History of preeclampsia: The significance of first-trimester biochemical screening of pregnancy-associated plasma protein A and human chorionic gonadotropin in predicting recurrence

Svetlana A. Galeeva; Галеева Светлана Алексеевна; Irina B. Fatkullina; Фаткуллина Ирина Борисовна; Evgenii M. Gareev; Гареев Евгений Мусинович; Nadzhiba A. Tadzhiboeva; Таджибоева Наджиба Абдумаджидовна; Natal’ya A. Stetsenko; Стеценко Наталья Алексеевна; Anna Yu. Lazareva; Лазарева Анна Юрьевна; Dinara G. Sitdikova; Ситдикова Динара Галиевна

doi:10.17816/2313-8726-2022-9-3-181-188

History of preeclampsia: The significance of first-trimester biochemical screening of pregnancy-associated plasma protein A and human chorionic gonadotropin in predicting recurrence

Authors: Galeeva S.A.¹, Fatkullina I.B.¹, Gareev E.M.¹, Tadzhiboeva N.A.¹, Stetsenko N.A.¹, Lazareva A.Y.¹, Sitdikova D.G.¹
Affiliations:
1. Bashkir State Medical University
Issue: Vol 9, No 3 (2022)
Pages: 181-188
Section: Original study articles
Submitted: 15.05.2022
Published: 23.09.2022
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/107702
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2022-9-3-181-188
ID: 107702

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

AIM: We aimed at assessing the significance of first-trimester biochemical screening of pregnancy-associated plasma protein A (РАРР-А) and human chorionic gonadotropin (hCG) in predicting the recurrence of preeclampsia (PE) in pregnant women with early and late history of gestational PE.

MATERIALS AND METHODS: A retrospectively included 94 labor histories and prenatal medicals records of pregnant women (2020–2021). Moreover, their first-trimester biochemical screening parameters (РАРР-А and hCG) with a gestational PE history were performed to predict the recurrence of PE. They were divided into three groups (two study groups and a control group). Groups 1 and 2 included 31 labor histories each with late- and early-onset PE, respectively. Group 3 (controls) consisted of 32 labor histories with uncomplicated pregnancies.

RESULTS: In the groups with a gestational PE history and recurrence, a significant decrease in РАРР-А levels was found at 11–14 weeks of gestation. We equally observed high levels of first-trimester hCG in late-onset PE, most probably due moderate degrees of PE recurrence and not gestational age. However, severe degrees of recurrence prevailed in early-onset PE.

CONCLUSIONS: A decrease in РАРР-А levels measured at 11–14 weeks of gestation is a significant predictor of recurrence of PE in the group of pregnant women with a gestational PE history.

Keywords

history of preeclampsia, recurrence of preeclampsia, biochemical screening markers, pregnancy-associated plasma protein A, human chorionic gonadotropin

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия (ПЭ) ― это осложнение беременности, возникающее после 20 недель гестации и характеризующееся артериальной гипертензией, протеинурией, развитием полиорганной недостаточности у беременной, задержкой внутриутробного роста плода, что приводит к повышению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Согласно клиническим рекомендациям ПЭ классифицируют по степени тяжести на умеренную и тяжёлую. Умеренная форма ПЭ ассоциируется с артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление (АД) 140 мм рт. ст. и более или диастолическое АД 90 мм рт. ст. и более), возникшей при сроке беременности более 20 нед. у женщины с нормальным АД в анамнезе; протеинурией (белок 0,3 г/л и более в суточной пробе мочи/любая протеинурия, зафиксированная в разовой порции мочи). Тяжёлая преэклампсия характеризуется также артериальной гипертензией (систолическое АД 160 мм рт. ст. и более и/или диастолическое АД 110 мм рт. ст. и более), протеинурией (белок 5,0 г/л и более в суточной пробе мочи и/или 3 г/л и более в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч, или значение «3+» по тест-полоске), нарушением функции почек (повышение уровня креатинина более 90 мкмоль/л; олигурия менее 500 мл мочи за сутки), нарушением функции печени (повышение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы), церебральными нарушениями (рвота, головная боль, «пелена и туман, мелькание мушек перед глазами» вплоть до потери зрения), болью в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота (интерстициальная ишемия вследствие нарушения кровообращения, перерастяжение капсулы печени), тромбоцитопенией [3].

Традиционно для данного заболевания характерна триада Цангемейстера (гипертония, протеинурия, отёки) [4]. В зарубежной литературе встречается классификация: preterm-preeclampsia ― преждевременная ПЭ, развивающаяся при сроке беременности до 32 недель либо в период от 32 до 37 недель, и term-preeclampsia, развивающаяся после 37 недель [5].

