縱膈大B細胞淋巴瘤與妊娠：診斷困難與合理醫療策略選擇



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一名第二次懷孕的孕婦因三個月來一直困擾她的靜息呼吸困難和乾咳而入住產科醫院，孕週已滿。檢查時發現嚴重呼吸衰竭的跡象。胸部電腦斷層掃描結果顯示一個200x150毫米的佔位性病變，壓迫縱膈器官，左肺下葉有浸潤性改變。鑑於孕婦生命垂危且死亡風險高，決定實施緊急分娩並同時對佔位性病變進行活檢。切片材料的組織學檢查顯示瀰漫大B細胞淋巴瘤。術後依RCHOP方案開始免疫化療，導致病灶大小、灶周圍水腫和鄰近器官受壓程度顯著減少。妊娠期最安全的診斷方法是超音波和磁振造影（MRI）。然而，需要注意的是，如果有對母親生命威脅的風險，在懷孕的任何階段，各種研究方法（包括放射線）均無絕對禁忌症。現代化的掃描方案以及防護設備有助於最大限度地降低圍產期風險。

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縱膈大B細胞淋巴瘤與妊娠：診斷難題及合理治療策略選擇

相關性
縱膈大B細胞淋巴瘤 (MLBCL) 是一種非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，指原發性快速進展的結外腫瘤，主要影響20至40歲的年輕女性，其特徵是B淋巴細胞表面表達CD19、CD20、CD22和CD79a受體[1, 2]。此類淋巴瘤與調節胸腺髓質B淋巴細胞成熟和分化的基因突變有關，引發體液免疫反應。 B細胞淋巴瘤的常見亞型包括由MYC基因突變引起的瀰漫性大細胞淋巴瘤 (DLBCL) 和由BCL2基因易位引起的濾泡性淋巴瘤 (FL) [3]。縱膈大B細胞淋巴瘤通常以局部生長為特徵，最常位於縱膈前部，並伴隨心包膜、肺、胸膜、心肌和胸壁損傷。症狀取決於腫瘤大小。瀰漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的生殖功能受損是一個重大的醫學和社會問題，因為需要調整診斷和治療方法，以最大程度地降低母親和胎兒生命健康的風險 [4, 5]。妊娠期 DLBCL 的病程從幾乎無症狀到極具侵襲性不等。 MLCL 的臨床表現缺乏特異性，是許多呼吸系統疾病的典型特徵，其主要症狀包括咳嗽和呼吸急促。此外，MLCL 患者還會受到胸痛、淋巴結腫大和所謂的 B 症狀的困擾——體溫升高超過 38°C，持續超過 3 天，且無感染和發炎的實驗室體徵，伴隨嚴重的盜汗，以及過去 6 個月內體重減輕 10%（初始體重減輕）[6, 7, 8]。瀰漫大 B 細胞淋巴瘤的標準治療方法是化療。文獻報告了免疫化療的成功應用，包括從懷孕中期開始的妊娠期應用。目前，免疫化療通常採用RCHOP方案，該方案包含以下藥物：具有烷化、免疫抑制、抗腫瘤和細胞生長抑製作用的環磷酰胺；蒽環類抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星；植物來源的抗腫瘤藥物硫酸長春新鹼；全身用皮質類固醇藥物潑尼松龍；以及人源化抗CD20單抗體-利妥昔抗單抗體。此治療方案可顯著延長患者的預期壽命，並顯著減少復發次數[9, 10, 11]。
因此，Melisa Inquilla Coyla 等人 (2022) 描述了一個臨床病例，該病例中一名 26 歲的患者在妊娠 29 週時被檢測出原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤，該患者報告她已經受到咳嗽、呼吸急促、端坐呼吸和心動過速的困擾兩個月。根據胸部斷層掃描的結果，發現了一個 10x12 公分的佔位性病變，根據超音波心動圖檢查 - 右心受壓。使用經皮活檢確立了組織學診斷。患者有竇性心搏過緩和異位房性心搏過緩範圍內的異常心律。