Том 49, № 1 (2023)

В регуляции сердечно-сосудистой системы (ССС) участвует множество различных рецепторов и ионных каналов, регулирующих ионные потоки. Функционирование ССС происходит с участием механизмов нервной и гуморальной регуляции, и в обоих случаях в процессах регуляции принимают участие холинорецепторы разных семейств и подтипов, имеющих различную локализацию. Показано, что холинорецепторы располагаются на мембранах клеток непосредственно сердца и кровеносных сосудов; и в данном обзоре рассматриваются механизмы регуляции функций ССС с участием только тех холинорецепторов, которые находятся в ткани сердца и сосудов. В целом как мускариновые, так и никотиновые холинорецепторы широко представлены в тканях ССС. При этом мускариновые холинорецепторы в общем вовлечены в регуляцию сосудистого тонуса и сократительной способности сердца, а никотиновые холинорецепторы участвуют в основном в регуляции ряда важных патофизиологических процессов, напрямую затрагивающих функционирование ССС. Регуляция функционирования холинорецепторов может рассматриваться в качестве дополнения к существующим способам лечения заболеваний ССС, включая такие заболевания, как атеросклероз и сердечная недостаточность. Обсуждается использование блокаторов и активаторов холинорецепторов для изучения и/или лечения патологических состояний ССС.

Известно, что антибактериальные препараты при длительном применении вызывают антибиотикорезистентность у бактерий. Быстрое формирование устойчивости микроорганизмов к современным антибактериальным препаратам требует поиска новых методов терапии. Альтернативным направлением выступает использование наночастиц металлов и их оксидов в качестве основы для создания противомикробных средств нового поколения, поэтому представляется перспективным изучение методов синтеза наночастиц металлов, их физико-химических и фармакологических свойств. В обзоре рассмотрены механизмы формирования антибиотикорезистентности в биопленке и возможные пути их преодоления для наноразмерных частиц металлов, описаны синтез и механизм действия наночастиц, содержащих катионы серебра, меди и цинка, приведены результаты исследований по оценке влияния наночастиц металлов на чувствительность к антибиотикам у грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также грибов в сравнении с действием известных лекарственных форм. Катионы Cu²⁺ и Zn²⁺ обладают выраженным антибактериальным действием против Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Катионы Ag⁺ продемонстрировали наибольшую активность в отношении S. aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, а также Candida albicans.

На основании анализа публикаций по результатам полногеномного иммуноинформационного анализа Т-клеточных эпитопов вируса SARS-CoV-2 (уханьский штамм), а также ряда клинических исследований иммунодоминантных эпитопов среди выздоравливающих после перенесенного заболевания COVID-19 пациентов, отобраны и синтезированы потенциальные нонамерные эпитопы CD8⁺-Т-лимфоцитов из состава структурных, вспомогательных и неструктурных белков вируса (13 пептидов) и 15-мерный эпитоп CD4⁺-Т-лимфоцитов из S-белка. Пять композиций из 6–7 пептидов включали в липосомы из яичного фосфатидилхолина и холестерина (размер ~200 нм), полученные методом экструзии. После двукратной подкожной иммунизации конвенциональных мышей оценивали активацию клеточного звена иммунитета по уровню синтеза цитокинов спленоцитами in vitro в ответ на стимуляцию соответствующими пептидными композициями. Лучший результат, свидетельствующий о формировании специфического клеточного иммунитета в ответ на вакцинацию, отмечен у одной из липосомальных формуляций. Проверка протективной эффективности этой формуляции на инфекционной модели мышей показала положительную динамику частоты встречаемости гиалиноподобных мембран в просвете альвеол, а также коррекцию выраженности микроциркуляторных нарушений. Последнее обстоятельство потенциально может способствовать снижению тяжести заболевания и предупреждению неблагоприятных его исходов. Отрабатывается метод получения препаратов липосом с пептидными композициями для длительного хранения.

Ингибиторы 5-α-редуктазы (5-АР) считаются наиболее эффективными препаратами в лечении пролиферативных процессов при аденоме предстательной железы. К ним относятся два синтетических азастероида – финастерид и дутастерид, которые в условиях длительной курсовой терапии вызывают побочные эффекты в виде расстройств половой функции у мужчин. В качестве стартового соединения для получения малотоксичных ингибиторов 5-АР нами предложена дезоксихолевая кислота, на основе которой синтезировано целевое соединение, содержащее 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольный фрагмент. Методом молекулярного докинга показано, что новый агент, подобно финастериду, способен проникать в сайт связывания 5-АР через образование ковалентных аддуктов с NADP-H. При этом оба лиганда имеют сопоставимые величины энергии связывания с мишенью (–20 и –15 ккал/моль соответственно у финастерида и целевого соединения). В экспериментах на тестостероновой и сульпиридной моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы установлено, что внутрижелудочное введение полученного производного дезоксихолевой кислоты крысам Wistar в дозе 20 мг/кг и финастерида в дозе 10 мг/кг оказывает сходное простатопротекторное действие путем уменьшения пролиферативных процессов в железистом эпителии и строме простаты крыс. Новый агент менее токсичен, чем финастерид: величина LD₅₀ у мышей CD-1 составляет >1500 мг/кг против 1060 мг/кг у финастерида. На основании полученных результатов 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольное производное дезоксихолевой кислоты может рассматриваться как перспективный кандидат для доклинических испытаний.