В отечественных литературных источниках описана классификация ПЭ по сроку манифестации ― ранняя (до 34 недель) и поздняя (после 34 недель гестации). Ранняя ПЭ ассоциируется с задержкой роста плода, патологическим плодово-маточным кровотоком по данным ультразвуковой допплерометрии, малым размером плаценты к моменту родов, более высокой частотой неонатальной заболеваемости и смертности. Поздняя ПЭ связана с материнской заболеваемостью (метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, дислипидемией, хронической артериальной гипертензией) и ассоциирована с нормальной массой тела новорождённого при рождении и нормальным объё мом плаценты [6–10].

Достаточно широко изучены факторы риска развития преэклампсии, к которым относятся повышенный индекс массы тела, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбофилия, антифосфолипидный синдром (АФС), преэклампсия в анамнезе [3, 4]. Среди многообразия факторов риска развития ПЭ особенный интерес представляет уже перенесённая ПЭ в гестационном анамнезе у пациенток, ввиду того, что эта когортная группа достаточно значима, так как 7% всех беременностей осложняются ПЭ [4]. Женщины с гипертоническими расстройствами в анамнезе, включая ПЭ, во время беременности имеют повышенный в 2–5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний. У 15% женщин ПЭ рецидивирует при следующей беременности [11].

Большое число современных исследований посвящены изучению предикторов ПЭ, а также их комбинаций ввиду поиска прогностической модели развития ПЭ [12–15].

В ряде исследований изучается значение показателей биохимического скрининга I триместра ― РАРР-А и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для прогнозирования акушерских осложнений [16–20]. РАРР-А (pregnancy associated plasma protein A) ― это гликопротеин, входящий в состав димерного белкового комплекса, относящийся к металлоцинковому семейству металлопротеиназ. РАРР-А ― специфичный для беременных белок сыворотки крови. Предполагается, что этот белок играет важную роль в регуляции процессов пролиферации клеток и в формировании межклеточных контактов между трофобластом и децидуальной тканью [16]. Снижение концентрации РАРР-А возникает при хромосомных аномалиях, задержке внутриутробного роста плода, при эктопической беременности и при развитии ПЭ [16, 17].

В исследовании с участием 4605 пациенток (у 333 из них развилась ПЭ в течение беременности), проведённом на иранской популяции, показано, что у беременных женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ, уровень РАРР-А был достоверно ниже, а уровень ХГЧ, напротив, существенно выше [18, 19]. Однако в настоящее время данное осложнение беременности не имеет тенденции к снижению, ввиду чего можно предположить отсутствие достоверных клинически значимых предикторов ПЭ, что требует дополнительного изучения [20].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе Родильного дома № 3 г. Уфы проведён ретроспективный анализ 94 историй родов и обменных карт беременных в 2020–2021 гг. В исследование включили случаи с одноплодной беременностью, при своевременной постановке женщин на учёт в женскую консультацию и проведении скрининга I триместра в декретированные сроки (11–14 нед.).

Критерии исключения: тяжёлая соматическая патология, аутоиммунные заболевания, выявление хромосомных аномалий и пороков развития у плода, отсутствие сведений об исходе беременности.

Все рассматриваемые случаи разбили на три группы: две группы исследования и контрольную. В первую основную группу включили 31 историю родов с поздней преэклампсией в анамнезе беременной; во вторую основную группу включили 31 историю родов с ранней преэклампсией в анамнезе. Контрольную группу составили 32 истории родов с неосложнённой беременностью в анамнезе.

Обработку полученных данных осуществляли с применением пакета прикладных программ Statistica v.10.0 (StatSoft Inc., США). Предварительный анализ показал, что для параметров результатов биохимического скрининга I триместра (МоМ–ХГЧ, МоМ–РАРР-А, ХГЧ и РАРР-А) корректно использовать непараметрические методы, которые позволяют работать с малыми выборками при чрезвычайно высокой вариабельности данных, наличии артефактов и не требуют допущения о «нормальности» распределения [21]. Тем не менее, все данные были «просеяны» с помощью критерия Шовене [22], что позволило корректно исключить некоторые чрезвычайно высокие значения. Для общей оценки зависимости исследуемого параметра от контролируемых факторов использовали ранговый дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса, а для сравнения отдельных выборок ― критерий Манна–Уитни [21, 23]. Соответственно, при описании результатов использовали медианы (Ме) и квартили (Q1 и Q3).

