Современные взгляды на проблему преждевременной недостаточности яичников.

Полный текст

Введение:
L.M. Nelson в 2009 году предложил отказаться от термина «преждевременное истощение яичников» и вернуться к понятию «преждевременной недостаточности яичников» (ПНЯ), что более точно характеризует состояние гонад, когда яичники не могут производить достаточное количество яйцеклеток или гормонов для поддержания нормального менструального цикла, и объясняет возможность спонтанного возобновления их функции [1].
ПНЯ может значительно влиять на качество жизни женщин, вызывая физический и эмоциональный дискомфорт. Важно понимать, как причины, так и последствия этого синдрома для улучшения диагностики и лечения.
По данным разных авторов, от 1 до 3.5% женщин в мире страдают данной патологией. За последние 20 лет наблюдается тенденция к росту распространенности ПНЯ [2]. На ранних стадиях данный синдром развивается бессимптомно, поэтому диагностика чаще всего проводится на поздних этапах. Знание рисков, связанных с ПНЯ, может помочь женщинам заблаговременно планировать семью и рассмотреть альтернативные варианты, такие как криоконсервация яйцеклеток или использование донорского материала с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Формирование яичников происходит на 7 неделе внутриутробного развития [3]. В зависимости от генетических факторов в них закладывается определенное количество яйцеклеток, в среднем около 1 миллиона. Процесс фолликулогенеза происходит непрерывно с антенатального периода до постменопаузы.
Яичник новорожденной девочки содержит около 500 млн примордиальных фолликулов. К возрасту менархе их количество значительно уменьшается, варьируя в пределах 200–400 тыс. В течение всего репродуктивного периода только около 400 фолликулов проходят полный цикл развития, подавляющее же большинство фолликулов (до 90%) подвергается атрезии к 45 годам [4], именно поэтому данный возраст считают окончанием репродуктивного периода. При ПНЯ процесс значительного уменьшения яйцеклеток происходит в возрасте до 40 лет, что приводит к последующему прекращению функционирования яичников [5].

