New indicators of known markers in early prediction of the increase in the severity of preeclampsia

全文:

Обоснование

Преэклампсия (ПЭ) — мультисистемное осложнение, которое поражает 2–8% беременных и вносит значительный вклад в материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность [1, 2]. Согласно Международному обществу по изучению артериальной гипертензии при беременности (ISSHP) ПЭ определяется как впервые возникший подъем систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт. ст. после 20 недели беременности, сопровождающийся по крайней мере одним из следующих состояний: протеинурией, дисфункцией внутренних органов или маточно-плацентарной дисфункцией [3, 4]. Таким образом, клиническая картина ПЭ неспецифична, ее симптомы и лабораторно-инструментальные данные могут значительно отличаться у разных пациенток, постановка диагноза затруднена. С одной стороны, недооценка симптомов, несвоевременная диагностика ПЭ и задержка с родоразрешением может привести к фатальным последствиям для плода, и даже для матери.  C другой стороны, необоснованное раннее родоразрешение без убедительного подтверждения ПЭ приводит к рождению недоношенных новорожденных с низкой массой тела со сложной и дорогостоящей реабилитацией, повышает риск неоправданных оперативных вмешательств. 

Установление роли циркулирующих ангиогенных факторов в патогенезе ПЭ стало крупным достижением в области ее диагностики [5]. Особое внимание уделяется растворимой fms-подобной тирозинкиназе- 1 (sFlt-1) и плацентарному фактору роста (PlGF). sFlt-1 является растворимой формой рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A) и PIGF, она свободно циркулирует в плазме крови и может связывать ангиогенные белки. PlGF – это проангиогенный фактор, который экспрессируется в плаценте и усиливает действие VEGF-A, который необходим для развития сосудов плаценты. При ПЭ дисфункция синцитиотрофобласта приводит к повышенной экспрессии и высвобождению sFlt-1 в кровоток матери [6, 7], который действует как антиангиогенный агент, связываясь с циркулирующим свободным PlGF, вызывая существенное снижение концентрации PlGF и препятствуя  его  связыванию  с  мембранными  рецепторами  [8].Доказано,  что уровень циркулирующего материнского sFlt-1 повышается примерно за 3-6 недель до манифестации клинических симптомов ПЭ [9].  Увеличение уровней sFlt-1 и снижение уровней PlGF приводит к увеличению соотношения sFlt-1/PlGF. Было показано, что данное соотношение конкретно связано с началом и тяжестью ПЭ [10, 11]. Среди женщин с подозрением на ПЭ соотношение sFlt1/PlGF имеет высокую отрицательную прогностическую ценность, позволяя исключить развитие ПЭ в последующие 7 дней [12]. С другой стороны, превышение этого соотношения четко указывает на прогрессирование осложнения и неблагоприятные материнские и плодовые исходы [13, 14] или, в связи с этим - необходимость родоразрешения в течение 14 дней [14].

Так, в работе Ходжаевой З.С. и соавторов было продемонстрировано преимущества применения соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток группы риска в диагностике ПЭ, снижении риска развития тяжёлой ПЭ, приводящей к преждевременным родам и перинатальной смертности [15].

На сегодняшний день нет определенного мнения относительно практического использования ангиогенных биомаркеров для выявления ПЭ.

Цель

Определить прогностическую ценность уровней sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF для прогнозирования развития и нарастания тяжести преэклампсии в течение двух недель.

Материалы и Методы

Дизайн исследования.

Проведено одноцентровое проспективное когортное исследование. Критериями включения являлись: срок гестации 22-38 недель, одноплодная беременность, осложнившаяся артериальной гипертензией и/или протеинурией. Всем беременным (n=64), поступившим в ГКБ им. С.С. Юдина г. Москвы произведен забор венозной крови на момент поступления с целью определения концентрации sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF.

Анализ выполняли в лаборатории «СайСторЛаб» с помощью тест-системы для оценки риска развития и дифференциальной диагностики преэклампсии (ООО «СайСторЛаб», Москва, Россия) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Обследование и лечение проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ "Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде." от 2024г.

Наблюдение, а также анализ течения беременности проводился во 2 и 3 триместрах беременности с момента постановки диагноза до родоразрешения и в послеродовом периоде. В ходе исследования были получены следующие данные из историй беременности и родов: особенности семейного, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности и родов, а также состояние новорожденных на момент рождения. 

Критерием исключения являлась многоплодная беременность, отказа пациентки от дальнейшего исследования.