Проведение исследования согласовано Локальным этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета (выписка из протокола ЛЭК от 11.12.2019 № 10).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В группе с поздним проявлением ПЭ рецидив имел место у подавляющего числа пациенток ― в 28 случаях из 31 (90%), а в группе с ранним проявлением ПЭ доля рецидивов и их отсутствия оказалась практически «зеркальной» ― 4 (13%) случая из 31 против 27 (87%) случаев. Существенным образом обе группы различались и по характеру проявления рецидивов ПЭ. При поздних проявлениях ПЭ подавляющая часть из 28 случаев рецидива ― 25 (89%) случаев относились к ПЭ умеренной степени тяжести и лишь 2 (7%) случая ― к тяжёлой форме ПЭ. В группе с ранним проявлением ПЭ, напротив, все четыре случая рецидива относились к тяжёлой форме. Таким образом, группы с поздним и ранним проявлением ПЭ существенно различались как долей рецидивов, так и распределением рецидивов по степени тяжести.

На первом этапе исследования возможную зависимость показателей биохимического скрининга I триместра мы решили рассмотреть применительно ко всем трём группам ― контрольной (без ПЭ в анамнезе) и группам с поздним и ранним проявлением ПЭ в анамнезе, но пока без учёта особенностей распределения в них степени тяжести рецидива. Результаты применения рангового дисперсионного анализа по Краскелу–Уоллису показали, что групповая принадлежность пациенток не оказывает значимого влияния на уровни МоМ–ХГЧ (χ²=0,1; p >0,95) и МоМ–РАРР-А (χ²=1,36; p >0,50). Однако уровни прямых измерений РАРР-А и ХГЧ зависели от принадлежности к одной их этих групп достаточно жёстко: χ²=16,9; p <0,0003 и χ²=27,0; p <0,0001, соответственно. Уровень РАРР-А (рис. 1) в контрольной группе (Ме=5,8 ME/л; Q1=4,6 ME/л; Q3=8,74 ME/л) оказался значимо (p <0,0007 и p <0,0001 соответственно) выше, чем в группе с поздним проявлением ПЭ (Ме=3,52 ME/л; Q1=2,76 ME/л; Q3=4,35 ME/л) и в группе с ранним проявлением ПЭ (Ме=1,48 ME/л; Q1=0,84 ME/л; Q3=3,42 ME/л). При этом в группе с ранним проявлением ПЭ уровень РАРР-А был также значимо (p <0,0003) ниже, чем в группе с поздним развитием ПЭ.

Рис. 1. Уровни РАРР-А в контрольной группе (без преэклампсии в анамнезе) и в группах с поздним и ранним проявлением преэклампсии в анамнезе. / Fig. 1. Levels of RARP-A in the control group (without a history of preeclampsia) and in groups with late and early manifestations of preeclampsia in the anamnesis.

Для ХГЧ соотношение групповых уровней выглядело несколько иначе (рис. 2). В контрольной группе уровень ХГЧ (Ме=36,6 ME/л; Q1=24,8 ME/л; Q3=95,2 ME/л) оказался ниже, чем в группе с поздней ПЭ (Ме=48,0 ME/л; Q1=36,1 ME/л; Q3=73,2 ME/л), однако это различие было незначимым (p >0,54). В свою очередь уровни ХГЧ этих двух групп оказались существенно и значимо (p <<0,0001) выше, чем в группе с ранним развитием ПЭ (Ме=1,34 ME/л; Q1=1,08 ME/л; Q3=16,1 ME/л).

Рис. 2. Уровни хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в контрольной группе (без преэклампсии в анамнезе) и в группах с поздним и ранним проявлением преэклампсии в анамнезе. / Fig. 2. Human chorionic gonadotropin (hCG) levels in the control group (without a history of preeclampsia) and in groups with late and early manifestations of preeclampsia in the anamnesis.

В целом, чем выше доля рецидивов (группа с поздней ПЭ), тем выше и ближе к «нормативному» уровню содержание РАРР-А и ХГЧ, и наоборот. Однако, как было показано выше, группы с поздним и ранним развитием ПЭ различаются не только частотой рецидивов, но и структурой их тяжести. В силу этого мы решили проверить зависимость показателей биохимического скрининга от степени тяжести рецидива ПЭ. В обеих группах вместе умеренная степень рецидива ПЭ встречалась в 30 случаях, тяжёлая степень ― в 15, а отсутствие рецидивов имело место в 17 случаях, то есть это были достаточно представительные группы случаев.