由於孕婦病情迅速惡化，透過剖腹產實施了早期分娩，隨後進行了化療，在此背景下心血管併發症有所減少 [12]。 Buchholtz ML 等人(2018) 也報告了一項臨床觀察，一名28歲的妊娠晚期患者出現縱隔阻塞症狀數週，包括呼吸急促、咳嗽、臉部和上肢腫脹，這些症狀被誤認為是妊娠感冒和水腫。由於妊娠34週時心臟衰竭徵象進展，患者行剖腹產術。產後依切片檢查結果確診為原發性縱膈B細胞淋巴瘤。作者強調了對出現縱膈阻塞症狀的孕婦及時進行經胸超音波檢查的重要性 [13]。 Hersey AE 等 (2020) 描述了一個妊娠晚期確診為瀰漫大B細胞淋巴瘤的臨床病例。在該觀察中，患者在妊娠34週時進行了引產，並在分娩後接受了標準化療方案。患者依照暫時哺乳計畫進行母乳哺育 [5]。但 Azin Alizadehasl 等人 (2023) 在其臨床觀察中介紹了一名 25 歲的患者，該患者主訴慢性咳嗽，伴有進行性呼吸困難，以及妊娠 25 週時的低血壓和心動過速。超音波心動圖顯示大量心包膜積液，右心受壓，並出現心包填塞的徵象，這是由於前縱隔存在大型佔位性病變所致。緊急進行心包穿刺術。腫塊切片標本的病理和免疫組化分析顯示存在淋巴瘤，CD3、CD20、CD30、CD45、PAX5 表達陽性，CD15 表達陰性。在延長妊娠的情況下，根據 CHOP 方案每三週進行三個療程的化療，反應滿意，隨後在妊娠 37 週通過剖宮產分娩。無孕產婦和圍產期併發症 [7]。 Daiki Hattori 等人 (2019) 也描述了一例 31 歲妊娠 11 週患者，該患者因出現呼吸困難症狀而被確診為前縱隔原發性 B 細胞淋巴瘤，並伴有氣管壓迫。患者接受類固醇衝擊療法，隨後接受長春新鹼、環磷酰胺和潑尼松龍 (VCP) 治療，症狀消退。隨後，在妊娠 13 週，給予 8 個療程的利妥昔單抗-環磷酰胺-阿黴素-長春新鹼-潑尼松龍 (R-CHOP) 治療。孕週為 35 週 6 天，患者分娩。新生兒狀況評估為滿意。分娩後進行的正子電腦斷層掃描 (PET) 顯示淋巴瘤側已達到完全代謝反應。這項臨床觀察結果表明，類固醇衝擊療法，繼以 VCP 和 R-CHOP 療程，是治療妊​​娠惡性淋巴瘤患者安全有效的方法 [10]。Yoshinori Hashimoto 等人（2019 年）也報告了一項臨床觀察，其中一名患者在妊娠 15 週時因出現上腔靜脈綜合徵而被診斷為原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤，隨後接受了化療。該研究描述了良好的孕產婦和圍產兒結局，並據此得出結論，在懷孕中期和晚期使用類似 CHOP 方案的治療方案相對安全 [11]。 Joshua Hagège 等人（2024 年）報告了使用長春花鹼單藥治療妊娠期淋巴瘤的期待治療結果，該結果在產科並發症、有效率和總生存率（100%）方面支持了以下觀點：不涉及聯合治療（包括使用 ABVD 型聯合化療 - 阿春黴素、博來黴素、長春嗪和達卡巴嗪科和達卡巴嗪的影響）。 Sandy On 和 Abraham Chang (2022) 分析了 37 例妊娠期間接受利妥昔單抗合併化療的高等級 NHL 患者的病史。大多數患者在懷孕中期和晚期接受治療，平均接受了 4 個週期的聯合免疫化療。 17 例中有 14 例 (82%) 獲得了穩定緩解。在懷孕早期和中期接受治療的 3 例患者中，2 例發生自然流產，1 例發生子宮內胎兒死亡。在 34 例 (91.9%) 活產兒中，6 例 (16.2%) 出現呼吸和心血管併發症，5 例 (13.5%) 出現血液系統併發症。本篇回顧強調了妊娠中期和晚期免疫化療的有效性和安全性 [15]。下文介紹的臨床病例重點介紹了妊娠期間縱隔大 B 細胞淋巴瘤的臨床病程，並概述了與該病患者檢查和治療相關的挑戰

