Genetic markers of endometrial hyperplasia: from pathogenesis to personalized therapy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологическое разрастание железистого эпителия матки, представляет собой одну из ключевых проблем гинекологии, особенно в перименопаузе [1]. Клиническая значимость ГЭ связана с её ролью в канцерогенезе: атипические формы, такие как эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (EIN), ассоциированы с 27–40% риском малигнизации в течение нескольких лет. Рак эндометрия (РЭ), занимающий лидирующие позиции среди гинекологических онкопатологий, демонстрирует рост заболеваемости, в том числе и среди женщин моложе 40 лет [2], что подчёркивает необходимость поиска предикторов малигнизации и разработки стратегий превентивного лечения. Особенность перименопаузы — «двойственная» гормональная среда: сохранённая эстрогеновая стимуляция и прогрессирующий дефицит прогестерона [3]. Традиционно факторами риска ГЭ считались ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²) и синдром поликистозных яичников, приводящие к активации сигнальных путей (PI3K/AKT/mTOR) [4, 5]. Однако у 25–30% женщин ГЭ развивается при нормальном уровне эстрадиола, что указывает на участие альтернативных механизмов, включая генетические полиморфизмы [6].

Показано, что генетические полиморфизмы, характерные для РЭ, могут выявляться уже на этапе доброкачественной ГЭ [7]. Например, определённые аллельные варианты гена ESR1 усиливают пролиферативный ответ эндометрия [8]. Гены C-MYC и EGFR демонстрируют гиперэкспрессию при EIN, однако их активность отмечается и при физиологической регенерации, что ставит под вопрос их специфичность [9]. Мутации в гене PIK3CA ассоциированы с устойчивостью к терапии, но их обнаружение в нормальном эндометрии требует пересмотра диагностической ценности [10]. Потеря псевдогена PTENP1 и полиморфизм MTHFR, влияющий на метилирование ДНК, также вносят вклад в патогенез [11, 12]. Интерпретация роли генетических факторов остаётся дискуссионной из-за противоречий в методологии, популяционных различий и неоднозначной клинической значимости маркёров [8, 10].

Цель исследования. Анализ современных данных о генетических факторах развития ГЭ с акцентом на перименопаузе для систематизации методов будущих исследований, а также для выбора персонализированных профилактики и лечения.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ

В основе ГЭ лежит взаимодействие генетических, эпигенетических и гормональных факторов. Современные исследования подчёркивают, что генетические нарушения играют центральную роль не только в инициации, но и в прогрессировании заболевания до EIN и РЭ [6]. Среди множества генов, вовлечённых в эти процессы, особое внимание уделяется ESR1, C-MYC, EGFR, PIK3CA, MTHFR и PTENP1, нарушения в которых ассоциированы с ключевыми механизмами: дисрегуляцией гормонального ответа, пролиферации, апоптоза и метилирования ДНК [13]. Центральную роль в этом играет активация онкогенов, таких как C-MYC, регулирующих переход клеток в S-фазу цикла. Амплификация C-MYC наблюдается у 30–40% пациенток с EIN и коррелирует с ускоренной пролиферацией и снижением дифференцировки клеток [14]. В сочетании с мутациями гена PIK3CA, активирующего путь PI3K/AKT/mTOR, это создаёт синергетический эффект, объясняющий устойчивость к прогестагенам и высокий риск рецидивирования ГЭ [15].

Другим критическим фактором является гиперэкспрессия EGFR, рецептора эпидермального фактора роста, который через путь MAPK/ERK усиливает пролиферацию клеток даже при физиологическом уровне эстрогенов, особенно у женщин с ожирением, где адипокины дополнительно стимулируют этот процесс [16].

Гормональная регуляция при ГЭ модифицируется генетическими полиморфизмами. Например, варианты гена ESR1 (например, rs2234693) увеличивают плотность эстрогеновых рецепторов, усиливая пролиферативный ответ эндометрия даже при нормоэстрогении [8]. Это создаёт порочный круг: повышенная чувствительность к эстрогенам усугубляет ГЭ, а дефицит прогестерона, характерный для перименопаузы, лишает ткань защитного антипролиферативного эффекта. Эпигенетические нарушения, опосредованные полиморфизмом MTHFR (C677T), нарушают метилирование ДНК. Снижение активности MTHFR приводит к гипометилированию онкогенов (например, C-MYC) и гиперметилированию супрессоров опухолевого роста (например, PTEN), что повышает риск малигнизации, особенно при дефиците фолатов в диете [17].