Факторы риска развития ПНЯ
- Стресс способен непосредственно индуцировать выброс кортизола, который, в свою очередь, подавляет биосинтез эстрадиола в фолликулярных клетках. Это приводит к снижению как качества, так и количества извлекаемых яйцеклеток [6].
- Вредные привычки, такие как употребление алкоголя и курение, негативно сказываются на фертильности, вероятно, из-за повышения уровня активных форм кислорода (АФК), что вызывает окислительный стресс [6].
 Исследования, проведенные Sowers и коллегами, показывают, что у курящих женщин средний базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) составляет 15,0 мЕд/л, в то время как у некурящих женщин той же возрастной группы этот показатель равен 12,4 мЕд/л [7]. Кроме того, у курящих женщин менопауза наступает в среднем на 1–3 года раньше, чем у тех, кто не курит. Авторы делают вывод о значительном влиянии курения на овариальный резерв (ОР) [8].
-Химиотерапевтическое лечение в анамнезе [9].
-Результаты многочисленных исследований подтвердили, что случаи ПНЯ могут иметь семейный характер. Наличие ранней менопаузы у матери увеличивает риск развития ПНЯ у дочери в 6 раз [10].
-Множественные операции на яичниках, например, при эндометриозе или других состояниях, требующих хирургического вмешательства, значительно увеличивают риск возникновения ПНЯ [10].
-Низкая масса тела (<2500 г) девочек при рождении [11].
Причины ПНЯ
Патогенез ПНЯ вызывает множество споров среди ученых всего мира. Существует несколько гипотез, объясняющих возможные причины истощения фолликулярного аппарата. Ниже представлены основные из них.
1) Генетические аномалии, приводящие к гибели ооцитов и фолликулов. Например, болезнь Тернера характеризуется отсутствием одной Х-хромосомы, трисомия — появлением третьей Х-хромосомы [3]. Галактоземия, наследственное нарушение обмена углеводов, приводит к накоплению избытка галактозы и ее метаболитов (галактозо-1-фосфата и галактитола) [12]. Дефицит ароматазы, возникающий из-за мутации в гене CYP19A1, кодирующем данный фермент, проявляется клинически в виде гипергонадотропной недостаточности яичников, аменореи и бесплодия [13]. В 1904 году немецкий студент-медик Отто Вернер описал редкое генетическое заболевание, известное как синдром Вернера, которое сопровождается ускоренным старением всего организма. У женщин происходит преждевременное истощение яичников, что приводит к раннему наступлению менопаузы [14]. Выявление генетической причины ПНЯ может быть полезным для родственников женщины.
2) Аутоиммунные нарушения, при которых в организме женщины синтезируются антитела к собственным гранулезным клеткам яичников, ооцитов, блестящей оболочке. Данное предположение основано на выявлении частого сочетания ПНЯ с такими заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка [3].
3) Инфекционные воздействия на организм женщины в антенатальном периоде и раннем детстве. Например, краснуха и паротит могут вызывать повреждение гонад и замещение их соединительной тканью. Согласно данным З. Г. Габибуллаевой (2008), относительный риск развития ПНЯ у пациенток, перенесших эпидемический паротит, составляет 2,88, а для тех, кто болел краснухой, — 2,82 [15].
Клиническая картина.
Первым проявлением ПНЯ является нарушение менструальной функции по типу вторичной аменореи на протяжении не менее 4 месяцев, что и служит основной причиной обращения женщин к специалистам [16].
Через 1-2 месяца развивается картина дефицита эстрогенов, сопровождающаяся характерными симптомами: приливами — резким ощущением жара в области лица, шеи и верхней половины туловища, а также ночной потливостью. У женщин могут наблюдаться психоэмоциональные расстройства, такие как депрессия и тревожность, снижение либидо, увеличение веса, потеря эластичности кожи и выпадение волос [17]. Клиническая картина ПНЯ включает урогенитальные расстройства. Дефицит эстрогенов приводит к истощению слизистой влагалища и мочевого пузыря, что вызывает ощущение сухости и повышает риск развития инфекционных заболеваний, таких как кольпит и уретрит. Эти симптомы могут напоминать течение климактерического периода у женщин старше 45 лет, что иногда затрудняет диагностику [18].
Одним из наиболее значимых аспектов клинической картины ПНЯ является развитие бесплодия.
 Единичные овуляторные циклы могут встречаться у женщин с ПНЯ с частотой до 25%, и от 5% до 10% пациенток могут в последующем родить ребенка [19]. Большинство случаев спонтанных беременностей при этом регистрируются в течение 1 года после диагностики заболевания [20].
