Новые показатели известных маркеров в раннем прогнозировании нарастания степени тяжести преэклампсии

Полный текст

Обоснование

Преэклампсия (ПЭ) — мультисистемное осложнение, которое поражает 2–8% беременных и вносит значительный вклад в материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность [1, 2]. Согласно Международному обществу по изучению артериальной гипертензии при беременности (ISSHP) ПЭ определяется как впервые возникший подъем систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт. ст. после 20 недели беременности, сопровождающийся по крайней мере одним из следующих состояний: протеинурией, дисфункцией внутренних органов или маточно-плацентарной дисфункцией [3, 4]. Таким образом, клиническая картина ПЭ неспецифична, ее симптомы и лабораторно-инструментальные данные могут значительно отличаться у разных пациенток, постановка диагноза затруднена. С одной стороны, недооценка симптомов, несвоевременная диагностика ПЭ и задержка с родоразрешением может привести к фатальным последствиям для плода, и даже для матери.  C другой стороны, необоснованное раннее родоразрешение без убедительного подтверждения ПЭ приводит к рождению недоношенных новорожденных с низкой массой тела со сложной и дорогостоящей реабилитацией, повышает риск неоправданных оперативных вмешательств. 

Установление роли циркулирующих ангиогенных факторов в патогенезе ПЭ стало крупным достижением в области ее диагностики [5]. Особое внимание уделяется растворимой fms-подобной тирозинкиназе- 1 (sFlt-1) и плацентарному фактору роста (PlGF). sFlt-1 является растворимой формой рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A) и PIGF, она свободно циркулирует в плазме крови и может связывать ангиогенные белки. PlGF – это проангиогенный фактор, который экспрессируется в плаценте и усиливает действие VEGF-A, который необходим для развития сосудов плаценты. При ПЭ дисфункция синцитиотрофобласта приводит к повышенной экспрессии и высвобождению sFlt-1 в кровоток матери [6, 7], который действует как антиангиогенный агент, связываясь с циркулирующим свободным PlGF, вызывая существенное снижение концентрации PlGF и препятствуя  его  связыванию  с  мембранными  рецепторами  [8].Доказано,  что уровень циркулирующего материнского sFlt-1 повышается примерно за 3-6 недель до манифестации клинических симптомов ПЭ [9].  Увеличение уровней sFlt-1 и снижение уровней PlGF приводит к увеличению соотношения sFlt-1/PlGF. Было показано, что данное соотношение конкретно связано с началом и тяжестью ПЭ [10, 11]. Среди женщин с подозрением на ПЭ соотношение sFlt1/PlGF имеет высокую отрицательную прогностическую ценность, позволяя исключить развитие ПЭ в последующие 7 дней [12]. С другой стороны, превышение этого соотношения четко указывает на прогрессирование осложнения и неблагоприятные материнские и плодовые исходы [13, 14] или, в связи с этим - необходимость родоразрешения в течение 14 дней [14].

Так, в работе Ходжаевой З.С. и соавторов было продемонстрировано преимущества применения соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток группы риска в диагностике ПЭ, снижении риска развития тяжёлой ПЭ, приводящей к преждевременным родам и перинатальной смертности [15].

На сегодняшний день нет определенного мнения относительно практического использования ангиогенных биомаркеров для выявления ПЭ.

Цель

Определить прогностическую ценность уровней sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF для прогнозирования развития и нарастания тяжести преэклампсии в течение двух недель.

Материалы и Методы

Дизайн исследования.

Проведено одноцентровое проспективное когортное исследование. Критериями включения являлись: срок гестации 22-38 недель, одноплодная беременность, осложнившаяся артериальной гипертензией и/или протеинурией. Всем беременным (n=64), поступившим в ГКБ им. С.С. Юдина г. Москвы произведен забор венозной крови на момент поступления с целью определения концентрации sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF.

Анализ выполняли в лаборатории «СайСторЛаб» с помощью тест-системы для оценки риска развития и дифференциальной диагностики преэклампсии (ООО «СайСторЛаб», Москва, Россия) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Обследование и лечение проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ "Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде." от 2024г.

Наблюдение, а также анализ течения беременности проводился во 2 и 3 триместрах беременности с момента постановки диагноза до родоразрешения и в послеродовом периоде. В ходе исследования были получены следующие данные из историй беременности и родов: особенности семейного, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, течения настоящей беременности и родов, а также состояние новорожденных на момент рождения. 