病例描述
35歲的二胎孕婦，懷孕37-38週時因靜止呼吸困難和乾咳（平臥時加重）入院產科。
過去三個月，患者一直被乾咳（體溫不升高）困擾，並為此諮詢了當地治療師，但建議的症狀治療無效。
入院時，患者一般狀況被評估為重度，採取強迫性體位－左側坐位或臥位。呼吸急促，呼吸頻率 (RR) 為每分鐘22次，血氧飽和度 (SpO2) 下降至92%（正常值為95-100%），心動過速，心率 (HR) 為每分鐘118次，動脈高血壓，血壓 (BP) 為145/87 mm Hg。體溫在生理範圍內（36.60℃）。肺部聽診時，呼吸急促，左下呼吸減弱。子宮和胎兒超音波檢查以及母胎盤-胎兒系統血流動力學多普勒檢查未發現病理變化。病患實驗室檢查結果顯示，臨床血液檢查結果提示為小細胞低色素性貧血（妊娠晚期血紅素93 g/l，正常值為105-115 g/l；平均紅血球血紅素24.2 pg，正常值為26-33.5 pg；平均紅血球體積70 fl，正常值為80-100 fl），伴隨血球容積比降低（26.9%，正常值為34.7-47.0%），淋巴球絕對減少（0.26x109/l，正常值為1.26-3.20x109/l）和相對減少（4.2%，正常值為19-45%）。生化血液檢查結果顯示低白蛋白血症（32.7 U/l，正常值為34-50 U/l）。左側胸膜腔超音波檢查示，由於內容物均勻無迴聲，胸膜片分離。由於呼吸困難加重，接受左胸膜腔引流，抽出500毫升漿液，細胞學分析顯示有淋巴系大型原始細胞。心臟超音波（ECHO-CG）檢查示，左右心房、右心室腔擴張，左心室心肌肥大，主動脈壁增厚，心包膜分離。胸部器官電腦斷層掃描 (CT) 結果顯示，縱隔內存在 200 x 150 毫米的體積形成物，其輪廓不均勻、凹凸不平，氣管和左主支氣管有受壓跡象，左肺下葉有浸潤性變化，有左側胸腔和心包積液的跡象，以及右側有胸膜形成物（圖 1）。

圖1. 胸部CT掃描顯示縱膈佔位性病變，伴隨心臟、主動脈、氣管及主支氣管受壓：a) 3D冠狀切面；b) 肺部軸向切面。

患者因出現呼吸衰竭徵象，入住加護病房。經跨學科會診，鑑於患者病情危重，呼吸衰竭發展至危及生命，死亡風險較高，決定緊急分娩，並同時進行經胸穿刺活檢，以明確組織學診斷並製定進一步的治療方案。考慮到患者病情嚴重，最終選擇剖腹產作為分娩方式。由於嚴重呼吸衰竭，在氣管內麻醉及硬脊膜外麻醉合併下，病患左側臥位，進行Joel-Cohen剖腹手術及子宮下段剖腹產術。術後產下一名足月活產兒，為頭位胎兒，其身高體重指標符合足月妊娠的生理值。新生兒狀況評估：根據Apgar評分，出生後第1分鐘和第5分鐘分別為7分和8分。胎兒及胎盤娩出10分鐘後，患者出現心搏過緩，但由於及時採取治療措施，心律不整得以消除。氣管支氣管鏡檢查顯示氣管分叉處及兩側主支氣管口有佔位性病變壓迫，超音波心臟檢查顯示肺動脈高壓及心包膜積液徵象，遂行心包穿刺抽出240 ml漿液性出血性分泌物。術中經胸穿刺縱膈佔位性病變所獲組織學檢查結果顯示，其形態改變提示為淋巴組織增生性疾病－瀰漫大B細胞淋巴瘤。術後患者病情評估為極度危重，呼吸衰竭徵象加重，心臟衰竭發展加重，需要進行包括腎臟替代療法（RRT）在內的綜合多學科治療以糾正組織灌注不足。在持續進行肺部人工通氣 (ALV) 的情況下，開始使用潑尼松龍進行致病治療，並使用靜脈-動脈體外膜氧合 (VA-ECMO) 形式的機械循環支持。病情穩定後，產婦被轉至專門提供淋巴增生性疾病治療的專科醫院，在加護病房開始依照 RCHOP 計畫進行合併免疫化療 (CT+R) 療程。一週後，在佔位性形成顯著減少 (圖 2)、患者活動能力、恢復獨立營養和自我照護方面觀察到穩定的積極動態。隨後，產婦被轉至血液科，隨後出院，並得到進一步監測和治療潛在疾病的建議 。