Тем не менее, Европейское общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) заявило, что на данный момент не существует доказанных методов, способствующих улучшению параметров оставшегося ОР у пациенток с ПНЯ. В связи с этим большинству из них рекомендуется рассмотреть возможность участия в программе ВРТ с использованием донорских яйцеклеток [21, 22].
Важно отметить, что ПНЯ не только влияет на репродуктивное здоровье женщин, но и может иметь долгосрочные последствия для их общего состояния здоровья. Исследования показывают, что женщины с ПНЯ подвержены повышенному риску развития остеопороза [23]. Своевременно начатая гормональная терапия минимизирует риск развития данного осложнения. Если женщине не проводилась гормональная терапия, в качестве скрининга необходимо выполнение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с интервалом в 1-3 года. Также у женщин с ПНЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве скрининговых методов диагностики используют определение индекса массы тела, артериального давления и липидного профиля крови. Поэтому ранняя диагностика и комплексное лечение данного состояния имеют решающее значение для поддержания качества жизни и здоровья женщин [23].
Диагностика ПНЯ
В настоящее время существует возможность диагностики ПНЯ еще до появления клинической картины, что позволяет женщинам получить своевременную помощь и принять необходимые меры для сохранения репродуктивного здоровья. Согласно заключению Европейского общества по репродукции и эмбриологии человека, наиболее надежными и точными показателями ОР являются уровень антимюллерова гормона (АМГ) и число антральных фолликулов [24].
Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование яичников на 5-7 день менструального цикла, во время которого осуществляют подсчет суммарного количества антральных фолликулов в правом и левом яичниках. Это исследование позволяет оценить функциональное состояние яичников и предсказать возможность естественной беременности.
В настоящее время ученые разделяют термины ПНЯ и низкий овариальный резерв. Для ПНЯ характерна аменорея или нерегулярные менструальные циклы, повышенные уровни гонадотропинов, низкий уровень эстрадиола. Низкий ОР характеризуется регулярными менструациями, но сниженным уровнем АМГ [23].
АМГ - димерный гликопротеид, принадлежащий к семейству β-трансформирующих факторов роста. Вырабатывается в преантральных и малых антральных фолликулах диаметром менее 4 мм. Выработка АМГ в яичниках девочки начинается еще внутриутробно на 32-36 недели беременности и постепенно с возрастом уровень гормона увеличивается. Максимальный уровень АМГ достигается в возрасте 20-30 лет, а затем к менопаузе количество закономерно снижается. Если АМГ менее 1.2 нг/мл, то ОР снижен [25].
Однако, по последним данным определение уровня АМГ не является ведущим методом диагностики ПНЯ, а используется для прогнозирования ответа яичников на стимуляцию в программе ЭКО [23].
Поэтому у женщин с подозрением на ПНЯ одним из основных методов диагностики является определение базального уровня ФСГ. Повышение ФСГ более 25 МЕ/л дважды с интервалом в 4 недели подтверждает данный диагноз [26]. Но следует помнить, что на фоне нарушения функции яичников концентрация этого гормона может значительно варьироваться [23].
Для диагностики ПНЯ используется индекс морфофункционального состояния овариального резерва (Р). Его вычисляют по формуле P = F / G, где Р — индекс, F — суммарное количество антральных фолликулов во всём объёме яичников, G — концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл. При значениях индекса менее 2,2 диагностируют снижение ОР и ПНЯ [27]. 
Возможен дополнительный расчет коэффициента Р= соотношение F (число антральных фолликулов) × G (концентрация АМГ в абсолютных единицах) к V (возраст женщины в годах).  При Р менее 0.33 диагностируют ПНЯ [24].
Важно сделать акцент на возможность спонтанной ремиссии: восстановления овуляции и наступления беременности, что характерно для ПНЯ и явно отличает ее от естественной менопаузы. В качестве мониторинга при ПНЯ оптимально амбулаторное наблюдение с проведением лабораторных исследований в динамике [28].
Современные научные работы активно рассматривают генетические маркеры, которые могут предсказывать предрасположенность к данному синдрому. В частности, ученые изучили роль длинной некодирующей (lnc) РНК HOTAIR в возникновении ПНЯ [24]. Экспрессия HOTAIR в тканях яичников и образцах сыворотки была значительно ниже у пациенток с данной патологией по сравнению со здоровыми женщинами. Эти результаты позволяют предположить, что уровни экспрессии HOTAIR в яичниках и сыворотке могут быть использованы для точного прогнозирования риска развития синдрома ПНЯ [24].
Гетерозиготные мутации в гене FIGLA обнаружены у женщин с ПНЯ, которые, вероятно, вызывают потерю ОР [24].