Незначимой (χ²=3,1; p >0,21) зависимость от степени тяжести ПЭ оказалась только для показателя МоМ–ХГЧ. Значимо от степени тяжести ПЭ зависел уровень МоМ–РАРР-А (χ²=7,4; p <0,03). Как видно на рис. 3, уровень МоМ–РАРР-А наиболее высок в случаях отсутствия рецидива ПЭ (Ме=1,46; Q1=0,89; Q3=1,87), причём практически совпадает с таковым в контрольной группе (Ме=1,45; Q1=0,98; Q3=1,72) и значимо от него не отличается (p >0,61). При рецидиве умеренной тяжести уровень МоМ–РАРР-А (Ме=1,32; Q1=0,75; Q3=1,87) тоже был достаточно близок к отмеченным в контрольной группе и при отсутствии рецидива и значимо от них не отличался (p >0,54 и p >0,24 соответственно). Наиболее низкий уровень МоМ–РАРР-А зарегистрирован при тяжёлой степени рецидива ПЭ (Ме=0,81; Q1=0,51; Q3=1,14). Он оказался значимо ниже, чем в контрольной группе, при отсутствии рецидива и рецидиве средней степени тяжести (p <0,008; p <0,004 и p <0,02 соответственно).

Рис. 3. Уровни МоМ–РАРР-А при отсутствии рецидива преэклампсии и умеренной и тяжёлой степени тяжести рецидива. / Fig. 3. MoM–RARP-A levels in the absence of relapse of preeclampsia and moderate and severe relapse severity.

Аналогичным в принципе образом выглядела зависимость от степени тяжести рецидива для показателя РАРР-А (рис. 4), которая также оказалась достаточно тесной (χ²=9,7; p <0,008). Наиболее высокий уровень РАРР-А (Ме=4,1 ME/л; Q1=1,23 ME/л; Q3=7,94 ME/л) здесь также отмечен в случаях отсутствия рецидива ПЭ. Он оказался достаточно близок к указанному выше уровню РАРР-А в контрольной группе и значимо от него не отличался (p >0,06). При рецидивах умеренной степени тяжести уровень РАРР-А (Ме=3,33 ME/л; Q1=2,33 ME/л; Q3=3,87 ME/л) оказался значимо ниже, чем в контрольной группе (p <0,0001), но значимо не отличался от имевшего место при отсутствии рецидивов (p >0,22).

Рис. 4. Уровни РАРР-А при отсутствии рецидива преэклампсии и умеренной и тяжёлой степени тяжести рецидива. / Fig. 4. RARP-A levels in the absence of relapse of preeclampsia and moderate and severe relapse severity.

Наиболее низкий уровень РАРР-А (Ме=1,45 ME/л; Q1=0,82 ME/л; Q3=1,70 ME/л) наблюдался при тяжёлой форме рецидива ПЭ. Как и в случае МоМ–РАРР-А, он оказался значимо ниже, чем в контрольной группе, при отсутствии рецидива и рецидиве средней степени тяжести (p <0,0001; p <0,02 и p <0,0007 соответственно).

Тесная связь с тяжестью рецидива ПЭ (χ²=15,7; p <0,005) проявилась и для показателя ХГЧ. Как видно на рис. 5, наиболее высокий уровень ХГЧ (Ме=39,2 ME/л; Q1=21,9 ME/л; Q3=69,8 ME/л) отмечен при рецидивах умеренной степени тяжести. Этот уровень значимо не отличался от указанного ранее уровня ХГЧ в контрольной группе (p >0,82), но был значимо (p <0,02) выше, чем при отсутствии рецидива (Ме=22,1 ME/л; Q1=1,30 ME/л; Q3=34,6 ME/л), и тем более (p <0,0001), чем при рецидиве тяжёлой степени (Ме=1,23 ME/л; Q1=1,07 ME/л; Q3=2,06 ME/л).

Рис. 5. Уровни хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) при отсутствии рецидива преэклампсии и умеренной и тяжёлой степени тяжести рецидива. / Fig. 5. Human chorionic gonadotropin (hCG) levels in the absence of relapse of preeclampsia and moderate to severe relapse severity.

ОБСУЖДЕНИЕ

В группе беременных с преэклампсией в гестационном анамнезе с развитием рецидива преэклампсии выявлено значимое снижение уровня РАРР-А при сроке 11–14 недель беременности. По отношению к ХГЧ получены более высокие, в сравнении с контрольными значениями, уровни показателей биохимического скрининга первого триместра при позднем развитии преэклампсии, что скорее всего обусловлено не сроками, а тем, что в этом случае существенно превалируют умеренные степени рецидива ПЭ, в то время как при раннем проявлении, напротив, превалируют тяжёлые степени рецидива ПЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Снижение уровня РАРР-А, измеряемого в 11–14 недель гестации, ― значимый критерий для прогнозирования развития рецидива преэклампсии в группе беременных с преэклампсией в гестационном анамнезе.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no сompeting interests.