Prospects for the use of prostaglandin 11-deoxymisoprostol in obstetrics and gynecology: For medical abortion and the induction and initiation of labor (experimental work)

Alfiya G. Yashchuk; Ящук Альфия Галимовна; Il’nur I. Musin; Мусин Ильнур Ирекович; Roksana M. Kataeva; Катаева Роксана Маратовна; Ehnzhe F. Berdigulova; Бердигулова Энже Филюсовна; Aliya R. Yanbarisova; Янбарисова Алия Ринатовна; Dar’ya D. Gromenko; Громенко Дарья Дмитриевна

doi:10.17816/2313-8726-2023-10-1-73-79

Prospects for the use of prostaglandin 11-deoxymisoprostol in obstetrics and gynecology: For medical abortion and the induction and initiation of labor (experimental work)

Authors: Yashchuk A.G.¹, Musin I.I.¹, Kataeva R.M.¹, Berdigulova E.F.¹, Yanbarisova A.R.¹, Gromenko D.D.¹
Affiliations:
1. Bashkir State Medical University
Issue: Vol 10, No 1 (2023)
Pages: 73-79
Section: Original study articles
Submitted: 22.03.2023
Accepted: 22.03.2023
Published: 23.03.2023
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/321575
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2023-10-1-73-79
ID: 321575

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

BACKGROUND: According to WHO (2015), abortion complications account for 8% of maternal deaths. These statistics have prompted the search for new ways to safely terminate early pregnancy. In 2010, at the World Congress of Obstetricians and Gynecologists in Lisbon, medical abortion was called a “world revolution.” Due to the introduction of medical abortion, maternal mortality after abortion decreased by 20,000 persons in 2012. Medical abortion using prostaglandin preparations, which can be used to solve this problem, is safer than surgical abortion, since curettage of the uterine cavity can cause inflammation, mechanical trauma, and infertility. In the Russian Federation, a prostaglandin preparation (misoprostol 200 mcg) has been certified for medical termination of pregnancy. However, this drug is expensive, as it is manufactured through complex chemical synthesis. At the Ufa Institute of Chemistry, Russian Academy of Sciences (UIC, RAS), due to a directed search for uterotonics among 11-deoxyprostaglandins of the E- and F-groups, a promising analog of prostaglandin E1 with a higher uterotonic activity than misoprostol was revealed. The agent is 11-deoxymisoprostol (11-DMP), which is several times cheaper and more accessible for synthesis.

AIM: This study aimed to compare the pharmacological properties of misoprostol and 11-deoxymisoprostol.

MATERIALS AND METHODS: The experiments were performed on non-linear white rats weighing 190–210 g. The animals were fed with a standard diet for the entire experimental period. Animals were monitored and assessed on a daily basis. Animals were divided into six experimental groups, using their body weight as the main criterion for randomization (deviation of body weight values within the group was no more than 10%), with 20 animals in each experimental group. The drug was administered intragastrically at a dose of 10 mg/kg.

To assess the immunotoxic properties, we studied the indicators of nonspecific and specific humoral immunity and cellular immunity in rats and assessed its effect on the mass of lymphoid organs and their cellularity. The allergenic properties of 11-DMP were evaluated using the methods of anaphylactic shock, indirect reaction of mast cell degranulation, reaction of immune complexes, and conjunctival test.

RESULTS: After administration of 11-DMP, a decrease in the rate of weight gain, changes in behavior, and death of animals were not observed in any of the studied groups of males or females. The fertility index did not differ significantly in all experimental groups.

The average number of fetuses per female, the sex ratio of rat pups, and the death rate of newborn rat pups did not change in the broods of all experimental groups.

The study of the allergenic effect of the drug revealed that 11-DMP does not have allergenic properties, as shown by the reactions of mast cell degranulation, immune complexes, and the conjunctival test.

CONCLUSIONS: When studying the pharmacological properties, it was revealed that 11-DMP compared with misoprostol has higher uterotonic properties; the therapeutic margin is 2 times greater, the toxicity is 2 times lower, and it is more stable and has a more accessible route of chemical synthesis.