Ген NOBOX способствует активации примордиальных фолликулов и выхода ооцита в метафазе II [24].
FOXO3, фактор транскрипции, представляет собой важный ооцит-специфический регулятор активации примордиальных фолликулов [24].
Фактор дифференцировки роста-9 (GDF9) и костный морфогенетический белок 15- факторы роста, секретируемые ооцитами, которые влияют на функцию дифференцировки гранулезных клеток [24].
Кроме того, пациенток с ПНЯ следует обследовать на наличие мутаций в кариотипе [23].  В случае наступления беременности у пациенток с ПНЯ риск выкидыша или мертворождения в среднем такой же, как и у женщин с сохранной функцией яичников [23].
Лечение
Диагноз синдрома ПНЯ у женщин является серьезной проблемой, требующей комплексного подхода для достижения полного восстановления функциональной активности яичников и репродуктивного потенциала.
Для достижения этой цели при диагностике данного заболевания необходимо проводить максимально корректное информирование пациенток о сути патологии и возможностях наступления беременности с использованием дополнительных методов ВРТ [29].
Методы ВРТ
- Криоконсервация ооцитов может быть рекомендована женщинам с установленным генетическим риском ПНЯ до того, как возникнут нарушения в функции яичников (например, при премутациях FMR1 или мозаичном варианте Шершевского-Тернера) [30].
- Небольшие исследования показывают, что регулярный мониторинг фолликулогенеза (каждые 2-4 недели) может создать возможности для спонтанного зачатия [30].
- Донорство яйцеклеток является наиболее эффективным методом для достижения беременности у женщин с ПНЯ. Однако для тех, кто хочет иметь генетически родных детей, этот вариант может быть неподходящим [31].
-Реимплантация корковой ткани яичника. Её рекомендуют проводить женщинам, которым предстоит пройти курс химио- и лучевой терапии по поводу онкологических заболеваний. Если существует риск переноса злокачественных клеток при данном методе лечения, то примордиальные фолликулы могут быть изолированы из ткани яичника, выращены и активированы in vitro, яйцеклетки, полученные из них, оплодотворены и перенесены в полость матки [31]. 
-ЭКО с переносом эмбриона суррогатной матери. Это альтернативный выбор для женщины с ПНЯ, который позволит ей реализовать свои репродуктивные планы [31]. 
Выбор способов реализации репродуктивной функции должен быть индивидуализирован для каждой женщины с ПНЯ.
Обсуждение вопросов фертильности имеет смысл не только вскоре после установления диагноза, но и на протяжении всего периода наблюдения, поскольку технологии в области репродуктивной медицины постоянно развиваются.
Большинство женщин, страдающих от данного заболевания, испытывают усиленную эмоциональную нагрузку, что может привести к возникновению психических расстройств. Поэтому одними из дополнительных методов лечения могут стать консультации у психологов или психотерапевтов, направленные на снижение уровня  тревожности и риска развития депрессии, улучшения психоэмоционального фона.
Эффективным методом поддержки является также организация встреч женщин с аналогичным заболеванием, которые могут поделиться своим опытом и помочь осознать, что данная патология не является приговором, а только испытанием, которое можно преодолеть при наличии правильного лечения и поддержки [32].
Циклическая гормональная терапия
Большинство пациенток с ПНЯ демонстрируют положительный ответ на препараты, содержащие эстрадиол. Рекомендуемая суточная доза при пероральном приеме составляет 2 мг. Кроме того, можно рассмотреть использование трансдермальных форм, таких как пластырь с дозировкой 100 мкг эстрадиола в сутки или трансдермальный гель 17β-эстрадиола, например, Эстрожель. [33, 34].
Прием эстрогенов комбинируют с циклическим приемом прогестина в виде перорального микронизированного прогестерона с дозировкой 200мг в сутки в течение 12 дней в месяц для стимуляции менструальноподобной реакции [7].
Фемостон демонстрирует положительный эффект благодаря своему составу, который включает 17β-эстрадиол и дидрогестерон. Этот пероральный гестаген не имеет андрогенных и минералокортикоидных эффектов, что делает его безопасным для использования у женщин. Установленный режим приема препарата, с последующим добавлением гестагена, способствует возникновению предсказуемых менструально-подобных кровотечений. Кроме того, Фемостон может помочь в лечении симптомов менопаузы, таких как приливы, ночные поты и изменения настроения, благодаря сбалансированному воздействию на гормональный фон [7].
Класс комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован в качестве циклической гормональной терапии при ПНЯ, так как они содержат меньшее количество половых стероидов, необходимых для физиологического замещения [7].