В зависимости от варианта течения и исхода беременности пациентки были разделены на 2 группы.

I группу составили 30 (54,5%) женщин с преэклампсией, у которых отмечалось нарастание тяжести состояния матери и/или ухудшение состояния плода, потребовавшее досрочного родоразрешения.

II группу составили 25 (45,5%) женщин со стабильным течением артериальной гипертензии, так что на фоне проводимого лечения, согласно клиническим рекомендациям, удалось пролонгировать беременность до доношенного срока.

Первая группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от срока родоразрешения.  В первую подгруппу (Ia) вошли женщины, родоразрешенные в течение ближайших двух недель. Вторую подгруппу (Ib) - женщины, родоразрешенные более, чем через две недели.

 

Лабораторные исследования

Забранные нами образцы крови указанных пациенток были помещены в стерильные пробирки и центрифугированы в течение 15 мин при 1500 оборотов. После этого образцы плазмы хранили при +4 ℃ до момента передачи в лабораторию. Анализ для определения концентраций ангиогенных маркеров был проведен в течение суток с момента взятия биоматериала.

Уровни sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF определяли в сыворотке крови путем иммуноферментного иммуноанализа согласно протоколу производителя (ООО «СайСторЛаб», Москва, Россия). Забор, хранение и анализ образцов проведен согласно требованиям производителя реагентов.

Статистический анализ

Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программы SPSS, Statistica 13.3 (Tibco, США), а также проведена обработка данных в приложении Microsoft Exсel for Windows.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае распределения, отличного от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1 – Q3).

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента.

В ходе межгруппового сравнения количественных показателей использовался U-критерий Манна-Уитни при распределении признака, отличавшегося от нормального. Для динамической оценки исследуемых гормональных показателей использован критерий Вилкоксона.

Для оценки диагностической значимости sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (p<0,05).

Результаты

В результате проведенного анализа в I и II группе не было выявлено существенных различий в показателях возраста пациенток, количества беременностей и паритета. Средний возраст пациенток в I группе и во II группе составили 35± 6,8 и 32±6,8 лет соответственно.  И в I, и во II группе большая часть женщин были первородящие- 66,7% и 72,0% соответственно (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование. 

Table 1. Clinical characteristics of the patients included in the study

Показатель	I группа n=30		II группа n=25		p
	Абс	%	Абс	%
Средний возраст	35±6,8		32 ±6,8		0,128
Первородящие	20	66,7%	18	72,0%	0,895
Повторнородящие	9	30,0%	8	32,0%
Первобеременные	12	40,0%	14	56,0%	0,237
Повторнобеременные	18	60,0%	11	40,0%

 

При анализе структуры гинекологической заболеваемости было выявлено, что миома матки встречалась у 8 (26,7%) пациенток I группы и у 3 (12,0%) пациенток II группs (p>0,05). У 9 (30,0%) пациенток из I группы и 4 (16,0%) пациенток из II группы наблюдалось первичное или вторичное бесплодие и беременность наступила в результате применения ВРТ (p>0,05).

Значимых различий по сопутствующим соматическим заболеваниям в сравниваемых группах не наблюдалось. В табл. 2 представлены данные соматического анамнеза пациенток, включенных в исследование. 

 

Таблица 2. Данные соматического анамнеза пациенток, включенных в исследование. 

Table 2. Somatic history data of the patients included in the study.

 

Соматическая патология	I группа n=30	%	II группа n=25	%	p
	Абс		Абс
ХАГ	14	46,7%	12	48,0%	0,92
НЖО	13	43,3%	11	44,0%	0,96
Гиперпролактинемия	2	6,7%	0	0,0%	>0,05
СД	0	0,0%	3	12,0%	>0,05
Гипотиреоз	5	16,7%	4	16,0%	>0,05
АФС	1	3,3%	1	4,0%	>0,05
Гастрит	3	10,0%	1	4,0%	>0,05
Хронический бронхит	1	3,3%	0	0,0%	>0,05
Пороки сердца	3	10,0%	0	0,0%	>0,05
Наследственная тромбофилия	7	23,3%	2	8,0%	>0,05
Варикозная болезнь вен	4	13,3%	1	4,0%	>0,05
Хронический пиелонефрит	4	13,3%	1	4,0%	>0,05
Хронический гломерулонефрит	1	3,3%	1	4,0%	>0,05
Миопия	6	20,0%	7	28,0%	0,707

 

 

При анализе течения беременности было выявлено, что ЗРП отмечалась у 11 (40,7%) пациенток I группы и 3 (10,7%) пациенток из II группы.  Также, у 6 (20,0%) пациенток из I группы и 5 (20,0 %) пациенток из II группы наблюдался ГСД. В таблице 3 представлены данные о течении беременности пациенток, включенных в исследование.