圖 2. 胸部器官電腦斷層掃描，肺部模式下縱膈體積結構可視化，軸向切面：a) 免疫化療前；b) 第一個療程免疫化療後。

在接下來的三個月裡，患者接受了四次療程的免疫化療，目前在療程間休息期間狀況良好。

討論
分析目前的臨床觀察結果，有必要指出妊娠期瀰漫大B細胞淋巴瘤的診斷和治療有以下困難。
首先，困難在於難以使用儀器研究方法對孕婦胸部器官疾病進行充分診斷。這些方法一方面資訊量足夠，另一方面對胎兒絕對安全，因為對症狀的分析和身體檢查（叩診、聽診）的實施並不總是能幫助正確評估病情。在本例中，臨床症狀缺乏特異性，經驗性治療無效。當然，鑑於放射學檢查方法（例如普通X光攝影和電腦斷層掃描 (CT)）可能會對胎兒造成致畸風險，因此強烈建議在懷孕期間不要使用[16]。然而，鑑於臨床症狀沒有消退，並且對呼吸系統疾病（包括特定病因的疾病，例如肺結核、冠狀病毒肺炎等）的存在缺乏警惕，仍然有必要對胸部器官進行儀器檢查以了解生命指徵。眾所周知，懷孕期間最安全的可視化方法是超音波 (US) 和磁振造影 (MRI)，但不幸的是，它們並不總是提供足夠的診斷資訊。還應該記住，如果存在對母親生命威脅，那麼在懷孕的任何階段使用必要的研究方法都沒有絕對的禁忌症，考慮到對母親的潛在益處將超過對胎兒的潛在風險的原則。此外，有證據顯示子宮內放射敏感性與懷孕週直接相關：電離輻射在受精卵著床期（受孕後 2-3 週）以及懷孕 5 至 8 週期間（主要器官和系統形成和發育的時期）造成的危險最大 [17]。應該考慮到現代掃描協定和防護設備可以最大限度地降低這些風險。因此，孕婦在常規放射檢查（例如胸部器官 CT 檢查）中對胎兒的輻射劑量約為 0.03 mGy，而實驗數據表明，暴露於 < 50 mGy 的輻射劑量不會增加胎兒發育異常或流產的風險 [18]。婦產科醫院絕對正確地選擇了妊娠管理策略——緊急分娩，因為患者處於嚴重呼吸衰竭狀態，在這種情況下進一步延長妊娠將對母親和胎兒的生命構成直接威脅。然而，醫生面臨的第二個難題是分娩過程中患者病情不可避免的失代償。這是由於下腔靜脈受壓停止後，流向心臟右心室的血流量（靜脈回流）增加，以及由於子宮縮小、胎兒娩出和胎盤娩出後腹內壓下降，導致血管外液體重新分佈到血液中，從而導致循環血容量（CBV）增加[20]。所有產婦在分娩後都會出現類似的血流動力學變化，但在嚴重受壓以及縱隔器官因容積形成而移位的情況下，這些變化可能危及生命。

結論
因此，妊娠期（包括胸部器官疾病）的首選診斷方法是超音波和MRI檢查，但根據絕對指徵，也可在佩戴必要防護設備的情況下使用放射診斷方法。
需要注意的是，淋巴增生性疾病在大多數情況下都具有相當侵襲性的特徵，因此，如果懷疑有淋巴增生性疾病，應進行組織學診斷並開始針對性治療。關於妊娠延長時使用化療藥物的安全性的討論至今仍在繼續。然而，根據文獻，可以得出結論：如果不建議在妊娠早期進行化療，那麼即使在妊娠延長至足月（37週或以上）的情況下，在妊娠中期和晚期進行化療也被認為對胎兒相對安全，並且在非妊娠患者淋巴瘤的治療中也能獲得類似的結果[10, 11, 14, 15, 19]。當然，如果沒有婦產科醫生、復甦師、血液科醫生、腫瘤科醫生以及擅長治療淋巴增生性疾病的化療師等各領域專家的密切合作，就不可能合理地選擇此類患者的治療策略。透過分析妊娠過程和結局的特點，我們可以自信地說，在本次臨床觀察中，保住了母親的生命並生下了一個健康的孩子，這是無可爭議的勝利，也是醫療團隊高度專業化、連續性和無可挑剔的工作的非凡功績。

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作者简介

Irina Ignatko

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член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского 

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Irina Bogomazova

莫斯科第一國立醫科大學（謝切諾夫大學），俄羅斯聯邦衛生部謝切諾夫教授

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Vera Belousova

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Elena Timokhina

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Anastasia Churganova

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заведующий отделением патологии беременности №1 родильного дома;

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