Важным элементом патогенеза является потеря функции псевдогена PTENP1, который регулирует экспрессию опухолевого супрессора PTEN. Делеции PTENP1 выявляются у 40–50% пациенток с EIN и приводят к гиперактивации пути PI3K/AKT/mTOR, блокируя апоптоз и способствуя неконтролируемому росту клеток [18].

Генетическая предрасположенность реализуется в сочетании с внешними факторами. Ожирение, сопровождающееся гиперинсулинемией, усиливает эффект мутаций PIK3CA через активацию PI3K/AKT-пути, а хроническое воспаление повышает экспрессию EGFR и C-MYC [19]. У носительниц полиморфизма MTHFR C677T дефицит фолатов усугубляет эпигенетические нарушения, создавая условия для накопления дополнительных мутаций [20].

Эти данные подчёркивают необходимость персонализированного клинического подхода. Например, пациенткам с мутациями PIK3CA и делециями PTENP1 может быть противопоказана монотерапия прогестагенами, тогда как ингибиторы mTOR (эверолимус) демонстрируют эффективность [21]. Носительницы MTHFR C677T требуют коррекции фолатного статуса, что снижает риск эпигенетических нарушений и малигнизации [17]. Таким образом, внедрение генетического тестирования в клиническую практику открывает пути для ранней диагностики, стратификации риска и оптимизации лечения ГЭ.

Ген ESR1

Расположен на хромосоме 6q25.1, кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα) — ключевой медиатор биологических эффектов эстрогенов в эндометрии. При связывании с эстрадиолом рецептор димеризуется, мигрирует в ядро и взаимодействует с эстроген-ответными элементами в промоторах генов-мишеней, регулируя экспрессию белков, контролирующих пролиферацию, апоптоз и дифференцировку клеток [22]. В эндометрии ERα не только стимулирует рост ткани через активацию генов клеточного цикла (CCND1, MYC), но и модулирует микроокружение, усиливая секрецию факторов роста (VEGF, IGF-1) и цитокинов (IL-6) [23]. Нарушения экспрессии ESR1 играют значимую роль в патогенезе ГЭ: гиперэкспрессия рецептора наблюдается у 20–30% пациенток с EIN, усиливая пролиферативный ответ даже на физиологический уровень эстрогенов. Парадоксальное снижение экспрессии ERα, связанное с гиперметилированием промотора или доминант-негативными мутациями, ассоциировано и с резистентностью к прогестагенам [8]. Одним из наиболее спорных аспектов является клиническая значимость амплификации ESR1, которая выявляется у 15–20% пациенток с EIN и при 25–30% случаев РЭ. Исследование J.L. Soiffer и соавт. [24] показало, что амплификация ESR1 присутствует уже на этапе EIN и коррелирует с повышенной экспрессией рецептора, создавая условия для автономной пролиферации даже в условиях низкого уровня эстрогенов. Вместе с тем некоторые исследователи отмечают, что амплификация ESR1 не всегда приводит к функциональной гиперэкспрессии белка [25, 26]. Не менее дискуссионными остаются данные о полиморфизмах ESR1. Наиболее изучены варианты PvuII (rs2234693) и XbaI (rs9340799) в первом интроне гена. Метаанализ H. Chen и соавт. [22] показал, что аллель P (rs2234693) повышает риск ГЭ в 1,4 раза у женщин в постменопаузе, вероятно, за счёт увеличения уровня ERα. Однако в азиатских популяциях эта ассоциация отсутствует [27]. Полиморфизм XbaI (rs9340799) демонстрирует ещё большую вариабельность: в азиатской популяции аллель X связан с двукратным повышением риска РЭ, тогда как в европейской — значимой ассоциации не обнаружено [28, 29].

Отдельную проблему представляют редкие функциональные мутации ESR1, например Y537S в лиганд-связывающем домене, которые делают рецептор конститутивно активным, независимо от эстрадиола [30]. Это объясняет случаи агрессивного течения ГЭ у пациенток с нормальным гормональным статусом. Более того, структурные изменения ESR1 (например, делеция экзонов 5–8), приводящие к синтезу укороченного рецептора, выявлены лишь у 1,3% пациенток с РЭ. В некоторых случаях тамоксифен, применяемый для блокировки ERα, парадоксально стимулирует пролиферацию эндометрия, что подчёркивает сложность прогнозирования ответа на терапию [31].

