and cause-specifc mortality by race, postmenopausal hormone use, and smoking status. Prev Med Rep. 2019;15:100955.
  10. Cavalcante MB, Sampaio OGM, Câmara FEA, Schneider A, de Ávila BM, Prosczek J, Masternak MM, Campos AR. Ovarian aging in humans: potential strategies for extending reproductive lifespan. Geroscience. 2023 Aug;45(4):2121-2133. doi: 10.1007/s11357-023-00768-8.
  11. Agarwal A, Durairajanayagam D, du Plessis SS. Oxidative stress and female reproduction: an update. Reprod Biomed Online. 2021;42(5):813–816.
  12. Ng EH, Yeung WS, Ho PC. The role of oxidative stress in the pathogenesis of subfertility and early pregnancy complications. Reprod Biomed Online. 2018;36(2):117–124.
  13. Ruder EH, Hartman TJ, Blumberg J, Goldman MB. Oxidative stress and antioxidants: exposure and impact on female fertility. Hum Reprod Update. 2019;25(2):345–357.
  14. Avila J, Gonzalez-Fernandez R, Rotoli D, Hernandez J, Palumbo A.. Oxidative stress in granulosa-lutein cells from in vitro fertilization patients. Reprod Sci 2016;23:1656–1661.
  15. Moolhuijsen LME, Visser JA. Anti-Müllerian hormone and ovarian reserve: update on assessing ovarian function. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(11):3361–3373.
  16. Díaz-García C, Devesa-Peiro A, Taboas E, et al. Markers of ovarian reserve and reproductive ageing in women: a focus on anti-Müllerian hormone, follicle-stimulating hormone, and antral follicle count. Int J Mol Sci. 2020;21(14):5118.
  17. de Kat AC, Broekmans FJM, Lambalk CB. Role of AMH in prediction of menopause. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:733731
  18. Zhang X, Ma X, Li Z, et al. Epigenetic regulation of oocyte quality and ovarian function in women with advanced maternal age. Reprod Biomed Online. 2022;45(6):1075–1085.
  19. Chun Y, Kim J.. Autophagy: an essential degradation program for cellular homeostasis and life. Cells 2018;7:278.
  20. Савицкий Д.В., Линькова Н.С., Кожевникова Е.О., Сараев Г.Б., Козлов К.Л., Кветной И.М. SASP эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов: роль в патогенезе и терапии атеросклероза. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 9–15.
  21. Guo Z, Yu Q.. Role of mTOR signaling in female reproduction. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:692.
  22. Huang Q, Wang Y, Zhu H, et al. Epigenetic regulation of ovarian aging and folliculogenesis. Int J Biol Sci. 2021;17(10):2558–2567.
  23. Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA.. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front Immunol 2018;9:586.
  24. Shirasuna K, Iwata H.. Effect of aging on the female reproductive function. Contracept Reprod Med 2017;2:23.
  25. Secomandi L, Borghesan M, Velarde M, Demaria M. The role of cellular senescence in female reproductive aging and the potential for senotherapeutic interventions. Hum Reprod Update. 2022 Feb 28;28(2):172-189. doi: 10.1093/humupd/dmab038.
  26. Newson L. Menopause and cardiovascular disease. Post Reprod Health. 2018;24:44–9.
  27. Manson JE, Aragaki AK, Bassuk SS, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2019;321(7):699–710.
  28. Zaidi S, Gandhi G, Mandal A, et al. DHEA supplementation in IVF: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Assist Reprod Genet. 2022;39(10):2241–2250.
  29. Hu L, Du J, Yang Y, et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) for diminished ovarian reserve in women undergoing fertility treatment: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2020;36(4):289–295.
  30. Wang Y, Hekimi S.. Understanding ubiquinone. Trends Cell Biol 2016;26:367–378.
  31. El Refaeey A, Selem A, Fathi A, et al. Effect of coenzyme Q10 on ovarian response in women with poor ovarian reserve: a triple-blind randomized controlled trial. Fertil Steril. 2022;118(2):379–387.