Критерием исключения являлась многоплодная беременность, отказа пациентки от дальнейшего исследования.

В зависимости от варианта течения и исхода беременности пациентки были разделены на 2 группы.

I группу составили 30 (54,5%) женщин с преэклампсией, у которых отмечалось нарастание тяжести состояния матери и/или ухудшение состояния плода, потребовавшее досрочного родоразрешения.

II группу составили 25 (45,5%) женщин со стабильным течением артериальной гипертензии, так что на фоне проводимого лечения, согласно клиническим рекомендациям, удалось пролонгировать беременность до доношенного срока.

Первая группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от срока родоразрешения.  В первую подгруппу (Ia) вошли женщины, родоразрешенные в течение ближайших двух недель. Вторую подгруппу (Ib) - женщины, родоразрешенные более, чем через две недели.

 

Лабораторные исследования

Забранные нами образцы крови указанных пациенток были помещены в стерильные пробирки и центрифугированы в течение 15 мин при 1500 оборотов. После этого образцы плазмы хранили при +4 ℃ до момента передачи в лабораторию. Анализ для определения концентраций ангиогенных маркеров был проведен в течение суток с момента взятия биоматериала.

Уровни sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF определяли в сыворотке крови путем иммуноферментного иммуноанализа согласно протоколу производителя (ООО «СайСторЛаб», Москва, Россия). Забор, хранение и анализ образцов проведен согласно требованиям производителя реагентов.

Статистический анализ

Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программы SPSS, Statistica 13.3 (Tibco, США), а также проведена обработка данных в приложении Microsoft Exсel for Windows.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае распределения, отличного от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1 – Q3).

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента.

В ходе межгруппового сравнения количественных показателей использовался U-критерий Манна-Уитни при распределении признака, отличавшегося от нормального. Для динамической оценки исследуемых гормональных показателей использован критерий Вилкоксона.

Для оценки диагностической значимости sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (p<0,05).

Результаты

В результате проведенного анализа в I и II группе не было выявлено существенных различий в показателях возраста пациенток, количества беременностей и паритета. Средний возраст пациенток в I группе и во II группе составили 35± 6,8 и 32±6,8 лет соответственно.  И в I, и во II группе большая часть женщин были первородящие- 66,7% и 72,0% соответственно (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование. 

Table 1. Clinical characteristics of the patients included in the study

Показатель	I группа n=30		II группа n=25		p
	Абс	%	Абс	%
Средний возраст	35±6,8		32 ±6,8		0,128
Первородящие	20	66,7%	18	72,0%	0,895
Повторнородящие	9	30,0%	8	32,0%
Первобеременные	12	40,0%	14	56,0%	0,237
Повторнобеременные	18	60,0%	11	40,0%

 

При анализе структуры гинекологической заболеваемости было выявлено, что миома матки встречалась у 8 (26,7%) пациенток I группы и у 3 (12,0%) пациенток II группs (p>0,05). У 9 (30,0%) пациенток из I группы и 4 (16,0%) пациенток из II группы наблюдалось первичное или вторичное бесплодие и беременность наступила в результате применения ВРТ (p>0,05).

Значимых различий по сопутствующим соматическим заболеваниям в сравниваемых группах не наблюдалось. В табл. 2 представлены данные соматического анамнеза пациенток, включенных в исследование. 

 

Таблица 2. Данные соматического анамнеза пациенток, включенных в исследование. 

Table 2. Somatic history data of the patients included in the study.

 

Соматическая патология	I группа n=30	%	II группа n=25	%	p
	Абс		Абс
ХАГ	14	46,7%	12	48,0%	0,92
НЖО	13	43,3%	11	44,0%	0,96
Гиперпролактинемия	2	6,7%	0	0,0%	>0,05
СД	0	0,0%	3	12,0%	>0,05
Гипотиреоз	5	16,7%	4	16,0%	>0,05
АФС	1	3,3%	1	4,0%	>0,05
Гастрит	3	10,0%	1	4,0%	>0,05
Хронический бронхит	1	3,3%	0	0,0%	>0,05
Пороки сердца	3	10,0%	0	0,0%	>0,05
Наследственная тромбофилия	7	23,3%	2	8,0%	>0,05
Варикозная болезнь вен	4	13,3%	1	4,0%	>0,05
Хронический пиелонефрит	4	13,3%	1	4,0%	>0,05
Хронический гломерулонефрит	1	3,3%	1	4,0%	>0,05
Миопия	6	20,0%	7	28,0%	0,707

 

 

При анализе течения беременности было выявлено, что ЗРП отмечалась у 11 (40,7%) пациенток I группы и 3 (10,7%) пациенток из II группы.  Также, у 6 (20,0%) пациенток из I группы и 5 (20,0 %) пациенток из II группы наблюдался ГСД. В таблице 3 представлены данные о течении беременности пациенток, включенных в исследование.