Амплификация и полиморфизмы ESR1 влияют и на ответ на лечение. Y. Wang и соавт. [32] отмечают, что при амплификации ESR1 хуже ответ на ингибиторы ароматазы и хороший ответ на селективные модуляторы рецепторов эстрогена — ралоксифен, который избирательно блокирует пролиферативные сигналы.

Ген C-MYC

Расположен на хромосоме 8q24.21, кодирует транскрипционный фактор C-MYC, который относится к семейству bHLH-Zip и функционирует как ядерный протоонкоген. Белок C-MYC образует димеры с MAX, связываясь с E-box-последовательностями в промоторах генов-мишеней, регулируя экспрессию примерно 15% генов человека. Эти гены контролируют ключевые клеточные процессы, включая переход в S-фазу цикла, гликолиз, рибосомальный биогенез и апоптоз [33]. C-MYC рассматривается как один из важных механизмов пролиферации и малигнизации, однако его роль при ГЭ остаётся предметом научных дискуссий из-за наличия противоречивых данных. Гиперэкспрессия C-MYC наблюдается у 20–30% пациенток с EIN, что коррелирует с повышенной пролиферативной активностью (индекс Ki-67 больше 30%) и подавлением апоптоза. Исследование N. Zhang и соавт. [9] продемонстрировало, что уровень C-MYC в EIN и РЭ в 2–3 раза превышает показатели нормальной ткани, тогда как при ГЭ его экспрессия сопоставима с физиологическими значениями. Это подчёркивает роль C-MYC в прогрессии заболевания, но не в его инициации. Механизмы гиперэкспрессии включают амплификацию гена (15–20% случаев EIN), эпигенетическое гипометилирование промотора (у 30% пациенток) и посттрансляционную стабилизацию белка через O-GlcNA-цитирование, которое усиливается при гипергликемии, связанной с ожирением [34].

Эстроген индуцирует экспрессию C-MYC, что является ключевым аспектом патогенеза ГЭ. Экспериментальные модели на грызунах подтверждают, что индуцированная гиперэстрогения вызывает временное повышение C-MYC, но для малигнизации необходимы дополнительные генетические события, такие как мутации в PIK3CA или потеря PTEN [35]. C-MYC участвует в физиологической регенерации эндометрия, что ставит под вопрос его специфичность как маркёра малигнизации. S.L. Tinsley и соавт. [36], отмечают, что амплификация C-MYC не всегда приводит к функциональной гиперэкспрессии белка, что снижает её диагностическую ценность.

Перспективы исследований C-MYC связаны с разработкой таргетной терапии. Ингибиторы BET-белков (например, JQ1), блокирующие взаимодействие C-MYC с хроматином, демонстрируют снижение пролиферации клеток ГЭ in vitro на 70%. Интеграция C-MYC в прогностические модели, учитывающие индекс массы тела, уровень эстрадиола и толщину эндометрия, повышает точность прогноза малигнизации (AUC=0,89) [19]. Однако клинические испытания таких препаратов находятся на ранней стадии, а их эффективность in vivo требует подтверждения.

Ген EGFR

Расположен на коротком плече 7-й хромосомы (7p12), кодирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — трансмембранный гликопротеин с тирозинкиназной активностью, входящий в семейство ErbB. Активация EGFR происходит при связывании с лигандами (EGF, TGF-α, HB-EGF), что запускает димеризацию рецептора, аутофосфорилирование тирозиновых остатков и активацию ключевых сигнальных путей: Ras/MAPK, PI3K/AKT/mTOR и PLCγ/PKC [37]. Эти пути регулируют пролиферацию, дифференцировку, выживаемость клеток и ангиогенез, делая EGFR критически важным звеном в патогенезе ГЭ и РЭ.

В эндометрии EGFR экспрессируется в эпителиальных и стромальных клетках, а его активация стимулирует пролиферацию и ремоделирование ткани. Установлено, что эстрогены усиливают экспрессию EGFR, создавая синергию между гормональной и ростовой регуляцией. Например, при гиперэстрогении EGFR-опосредованная пролиферация эндометрия становится доминирующей, особенно на фоне дефицита прогестерона [38].