  32. Zhang Y, Zhang C, Shu J, Guo J, Chang HM, Leung PCK, Sheng JZ, Huang H. Adjuvant treatment strategies in ovarian stimulation for poor responders undergoing IVF: a systematic review and network meta-analysis. Hum Reprod Update. 2020;26:247–63.
  33. Tamura H, Nakamura Y, Korkmaz A, et al. Melatonin and female reproduction. J Pineal Res. 2017;62(2):e12338.
  34. He C, Wang J, Zhang Z, Yang M, Li Y, Tian X, Ma T, Tao J, Zhu K, Song Y. et al. Mitochondria synthesize melatonin to ameliorate its function and improve mice oocyte's quality under in vitro conditions. Int J Mol Sci 2016;17:939.
  35. Balbi C, Burrello J, Bolis S, et al. Supporting ovarian function with combined dietary antioxidants: effects on oocyte yield and quality in preclinical models. J Ovarian Res. 2018;11(1):47.
  36. Cakiroglu Y, Tangal S, Eskicioglu F, et al. Intraovarian platelet-rich plasma administration in women with diminished ovarian reserve: a prospective study. J Ovarian Res. 2023;16(1):12.
  37. Sills ES, Rickers NS, Li X, Palermo GD. First data on in vitro fertilization and blastocyst formation after intraovarian injection of calcium gluconate-activated autologous platelet rich plasma. Gynecol Endocrinol. 2018;34:756–60.
  38. Kasaven LS, Saso S, Getreu N, O’Neill H, BracewellMilnes T, Shakir F, Yazbek J, Thum MY, Nicopoullos J, Ben Nagi J, Hardiman P, Diaz-Garcia C, Jones BP. Agerelated fertility decline: is there a role for elective ovarian tissue cryopreservation? Hum Reprod. 2022;37:1970–9.
  39. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertil Steril. 2019;112:1022–33.
  40. Pacheco F, Oktay K. Current success and efciency of autologous ovarian transplantation: a meta-analysis. Reprod Sci. 2017;24:1111–20.
  41. Burgess E, Chambers GM, Chapman M, et al. Mitochondrial donation in assisted reproduction: current status and future developments. Hum Reprod Update. 2022;28(6):929–940.
  42. Xie R, Fu K, Liu G, et al. Mesenchymal stem cells in reproductive medicine: new developments and future perspectives. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1123871.
  43. Rodriguez Gutierrez R, Zhao Y, Pfaff N, et al. Current perspectives and future directions of stem cell therapy in female reproductive medicine. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:883587.
  44. Castrillon DH, Miao L, Kollipara R, Horner JW, DePinho RA. Suppression of ovarian follicle activation in mice by the transcription factor Foxo3a. Science. 2003;301:215–8
  45. Skaznik-Wikiel ME, Swindle DC, Allshouse AA, Polotsky AJ, McManaman JL. High-fat diet causes subfertility and compromised ovarian function independent of obesity in mice. Biol Reprod. 2016;94:108.
  46. Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, et al. Physical activity and ovulatory function. Epidemiology. 2018;29(5):e49–e50.
  47. Augood C, Templeton AA, Feresu SA, et al. Lifestyle factors and female fertility: a systematic review. Hum Reprod. 2020;35(3):563–577.
  48. Hirokawa J, Sone H, Fujii T, et al. Chronic stress, endocrine disruptions, and female reproductive health. Endocr J. 2021;68(2):203–212.
  49. Pignolo RJ, Passos JF, Khosla S, Tchkonia T, Kirkland JL. Reducing Senescent Cell Burden in Aging and Disease. Trends Mol Med. 2020 Jul;26(7):630-638.
  50. Paez-Ribes M, Gonzalez-Gualda E, Doherty GJ, Munoz-Espin D.. Targeting senescent cells in translational medicine. EMBO Mol Med 2019;11:e10234.
  51. Garcia DN, Saccon TD, Pradiee J, Rincon JAA, Andrade KRS, Rovani MT, Mondadori RG, Cruz LAX, Barros CC, Masternak MM. et al. Effect of caloric restriction and rapamycin on ovarian aging in mice. Geroscience 2019;41:395–408.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.