 

Таблица 3. Данные о течении беременности пациенток, включенных в исследование.

Table 3. Data representing the course of pregnancy of patients included in the study

 

Течение беременности	I группа n=30		II группа n=25		p
	Абс	%	Абс	%
ПЭ	24		10
Ранняя	18	60,0%	0	0,0%	<0,01*
Поздняя	6	20,0%	10	40,0%	0,185
ГАГ	0	0,0%	2	8,0%	>0,05
ЗРП	11	36,7%	3	12,0%	>0,05
ГСД	6	20,0%	5	20,0%	0,735
Внутрипеченочный холестаз	2	6,7%	2	8,0%	>0,05

 

Также, было обнаружено, что 15 (50%) пациенток I группы имели высокий риск развития ПЭ по данным скрининга I триместра, при этом профилактика преэклампсии ацетилсалициловой кислотой проводилась лишь у 6 (40%) из них.

Во II группе высокий риск развития преэклампсии отмечался у 10 пациенток (40%), при этом у 8 (80%) из них проводилась профилактика ацетилсалициловой кислотой.

Средний срок родоразрешения в I группе и во II группе составили 30,4±3,9 недель и 37,2±2,84 недель, соответственно.

У 92,8% женщин I группы беременность завершилась операцией КС.   Во II группе оперативные роды у 15 пациенток (55,6%). Средние весоростовые показатели новорожденных в I и II группе 1554±821,7 г и 40±7,9 см и 3053±752 г и 50±4 см соответственно.

В результате проведенного анализа уровень sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF статистически значимо отличались в I и II (p<0,01 и p=0,011 соответственно). При оценке уровня PlGF, пг/мл в сравниваемых группах не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,076). Используемый метод: U–критерий Манна–Уитни (таблица 4).

 

Таблица 4. Оценка достоверности разности результатов исследования

Table 4. Tests of statistical significance

					P
sFlt-1		Манн-Уитни U		159		< .001
PlGF		Манн-Уитни U		274		0.076
соотношение	sFlt-1/ PlGF	Манн-Уитни U		224		0.011
Примечание. Hₐ μ 1 ≠ μ 2

Медиана уровней sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/ PlGF в I и II группах составили 36064 и 10025 ; 31 и 47 ; 3283  и 688 соответственно (таблица 5).

Таблица 5. Анализ уровня sFLT, пг/мл, PlGF, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток 1 и 2 группы.

Table 5. Analysis of the levels of sFlt, pg/ml, PlGF, pg/ml and the ratio of sFlt-1/PlGF in patients of group 1 and 2. 

		Группа		sFlt-1		PlGF		соотношение  sFLT-1/ PlGF
Медиана		1		36064		31.0		3283
		2		10025		47.0		688
Минимум		1		1206		31.0		8
		2		731		31.0		3
Максимум		1		44500		45382		4744
		2		40817		45382		4082
25й процентиль		1		30406		31.0		58.5
		2		5877		31.3		41.0
50й процентиль		1		36064		31.0		3283
		2		10025		47.0		688
75й процентиль		1		40000		175		4346
		2		23783		287		1058

Рис. 1. – Анализ уровня sFLT, пг/мл и соотношения sFLT-1/ PlGF у пациенток I и II группы

Fig. 1. - Analysis of sFLT level, pg/ml and sFLT-1/ PlGF ratio in group I and II patients

Нами были построены прогностические модели (ROC-кривые) для определения пороговых величин sFLT-1, PlGF и соотношение sFLT-1/ PlGF, указывающих на высокий риск развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения. 

Рисунок 2 – ROC-кривые, характеризующие зависимость высокого риска развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения от уровня sFlt-1, пг/мл, PlGF, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF

Fig. 2 - ROC curves characterising the dependence of high risk of PE requiring early delivery on the level of sFlt-1, pg/ml, PlGF, pg/ml and sFlt-1/PlGF ratio

 

Площади под ROC-кривой для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 0,789 ± 0,061; и 0,702 ± 0,070 соответственно. Пороговые значения уровней sFlT-1, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF, указывающие на высокий риск развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения составили 30297 пг/мл и 3030  соответственно.