Роль EGFR в прогрессировании ГЭ и РЭ остаётся предметом дискуссий. Некоторые работы указывают на связь гиперэкспрессии EGFR с атипическими формами ГЭ и плохой дифференцировкой опухолей. Например, в исследовании М. Russo и соавт. [39] повышенная экспрессия EGFR выявлена в 30% случаев EIN, что коррелировало с риском малигнизации. Однако работа D.A. Sabbah и соавт. [40] не подтвердила значимой связи EGFR с гистологическим подтипом или прогнозом РЭ. Эстрогены не только повышают экспрессию EGFR, но и модулируют его взаимодействие с другими сигнальными путями. Например, при ожирении гиперинсулинемия активирует PI3K/AKT/mTOR, усиливая пролиферативный эффект EGFR [16]. Отмечено, что снижение уровня мелатонина, обладающего антипролиферативным действием, коррелирует с гиперэкспрессией EGFR при ГЭ. Исследование 2024 г. показало, что дефицит мелатонина в плазме сочетается с усилением EGFR-сигналинга, особенно при EIN [41]. Активация EGFR может происходить различными путями, включая амплификацию гена EGFR, мутации, приводящие к конститутивной активации рецептора, или гиперэкспрессию его лигандов.

Несмотря на противоречивость данных, EGFR рассматривается как потенциальный прогностический маркёр. Иммуногистохимический анализ EGFR может помочь в стратификации риска малигнизации при EIN, особенно в сочетании с маркёрами PTEN или Ki-67. Стоит отметить, что при серозном РЭ экспрессия EGFR ассоциирована с сокращением средней выживаемости с 33 до 20 мес. Однако эффективность таргетной терапии ингибиторами EGFR (например, эрлотинибом) остаётся ограниченной из-за гетерогенности опухолей и активации альтернативных путей, таких как HER2 или MET [39]. Пациенткам с гиперэкспрессией EGFR и резистентностью к прогестинам целесообразно рассматривать комбинированную терапию с ингибиторами mTOR или антиэстрогенами.

Ген PIK3CA

Расположен на хромосоме 3q26.32, кодирует каталитическую субъединицу p110α фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) — ключевого компонента сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. PI3K активируется различными стимулами, включая факторы роста, цитокины и гормоны, и катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (PIP3). PIP3 служит в качестве вторичного мессенджера и направляет в плазматическую мембрану белки, содержащие домен PH (pleckstrin homology), такие как AKT и PDK1. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR регулирует клеточный рост, пролиферацию, выживаемость и метаболизм, а его гиперактивация является частым событием при ГЭ и РЭ [42]. Мутации в PIK3CA, преимущественно в экзонах 9 (E542K, E545K) и 20 (H1047R), приводят к конститутивной активации PI3K, способствуя неконтролируемой пролиферации и устойчивости к апоптозу. При РЭ мутации PIK3CA выявляются в 20–39%, тогда как в EIN — до 7% случаев, что указывает на их роль в прогрессировании предраковых состояний в инвазивный рак [43].

Метаанализ H.K. Bredin и соавт. [44], включивший описание 1098 пациенток с ГЭ, выявил тенденцию к снижению положительного исхода у носительниц мутаций в экзонах 9/20. В исследовании S. Hayama и соавт. [45] амплификация PIK3CA (12,2% случаев) коррелировала с пожилым возрастом и потерей PTEN и чаще сочетались с моноаллельной инактивацией PTEN, усиливая пролиферацию. В работе G. Zhang и соавт. [46] показано, что мутации PIK3CA практически отсутствуют в EIN (7% случаев), но их частота резко возрастает при переходе в РЭ (39%), что позволяет рассматривать их как маркёр инвазии. При этом амплификация гена, выявленная в 10% случаев ГЭ, может участвовать в ранних этапах канцерогенеза у пожилых женщин, хотя для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие исследования. Мутации в экзоне 20 (H1047R) чаще ассоциируются с глубокой миометриальной инвазией и лимфоваскулярной инвазией, тогда как экзон 9 чаще мутирует в высокодифференцированных опухолях [47].