 

Таблица 3. Данные о течении беременности пациенток, включенных в исследование.

Table 3. Data representing the course of pregnancy of patients included in the study

 

Течение беременности	I группа n=30		II группа n=25		p
	Абс	%	Абс	%
ПЭ	24		10
Ранняя	18	60,0%	0	0,0%	<0,01*
Поздняя	6	20,0%	10	40,0%	0,185
ГАГ	0	0,0%	2	8,0%	>0,05
ЗРП	11	36,7%	3	12,0%	>0,05
ГСД	6	20,0%	5	20,0%	0,735
Внутрипеченочный холестаз	2	6,7%	2	8,0%	>0,05

 

Также, было обнаружено, что 15 (50%) пациенток I группы имели высокий риск развития ПЭ по данным скрининга I триместра, при этом профилактика преэклампсии ацетилсалициловой кислотой проводилась лишь у 6 (40%) из них.

Во II группе высокий риск развития преэклампсии отмечался у 10 пациенток (40%), при этом у 8 (80%) из них проводилась профилактика ацетилсалициловой кислотой.

Средний срок родоразрешения в I группе и во II группе составили 30,4±3,9 недель и 37,2±2,84 недель, соответственно.

У 92,8% женщин I группы беременность завершилась операцией КС.   Во II группе оперативные роды у 15 пациенток (55,6%). Средние весоростовые показатели новорожденных в I и II группе 1554±821,7 г и 40±7,9 см и 3053±752 г и 50±4 см соответственно.

В результате проведенного анализа уровень sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF статистически значимо отличались в I и II (p<0,01 и p=0,011 соответственно). При оценке уровня PlGF, пг/мл в сравниваемых группах не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,076). Используемый метод: U–критерий Манна–Уитни (таблица 4).

 

Таблица 4. Оценка достоверности разности результатов исследования

Table 4. Tests of statistical significance

					P
sFlt-1		Манн-Уитни U		159		< .001
PlGF		Манн-Уитни U		274		0.076
соотношение	sFlt-1/ PlGF	Манн-Уитни U		224		0.011
Примечание. Hₐ μ 1 ≠ μ 2

Медиана уровней sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/ PlGF в I и II группах составили 36064 и 10025 ; 31 и 47 ; 3283  и 688 соответственно (таблица 5).

Таблица 5. Анализ уровня sFLT, пг/мл, PlGF, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток 1 и 2 группы.

Table 5. Analysis of the levels of sFlt, pg/ml, PlGF, pg/ml and the ratio of sFlt-1/PlGF in patients of group 1 and 2. 

		Группа		sFlt-1		PlGF		соотношение  sFLT-1/ PlGF
Медиана		1		36064		31.0		3283
		2		10025		47.0		688
Минимум		1		1206		31.0		8
		2		731		31.0		3
Максимум		1		44500		45382		4744
		2		40817		45382		4082
25й процентиль		1		30406		31.0		58.5
		2		5877		31.3		41.0
50й процентиль		1		36064		31.0		3283
		2		10025		47.0		688
75й процентиль		1		40000		175		4346
		2		23783		287		1058

Рис. 1. – Анализ уровня sFLT, пг/мл и соотношения sFLT-1/ PlGF у пациенток I и II группы

Fig. 1. - Analysis of sFLT level, pg/ml and sFLT-1/ PlGF ratio in group I and II patients

Нами были построены прогностические модели (ROC-кривые) для определения пороговых величин sFLT-1, PlGF и соотношение sFLT-1/ PlGF, указывающих на высокий риск развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения. 

Рисунок 2 – ROC-кривые, характеризующие зависимость высокого риска развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения от уровня sFlt-1, пг/мл, PlGF, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF

Fig. 2 - ROC curves characterising the dependence of high risk of PE requiring early delivery on the level of sFlt-1, pg/ml, PlGF, pg/ml and sFlt-1/PlGF ratio

 

Площади под ROC-кривой для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 0,789 ± 0,061; и 0,702 ± 0,070 соответственно. Пороговые значения уровней sFlT-1, пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF, указывающие на высокий риск развития ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения составили 30297 пг/мл и 3030  соответственно.