Если у беременной определялся уровень sFlt-1 и sFlt-1/PlGF выше указанных величин, то мы прогнозируем высокий риск развития тяжелой ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения .  Чувствительность и специфичность моделей составили 76,67% и 84% ; 60% и 88% соответственно. Положительные и отрицательные прогностические значения для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 85,19% и 75%; 85,71% и 64,71% соответственно.

          У пациенток основной группы мы провели детальный анализ - через какой промежуток времени разовьется тяжелая ПЭ, потребовавшая родоразрешения- до 2 недель от момента включения в исследования, и более 2 недель. Показатели данных маркеров в этих группах составили sFlt -1 пг/мл – 38499,00 и 10062,00; соотношение sFlt-1/PlGF – 3664,00 и 49,00 соответственно.

При сравнении уровня sFlt-1 и соотношение sFlt-1/PlGF  у пациенток родоразрешенных в течение 2 недель (подгруппа Ia) и более 2 недель (подгруппа Ib) были получены статистически значимые различия (p=0,047 и p=0,025 соответственно-используемый метод: U–критерий Манна–Уитни).

 

Таблица 6. Анализ уровня sFlt-1, пг/мл и соотношение sFlt-1/PlGF на момент включения в исследования в зависимости от промежутка времени до родоразрешения

Table 6. Analysis of the level of sFlt-1, pg/ml and the ratio of sFlt-1/PlGF at the time of inclusion in the study, depending on the time interval before delivery

 

sFlt-1, пг/мл
Подгруппа	Me		Q₁ – Q₃		N		p
Ia	38499,00		32708,00 – 40000,00		21		0,047*
Ib	10062,00		4238,00 – 40000,00		9
Соотношение sFlt-1/PlGF
Подгруппа		Me		Q₁ – Q₃		N		p
Ia		3664,00		2350,00 – 4375,00		21		0,025*
Ib		49,00		10,00 – 3294,25		9

* – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)

Рисунок 3. Анализ уровня sFlt-1, пг/мл и соотношения sFlt-1/ PlGF на момент включения в исследования в зависимости от промежутка времени до родоразрешения

Figure 3: Analysis of sFlt-1 levels, pg/ml and sFlt-1/ PlGF ratio at the time of study inclusion as a function of time interval before delivery

 

Нами были построены прогностические модели (ROC-кривые) для определения пороговых величин для sFlt -1 пг/мл и соотношения sFlt -1/PlGF, прогнозирующие утяжеление ПЭ в течение 2 недель, потребовавшей досрочного родоразрешения.

Рисунок 4– ROC-кривые, характеризующие нарастание тяжести ПЭ в течение 2 недель 

(sFlt-1, пг/мл, соотношение sFlt-1/PlGF)

Figure 4- ROC curves characterising the increasing severity of PE over 2 weeks (sFlt-1, pg/ml, sFlt-1/PlGF ratio)

 

Площади под ROC-кривой для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 0,728 ± 0,095 с 95% ДИ: 0,541 – 0,914 и 0,762 ± 0,089 с 95% ДИ: 0,587 – 0,937 соответственно. Пороговые значения данных маркеров, прогнозирующие утяжеление ПЭ в течение 2 недель в точках cut-off, которым соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составили для sFlt -1 пг/мл 23497,0 и для соотношения sFlt-1/PlGF 977,7 соответственно. Родоразрешение более чем через 2 недели прогнозировалось при значениях sFlt -1, пг/мл и соотношения sFlt -1/PlGF ниже данных величин. Чувствительность и специфичность моделей составили 55,6% и 95,2%; 66,7% и 81,0% соответственно. Положительные и отрицательные прогностические значения для sFlt-1 и соотношения sFlt -1/PlGF составили. 83,33% и 83,33%; 85% и 60% соответственно