Терапевтические перспективы, связанные с PIK3CA, включают применение ингибиторов PI3K/AKT/mTOR. Однако их эффективность ограничена гетерогенностью опухолей и активацией компенсаторных путей, таких как MAPK/ERK. В исследовании I.S. Bostan и соавт. [21] комбинация ингибиторов mTOR с антиэстрогенами показала улучшение ответа у пациенток с мутациями PIK3CA, особенно при рецидивирующих формах ГЭ. Кроме того, выявление мутаций PIK3CA в циркулирующей ДНК может стать инструментом для мониторинга ответа на терапию и ранней диагностики рецидивов.

Ген PTENP1

Расположен на хромосоме 9p21, представляет собой псевдоген, с высокой гомологией с опухолевым супрессором PTEN. Несмотря на отсутствие способности кодировать функциональный белок, PTENP1 играет ключевую роль в регуляции экспрессии PTEN через механизм конкурентных эндогенных РНК. PTENP1 связывает микроРНК, которые в противном случае подавляли бы трансляцию мРНК PTEN, тем самым являясь позитивным регулятором экспрессии PTEN. Например, miRNA-19b и miRNA-21, участвующие в деградации PTEN, могут секвестрироваться PTENP1, что поддерживает уровень PTEN и подавляет гиперактивацию пути PI3K/AKT/mTOR — ключевого активатора пролиферации и выживания клеток [48].

Однако роль PTENP1 в патогенезе ГЭ и РЭ остаётся противоречивой. Исследование Т.Ф. Коваленко и соавт. [49] показало, что метилирование промоторной области PTENP1 наблюдается в 71–77% случаев ГЭ и РЭ, но также и в 58% нормальных тканей эндометрия у женщин среднего и пожилого возраста. При этом значимых различий в частоте метилирования между патологическими и нормальными тканями выявлено не было (p >0,05), что ставит под вопрос его специфичность как биомаркёра. Более того, метилирование PTENP1 коррелирует с возрастом: в нормальном эндометрии молодых женщин (17–34 лет) оно встречается лишь в 4% случаев, тогда как в группе 45–65 лет — в 58% (p <0,001). Это позволяет предположить, что эпигенетические изменения PTENP1 могут отражать общие возрастные процессы, а не быть прямым следствием канцерогенеза.

В контексте ГЭ потеря функции PTENP1 (например, из-за делеций или метилирования) теоретически должна снижать экспрессию PTEN, способствуя активации PI3K/AKT/mTOR. Это согласуется с данными о том, что мутации PTEN обнаруживаются в 55–80% EIN и являются ранним признаком малигнизации [18]. Однако экспериментальные данные демонстрируют неоднозначность этой связи. Например, в работе E. Lucas и соавт. [50] мутации PTEN выявлены в 43% случаев EIN, но частота изменений в PTENP1 не коррелировала с этими показателями. Аналогично исследование L. Li и соавт. [51] показало, что инактивация PTEN через мутации или потерю гетерозиготности встречается уже на стадии ГЭ, тогда как изменения в PTENP1 не всегда сопровождают этот процесс. Необходимо учитывать, что PTENP1 может взаимодействовать с другими псевдогенами и некодирующими РНК, образуя сложные регуляторные сети, которые влияют на экспрессию генов и на развитие заболеваний.

Оценка клинической значимости PTEN осложняется тем, что иммуногистохимический анализ часто дает ложноположительные результаты из-за перекрёстной реактивности антител с другими белками, а методы вроде ПЦР или секвенирования не всегда учитывают эпигенетические модификации, такие как метилирование. Например, в исследовании О. Gotoh и соавт. [52] потеря экспрессии PTEN в предраковых поражениях коррелировала с худшим прогнозом, но связь с PTENP1 осталась неясной из-за отсутствия стандартизированных протоколов оценки.

Перспективы исследований PTENP1 связаны с его потенциалом в качестве терапевтической мишени. Ингибиторы пути PI3K/AKT/mTOR, такие как эверолимус, уже используются при резистентных формах РЭ, но их эффективность могла бы возрасти при комбинации с агентами, восстанавливающими функцию PTEN [21].

Ген MTHFR

Расположен на хромосоме 1p36.3, кодирует ключевой фермент одноуглеродного метаболизма (метилентетрагидрофолатредуктазу), который регулирует распределение фолатов между синтезом нуклеотидов и метилированием ДНК. Полиморфизмы C677T (rs1801133) и A1298C (rs1801131) в этом гене снижают активность фермента, нарушая баланс фолатов и повышая уровень гомоцистеина. Это, в свою очередь, влияет на стабильность генома, процессы апоптоза и пролиферации клеток эндометрия, что делает MTHFR важным кандидатом в патогенезе ГЭ и её прогрессирования в рак [53].