Если у беременной определялся уровень sFlt-1 и sFlt-1/PlGF выше указанных величин, то мы прогнозируем высокий риск развития тяжелой ПЭ, потребовавшей досрочного родоразрешения .  Чувствительность и специфичность моделей составили 76,67% и 84% ; 60% и 88% соответственно. Положительные и отрицательные прогностические значения для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 85,19% и 75%; 85,71% и 64,71% соответственно.

          У пациенток основной группы мы провели детальный анализ - через какой промежуток времени разовьется тяжелая ПЭ, потребовавшая родоразрешения- до 2 недель от момента включения в исследования, и более 2 недель. Показатели данных маркеров в этих группах составили sFlt -1 пг/мл – 38499,00 и 10062,00; соотношение sFlt-1/PlGF – 3664,00 и 49,00 соответственно.

При сравнении уровня sFlt-1 и соотношение sFlt-1/PlGF  у пациенток родоразрешенных в течение 2 недель (подгруппа Ia) и более 2 недель (подгруппа Ib) были получены статистически значимые различия (p=0,047 и p=0,025 соответственно-используемый метод: U–критерий Манна–Уитни).

 

Таблица 6. Анализ уровня sFlt-1, пг/мл и соотношение sFlt-1/PlGF на момент включения в исследования в зависимости от промежутка времени до родоразрешения

Table 6. Analysis of the level of sFlt-1, pg/ml and the ratio of sFlt-1/PlGF at the time of inclusion in the study, depending on the time interval before delivery

 

sFlt-1, пг/мл
Подгруппа	Me		Q₁ – Q₃		N		p
Ia	38499,00		32708,00 – 40000,00		21		0,047*
Ib	10062,00		4238,00 – 40000,00		9
Соотношение sFlt-1/PlGF
Подгруппа		Me		Q₁ – Q₃		N		p
Ia		3664,00		2350,00 – 4375,00		21		0,025*
Ib		49,00		10,00 – 3294,25		9

* – различия показателей статистически значимы (p < 0,05)

Рисунок 3. Анализ уровня sFlt-1, пг/мл и соотношения sFlt-1/ PlGF на момент включения в исследования в зависимости от промежутка времени до родоразрешения

Figure 3: Analysis of sFlt-1 levels, pg/ml and sFlt-1/ PlGF ratio at the time of study inclusion as a function of time interval before delivery

 

Нами были построены прогностические модели (ROC-кривые) для определения пороговых величин для sFlt -1 пг/мл и соотношения sFlt -1/PlGF, прогнозирующие утяжеление ПЭ в течение 2 недель, потребовавшей досрочного родоразрешения.

Рисунок 4– ROC-кривые, характеризующие нарастание тяжести ПЭ в течение 2 недель 

(sFlt-1, пг/мл, соотношение sFlt-1/PlGF)

Figure 4- ROC curves characterising the increasing severity of PE over 2 weeks (sFlt-1, pg/ml, sFlt-1/PlGF ratio)

 

Площади под ROC-кривой для sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF составили 0,728 ± 0,095 с 95% ДИ: 0,541 – 0,914 и 0,762 ± 0,089 с 95% ДИ: 0,587 – 0,937 соответственно. Пороговые значения данных маркеров, прогнозирующие утяжеление ПЭ в течение 2 недель в точках cut-off, которым соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составили для sFlt -1 пг/мл 23497,0 и для соотношения sFlt-1/PlGF 977,7 соответственно. Родоразрешение более чем через 2 недели прогнозировалось при значениях sFlt -1, пг/мл и соотношения sFlt -1/PlGF ниже данных величин. Чувствительность и специфичность моделей составили 55,6% и 95,2%; 66,7% и 81,0% соответственно. Положительные и отрицательные прогностические значения для sFlt-1 и соотношения sFlt -1/PlGF составили. 83,33% и 83,33%; 85% и 60% соответственно