Экспериментальные биологические методы лечения
К ним относятся: терапия стволовыми клетками, терапия плазмой, обогащенной тромбоцитами (PRP), микроРНК, экзосомная терапия и митохондриальная таргетная терапия.
Эти подходы направлены на активацию оогенеза и фолликулогенеза путём усиления естественных биохимических путей и улучшения микроокружения яичников.
Согласно новым научным исследованиям [35], для успешного лечения ПНЯ могут быть использованы стволовые клетки, способные дифференцироваться в фолликулы яичников, тем самым восстанавливая их функцию.
Существует несколько типов стволовых клеток, которые могут оказаться эффективными для лечения ПНЯ:
Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) могут увеличивать ОР и восстанавливать функцию эндометрия и яичников. Вероятно, что репродуктивный эффект МСК связан с их секретом, содержащим множество биологически активных соединений [35].
Также возможно использование МСК костного мозга, которые способны дифференцироваться в гранулезные и эндометриальные клетки млекопитающих [35].
Преимущество перед МСК костного мозга человека имеют стволовые клетки, полученные из жировой ткани, так как они легко выделяются малоинвазивными методами и обладают иммуносупрессивными свойствами.
МСК плаценты имеют высокую скорость пролиферации и дифференцировки, низкую иммуногенность, обладают антифиброзными свойствами и секретируют различные паракринные факторы. Также имеется большое число исследований об использовании в качестве терапии МСК, полученных из пуповины амниотической жидкости, амниона [35]. Следует заметить, что использование стволовых клеток представляет собой новый прогрессивный метод терапии женщин с ПНЯ, однако необходимо проведение ряда исследований для оценки безопасности и эффективности их применения.
Внутриовариальная инфузия плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP)
Предполагает использование плазмы, полученной из периферической крови пациенток при помощи центрифугирования. Альфа-гранулы тромбоцитов содержат цитокины, хемокины, факторы роста, осуществляющие восстановление тканей. Их использование приводит к развитию изолированных примордиальных и первичных фолликулов человека до преантральной стадии, уменьшает дегенерацию и атрезию нормальных фолликулов. [36, 37].
Методы введения: трансвагинально под ультразвуковым контролем и анестезии в участки подкорковой и стромальной области одного или обоих яичников [35].
МикроРНК(миРНК) - короткая некодирующая РНК осуществляет регуляторную функцию в фолликулогенезе и в созревании ооцитов, а также тормозит апоптоз гранулезных клеток яичников [38].
Например, исследование 2022 года показало, что усиление экспрессии миРНК-146  может снижать ПНЯ у мышей, вызванную липополисахаридами. Это происходит за счёт ингибирования сигнального пути TLR4/NF-κB, негативной регуляции экспрессии ИЛ-6 и TNF-α [35]. 
Экзосомная терапия. В одном из исследований изучалась эффективность внутривенной инъекции EV-Pure™ — децеллюляризованного продукта экзосом, полученного из мезенхимальных стволовых клеток плацентарного происхождения человека. Ожидается, что лечение поможет восстановить стероидогенез, фолликулогенез, улучшить качество жизни, возобновить менструацию и обратить вспять бесплодие у пациенток с ПНЯ и сниженным ОР [39].
Митохондриальная таргетная терапия. Для восстановления жизнеспособности митохондрий используют фармакологические препараты, например коэнзим Q10 (CoQ10), ресвератрол, мелатонин и рапамицин. CoQ10 — компонент митохондриальной цепи переноса электронов и клеточный антиоксидант, который задерживает истощение резерва яичников. Ресвератрол замедляет старение яичников и способствует созреванию яйцеклеток in vitro [40].
Использование экстракта плаценты человека. Этот препарат способен корректировать митохондриальную дисфункцию, повышать активность клеточного и тканевого дыхания за счёт антиоксидантного и противовоспалительного действия, что в итоге способствует увеличению регенеративных возможностей клеток и тканей [41].
Активация фолликулов in vitro (IVA) заключается в активации остаточных бездействующих фолликулов. Методика подразумевает комплексное хирургическое и фармакологическое воздействие [45]. Ингибиторы ферментов фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и активаторы фосфатидилинозитол-3 киназы активируют путь AKT и спящие фолликулы. Фрагментация яичников подавляет сигнальный путь Hippo, приводя к росту фолликулов яичника [24]. 
Сочетание этих двух методов в подходе IVA с последующей аутотрансплантацией ткани яичника привело к успешному росту фолликулов и наступлению беременности у пациенток с ПНЯ [24]. 
Однако методика сопряжена с рядом технических особенностей, таких как необходимость проведения двух оперативных вмешательств и высокая стоимость медикаментозной активации ткани in vitro [42]. 
Заключение:
В заключение, необходимо подчеркнуть, что каждой женщине, находящейся в группе риска развития ПНЯ, следует внести изменения в образ жизни. Важно исключить воздействие химических и радиоактивных веществ на организм, а также своевременно лечить все вирусные инфекции и следить за разнообразием и полноценностью рациона питания. Рекомендуется проходить профилактический осмотр у гинеколога два раза в год с обязательной оценкой ОР. Не следует забывать, что диагноз ПНЯ не является окончательным приговором, исключающим возможность беременности.
Важно подчеркнуть, что поддержка со стороны семьи и общества также играет ключевую роль в процессе преодоления трудностей, связанных с синдромом раннего истощения яичников. Увеличение осведомленности о синдроме будет способствовать лучшему пониманию проблемы, как со стороны медицинских специалистов, так и со стороны женщин, страдающих данной патологией. Существуют успешные примеры лечения, и с каждым годом появляются новые исследования и методы терапии.

Об авторах

Алина Игоревна Тарасова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Автор, ответственный за переписку.
Email: tarasova.a.2801@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-7764-7696

Cтудент

Россия, Большая Пироговская ул.,2, стр. 4, Москва, 119435

Мария Сергеевна Первушова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: masha.pervushova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-9325-3713

Студент

Россия, Большая Пироговская ул.,2, стр. 4, Москва, 119435

Яна Васильевна Кириленко

Первый Московский медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: yanchik15320155@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-1512-0707

Студент

Россия, Большая Пироговская ул.,2, стр. 4, Москва, 119435

Маргарита Владимировна Денисенко

Клинический госпиталь MD GROUP на Севастопольской

Email: margarita_pmc@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-7731-5114

К.м.н., акушер-гинеколог, репродуктолог

Россия, Севастопольский проспект, д. 24, корп. 1,117209.

Елена Алексеевна Соснова

Первый Московский медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870

д-р мед. наук, профессор

Россия, Большая Пироговская ул.,2, стр. 4, Москва, 119435

Список литературы

Дополнительные файлы