Снижение активности MTHFR при полиморфизме C677T (замена аланина на валин) приводит к дефициту 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), кофактора для реметилирования гомоцистеина в метионин. Это нарушает синтез S-аденозилметионина — основного донора метильных групп для ДНК [12]. Гипометилирование промоторов онкогенов (например, C-MYC) и гиперметилирование супрессоров опухолей (например, PTEN) могут способствовать неконтролируемой пролиферации эндометриальных клеток.

Роль полиморфизмов MTHFR в риске ГЭ остаётся дискуссионной. Полиморфизм C677T приводит к замене аланина на валин в положении 222 белка MTHFR, что снижает термостабильность и активность фермента, особенно при гомозиготном генотипе (TT). Сочетание гетерозиготных вариантов C677T и A1298C (компаунд-гетерозигота) может приводить к ещё большему снижению активности фермента. Снижение активности MTHFR может вызывать снижение уровня 5-CH3-THF, накопление гомоцистеина и изменение паттернов метилирования ДНК. Метаанализ 2025 г., включивший 39 702 случая колоректального рака, показал, что генотип 677TT ассоциирован со снижением риска онкопатологии, вероятно, из-за накопления 5,10-метилентетрагидрофолата, необходимого для синтеза тимидина и репарации ДНК [54]. Однако при ГЭ носительницы 677TT, наоборот, имеют повышенный риск РЭ, особенно при низком потреблении фолатов [20]. Эти противоречия могут объясняться тканеспецифичностью метаболизма и различиями в фолатном статусе популяций.

Кроме того, существует гипотеза о том, что полиморфизмы MTHFR могут влиять не только на метилирование ДНК, но и на экспрессию генов, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса эндометрия, что также может способствовать развитию ГЭ. В частности, существует предположение, что достоверное повышение частоты генотипа 2G/2G гена MTHFR при ГЭ может быть связано с повышенной активностью генов коллагеназ, участвующих в деградации коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса [20]. Вероятно, коррекция фолатного статуса может снизить риск малигнизации у женщин в перименопаузе — группы с наибольшей гормональной нестабильностью.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПЕРИОД ПЕРИМЕНОПАУЗЫ

Развитие ГЭ в перименопаузе представляет собой сложный процесс, где генетические изменения взаимодействуют с гормональными, метаболическими и внешнесредовыми факторами.

Ключевым внутренним триггером является гормональный дисбаланс, характерный для этого периода: снижение частоты овуляций ведёт к относительной гиперэстрогении на фоне прогрессирующего дефицита прогестерона. Это создаёт условия для неконтролируемой пролиферации клеток эндометрия, что способствует накоплению мутаций, таких как H1047R в гене PIK3CA (выявляется у 20% пациенток с атипической ГЭ) и делеций PTEN, ассоциированных с нарушением апоптоза. Эстроген-зависимая стимуляция рецептора EGFR через путь MAPK/ERK, особенно выраженная у женщин с ожирением, ускоряет переход ГЭ в EIN, часто сопровождаясь активацией онкогенов, таких как KRAS [55].

Ожирение как критический метаболический фактор действует через несколько взаимосвязанных механизмов. Во-первых, жировая ткань экспрессирует ароматазу, конвертирующую андрогены в эстрогены, что поддерживает хроническую гиперэстрогению даже при угасании функции яичников. Во-вторых, гиперинсулинемия, характерная для ожирения, стимулирует пролиферацию клеток эндометрия через активацию рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и усиливает онкогенный эффект мутаций PIK3CA за счёт синергии с сигнальным путём PI3K/AKT [56]. В-третьих, хроническое воспаление, ассоциированное с ожирением, приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), которые индуцируют оксидативный стресс и повреждение ДНК через генерацию активных форм кислорода. Это особенно значимо для носительниц полиморфизма C677T гена MTHFR, у которых дефицит фолатов усугубляет гипометилирование промоторов онкогенов (например, C-MYC) и гиперметилирование супрессоров опухолевого роста, таких как PTEN, повышая нестабильность генома [20].