Обсуждение

На сегодняшний день родоразрешение все еще остается единственным радикальным методом лечения ПЭ, поэтому прогнозирование и профилактика развития данного заболевания является важной целью для снижения материнских и перинатальных потерь. По результатам нашего исследования установлены пороговые величины для sFlt-1- 30297 пг/мл и соотношения sFlt-1/PlGF- 3030, указывающие на высокую вероятность развития тяжелой преэклампсии у беременных с артериальной гипертензией и/или протеинурией. Наши результаты согласуются с предыдущими работами, которые показывают, что содержание sFlt-1 в сыворотке крови повышается, тогда как концентрации PlGF снижается еще до развития клинических симптомов ПЭ, что в свою очередь приводит к увеличению соотношения sFlt-1/PlGF, которое является важным маркером развития ПЭ и/или неблагоприятного исхода для плода в краткосрочной перспективе у женщин с подозрением на ПЭ. Так, в многоцентровом исследовании случай-контроль Verlohren, S et al [16] пороговые значения sFlt-1/PlGF ≤33 и ≥ 85 от 20 + 0 до 33 + 6 недель беременности и ≤33 и ≥ 110 после 34 недель беременности имели высокие показатели чувствительности/специфичности. В свою очередь, в исследовании Zeisler, H et. al. «Прогнозирование краткосрочных результатов у беременных женщин с подозрением на ПЭ» (PROGNOSIS) пороговая величина соотношения sFlt-1/PlGF  ≤38 , исключала развитие преэклампсии в течение 1 недели, а отношение выше 38 являлось прогностическим фактором развития ПЭ в последующие  4 недель после проведения теста [17]. Метаанализ S. Agrawal et. al. показал, что низкие уровни PlGF у матери - 80–120 пг/ мл могут предсказать развитие ПЭ у бессимптомных пациенток и значительно коррелируют с преждевременными родами [18].

Однако нами было отмечено, что полученные нами концентрации sFlt-1 и PlGF значительно выше, чем пороговые величины предыдущих авторов. Представленные ранее пороговые величины, указывающие на высокий риск развития ПЭ, достигались, как у пациенток с ПЭ, так и у пациенток с хронической артериальной гипертензией/гестационной артериальной гипертензией и/или протеинурией и не позволяли нам прогнозировать развитие тяжелой ПЭ, требующей досрочного родоразрешения.

В нашей работе было проанализировано течение преэклампсии в двухнедельный период и установлены пороговые величины маркеров, которые с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозируют нарастания степени тяжести преэклампсии, потребовавшей досрочного родоразрешения- sFlt-1: 23497 пг/мл и соотношение sFlt-1/PlGF: 977,7.

Клиническая значимость результатов

Клиническая значимость определения sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF у пациенток с артериальной гипертензией обусловлена возможностью максимально раннего прогнозирования ПЭ, нарастания тяжести ее течения, что может потребовать досрочного родоразрешения в течение 2 недель.

Заключение

Проведенное исследование позволило установить пороговые величины sFlt-1 и соотношения sFlt-1/PlGF, указывающие на высокий риск развития ПЭ у пациенток с первыми неспецифичными симптомами. Более того, мы рассчитали пороговые величины для sFlt -1 пг/мл >23497,0 и для соотношения sFlt-1/PlGF> 977,7, определяющие высокую вероятность нарастания тяжести ПЭ, потребовавшей родоразрешения в течение 2 недель. Указанные показатели являются важными ориентирами для обследования, ведения, решения вопроса о госпитализации пациенток с первыми неспецифичными симптомами гипертензивных нарушений.

Об авторах

Елена Владимировна Тимохина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Email: timokhina_e_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6628-0023

д.м.н., профессор кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

Россия, 119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Ирина Владимировна Игнатко

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-3848

член-корр. РАН,  д.м.н., зав. кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского 

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Юлия Алексеевна Самойлова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Email: Samoylova2005@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7448-515X

к.м.н., ассистент кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Джамиля Хажбаровна Сарахова

ГБУЗ "ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ", Родильный дом

Email: SarakhovaDK@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0009-0008-0531-0899

к.м.н., зам. главного врача по Акушерству и гинекологии

Ирина Сергеевна Григорьян

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Автор, ответственный за переписку.
Email: irina_grss@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6994-0090

аспирант кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Татьяна Викторовна Рассказова

ГБУЗ "ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ", Родильный дом

Email: tat.rasska3ova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-7681-9707

врач акушер-гинеколог Родильного дома, ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина

Алина Байяновна Самара

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Email: linaasamaraa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8266-6524

ординатор 1 года кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

Россия, 119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Валерия Максимовна Анохина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Email: valeriia.anockhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0401-3023

ординатор 1 года кафедры Акушерства, гинекологии и перинатологии Института клинической медицины

119435, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Александра Вячеславна Сайкина

Email: a_saykina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-5743-566X

Список литературы

Дополнительные файлы