Обсуждение

На сегодняшний день родоразрешение все еще остается единственным радикальным методом лечения ПЭ, поэтому прогнозирование и профилактика развития данного заболевания является важной целью для снижения материнских и перинатальных потерь. По результатам нашего исследования установлены пороговые величины для sFlt-1- 30297 пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF- 3030, указывающие на высокую вероятность развития тяжелой преэклампсии у беременных с артериальной гипертензией и/или протеинурией. Наши результаты согласуются с предыдущими работами, которые показывают, что содержание sFlt-1 в сыворотке крови повышается, тогда как концентрации PlGF снижается еще до развития клинических симптомов ПЭ, что в свою очередь приводит к увеличению соотношения sFlt-1/PlGF, которое является важным маркером развития ПЭ и/или неблагоприятного исхода для плода в краткосрочной перспективе у женщин с подозрением на ПЭ. Так, в многоцентровом исследовании случай-контроль Verlohren, S et al [16] пороговые значения sFlt-1/PlGF ≤33 и ≥ 85 от 20 + 0 до 33 + 6 недель беременности и ≤33 и ≥ 110 после 34 недель беременности имели высокие показатели чувствительности/специфичности. В свою очередь, в исследовании Zeisler, H et. al. «Прогнозирование краткосрочных результатов у беременных женщин с подозрением на ПЭ» (PROGNOSIS) пороговая величина соотношения sFlt-1/PlGF  ≤38 , исключала развитие преэклампсии в течение 1 недели, а отношение выше 38 являлось прогностическим фактором развития ПЭ в последующие  4 недель после проведения теста [17]. Метаанализ S. Agrawal et. al. показал, что низкие уровни PlGF у матери - 80–120 пг/ мл могут предсказать развитие ПЭ у бессимптомных пациенток и значительно коррелируют с преждевременными родами [18].

Однако нами было отмечено, что полученные нами концентрации sFlt-1 и PlGF значительно выше, чем пороговые величины предыдущих авторов. Представленные ранее пороговые величины, указывающие на высокий риск развития ПЭ, достигались, как у пациенток с ПЭ, так и у пациенток с хронической артериальной гипертензией/гестационной артериальной гипертензией и/или протеинурией и не позволяли нам прогнозировать развитие тяжелой ПЭ, требующей досрочного родоразрешения.

В нашей работе было проанализировано течение преэклампсии в двухнедельный период и установлены пороговые величины маркеров, которые с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозируют нарастания степени тяжести преэклампсии, потребовавшей досрочного родоразрешения- sFlt-1: 23497 пг/мл и соотношение sFlt-1/PlGF: 977,7.

Клиническая значимость результатов

Клиническая значимость определения sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток с артериальной гипертензией обусловлена возможностью максимально раннего прогнозирования ПЭ, нарастания тяжести ее течения, что может потребовать досрочного родоразрешения в течение 2 недель.

Заключение

Проведенное исследование позволило установить пороговые величины sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF, указывающие на высокий риск развития ПЭ у пациенток с первыми неспецифичными симптомами. Более того, мы рассчитали пороговые величины для sFlt -1 пг/мл >23497,0 и для соотношения sFlt-1/PlGF> 977,7, определяющие высокую вероятность нарастания тяжести ПЭ, потребовавшей родоразрешения в течение 2 недель. Указанные показатели являются важными ориентирами для обследования, ведения, решения вопроса о госпитализации пациенток с первыми неспецифичными симптомами гипертензивных нарушений.

作者简介

Elena Timokhina

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: timokhina_e_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6628-0023

Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Obstetrics, Gynaecology and Perinatology, Institute of Clinical Medicine

俄罗斯联邦, 119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya St., 2, p. 4, str. 4

Irina Ignatko

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-3848

член-корр. РАН,  д.м.н., зав. кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского 

119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya St., 2, p. 4, str. 4

Yulia Samoylova

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: Samoylova2005@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7448-515X

к.м.н., ассистент кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya St., 2, p. 4, str. 4

Dzhamilya Sarahova

State Budgetary Institution ‘S.S. Yudin Municipal Clinical Hospital of the Department of Health Care of the Russian Federation’, Maternity Hospital

Email: SarakhovaDK@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0009-0008-0531-0899

к.м.н., зам. главного врача по Акушерству и гинекологии

Irina Grigoryan

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
Email: irina_grss@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6994-0090

аспирант кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Tatyana Rasskazova

State Budgetary Institution ‘S.S. Yudin Maternity Hospital of the DZM’, Maternity Hospital

Email: tat.rasska3ova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-7681-9707

врач акушер-гинеколог Родильного дома, ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина

Alina Samara

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: linaasamaraa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8266-6524

ординатор 1 года кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

俄罗斯联邦, 119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya St., 2, p. 4, str. 4

Valeria Anohina

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: valeriia.anockhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0401-3023

ординатор 1 года кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya St., 2, p. 4, str. 4

Alexandra Saykina

Email: a_saykina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-5743-566X

参考

补充文件