Важную роль играют внешние факторы, включая применение экзогенных эстрогенов и воздействие ксенобиотиков. Заместительная гормональная терапия на основе эстрогенов увеличивает экспрессию ESR1 и C-MYC, способствуя автономной пролиферации клеток даже при низком уровне эндогенных гормонов. Тамоксифен, используемый для лечения рака молочной железы, парадоксально стимулирует пролиферацию эндометрия через активацию Wnt/β-catenin-пути, что повышает риск амплификации ESR1 и CTNNB1, увеличивая вероятность малигнизации [31].

Эпигенетические изменения, опосредованные факторами среды, также вносят вклад в мутагенез. Диета с дефицитом фолатов у носительниц полиморфизма MTHFR C677T снижает уровень S-аденозилметионина — основного донора метильных групп для ДНК, что нарушает процессы метилирования. Исследования демонстрируют, что метилирование промотора псевдогена PTENP1, регулирующего экспрессию опухолевого супрессора PTEN, наблюдается у 60% женщин с рецидивирующей ГЭ. Это коррелирует с потерей экспрессии PTEN и гиперактивацией онкогенного пути PI3K/AKT/mTOR [18].

Таким образом, мутагенез при ГЭ в перименопаузе — это динамический процесс, в котором гормональные колебания, метаболические нарушения (ожирение, гиперинсулинемия), хроническое воспаление и внешние воздействия (заместительная гормональная терапия, тамоксифен) взаимодействуют с генетической предрасположенностью. Понимание этих взаимосвязей открывает путь для персонализированных стратегий: коррекция фолатного статуса у носительниц MTHFR C677T, применение ингибиторов mTOR при выявлении мутаций PIK3CA, а также мониторинг эпигенетических изменений у пациенток с рецидивирующими формами ГЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённый анализ подтверждает значимую роль генетических нарушений (ESR1, C-MYC, PIK3CA, MTHFR, PTENP1, EGFR) в патогенезе ГЭ у женщин в перименопаузе. Однако существующие данные остаются фрагментарными и противоречивыми, что ограничивает их клиническое применение. Подобные расхождения отражают не только различия в генетическом фоне, но и методологическую неоднородность исследований.

Ключевым ограничением остаётся отсутствие стандартизированных протоколов. Различия в методах секвенирования, малый размер выборок и игнорирование гистологических подтипов затрудняют сопоставление результатов. Для преодоления этих проблем необходимы международные многоцентровые исследования, аналогичные проекту TCGA, но сфокусированные на предраковых состояниях. Интеграция генетических данных с клиническими параметрами позволит создавать прогностические модели с высокой точностью. Перспективы связаны с внедрением генетического тестирования для стратификации риска и выбора терапии, например, назначения ингибиторов mTOR при мутациях PIK3CA или коррекция фолатного статуса у носительниц полиморфизма MTHFR. Таким образом, реализация потенциала персонализированной медицины в профилактике РЭ требует решения методологических проблем и объединения усилий специалистов разного профиля.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.В. Оверко — работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи; Т.Ф. Коваленко — определение концепции, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи; Л.А. Озолиня — определение концепции, валидация, пересмотр и редактирование рукописи; С.А. Хлынова — работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи; Т.Н. Савченко — работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Грант Российского научного фонда № 24-15-00097.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два рецензента, член редакционной коллегии и главный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: A.V. Overko: data curation, formal analysis, writing—original draft; T.F. Kovalenko: conceptualization, supervision, writing—review & editing; L.A. Ozolinya: conceptualization, validation, writing—review & editing; S.A. Khlynova: data curation, formal analysis, writing—original draft; T.N. Savchenko: data curation, formal analysis, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: Russian Science Foundation Grant No. 24-15-00097.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: Access to the data obtained in this study is restricted.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

About the authors

Alexey V. Overko

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: leha.overko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4629-9074
SPIN-code: 5519-2836
Russian Federation, Moscow

Tatiana F. Kovalenko

Shemyakin & Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: t_kov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6091-892X
SPIN-code: 6866-1360

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Lyudmila A. Ozolinya

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ozolinya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2353-123X
SPIN-code: 9407-9014

MD, Dr. Sci. (Medicine); Professor

Russian Federation, Moscow

Svetlana A. Khlynova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: doc-khlinova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1554-3633
SPIN-code: 7823-2660

MD, Cand. Sci. (Medicine); Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Tatiana N. Savchenko

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 12111944t@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7244-4944
SPIN-code: 3157-3682

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files