Keywords

prostaglandins, misoprostol, medical abortion, stimulation of labor activity, 11-deoxymisoprostol (11-DMP), uterotonic activity

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ (2015), осложнениями аборта обусловлено 8% материнских смертей. Данная статистика послужила причиной поиска новых путей для безопасного прерывания беременности на ранних сроках. В 2010 году на Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов в Лиссабоне медикаментозный аборт назвали «мировой революцией» [1]. Уже в 2012 году благодаря внедрению медикаментозного прерывания беременности материнская смертность после аборта сократилась на 20 тыс. человек [2].

Простагландины ― важное звено в гормонально-ферментной системе, они участвуют в подготовке матки к родам. С целью достижения оптимальной биологической готовности к родам, особенно в случаях осложнённой родовой деятельности, отсутствия родовой деятельности при переношенной беременности или при дородовом разрыве плодных оболочек, начиная с 1970 года в современном акушерстве успешно используются синтетические аналоги простагландинов Е1, Е2 и F2α.

При изучении плотности распространения рецепторов к простагландинам на клетках миометрия установлено, что «сократительные» рецепторы типов EP1 и ЕР3 преимущественно располагаются в дне матки, а «расслабляющие» рецепторы типов ЕP2 и ЕР4 — в нижнем сегменте матки [3, 4].

На основании этого можно предположить, что назначение простагландина Е1 с целью индукции родов ― физиологически обоснованный метод родовозбуждения. В Российской Федерации сертифицирован один препарат простагландина для медикаментозного прерывания беременности ― мизопростол 200 мкг [2].

Мизопростол ― синтетический аналог простагландина E1, синтезированный в 1993 году, запатентован как средство для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Возможность применения мизопростола в акушерстве обнаружена случайно: при назначении мизопростола для лечения пептических язв у беременных стали отмечать угрозу выкидыша и прерывание беременности на различных её сроках [5].

У мизопростола есть и недостатки. Основными побочными эффектами приёма мизопростола оказались гиперстимуляция матки, диарея, тошнота, рвота и головная боль. Мизопростол химически нестабилен, и даже в стабилизированных формах до истечения сроков хранения можно обнаружить ряд продуктов его распада [6, 7].

Заслуживает внимания также применение мизопростола с целью родовозбуждения у женщин с оперированной маткой. Первый клинический протокол родовозбуждения у беременной с рубцом на матке был проведён в 1999 году [8–10].

В феврале 2015 года Кохрейновская группа по беременности и родам опубликовала метаанализ, посвящённый использованию простагландинов для стимуляции родов. В обзор были включены 280 исследований (48 068 пациенток). В ходе метаанализа установлено, что мизопростол является эффективным и безопасным препаратом, применяемым для индукции родов, и это позволяет считать его лучшим современным препаратом для медикаментозного родовозбуждения [11].

Однако мизопростол относительно дорогостоящий препарат, так как его получают в результате сложного химического синтеза, поэтому в Уфимском институте химии РАН в результате направленного поиска утеротоников среди 11-дезоксипростагландинов E- и F-групп обнаружен перспективный аналог простагландина E1 с более высокой утеротонической активностью, чем у мизопростола. Это 11-дезоксимизопростол (11-ДМП), который оказался в несколько раз дешевле и имел более доступный путь синтеза [12–16].

Цель работы ― сравнить фармакологические свойства мизопростола и 11-ДМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты выполнены на нелинейных белых крысах массой 190–210 г. Весь экспериментальный период животных содержали на стандартном рационе. Наблюдение и оценку состояния животных проводили ежедневно: осмотр и регистрацию среднего потребления воды и пищи, один раз в неделю животных взвешивали. Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Клетки с животными помещали в отдельную комнату. Световой режим: 12 часов ― свет, 12 часов ―темнота. Температуру воздуха поддерживали в пределах 20–22°C, относительную влажность ― 60–70%. Температуру и влажность воздуха регистрировали ежедневно. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий объём свежего воздуха, равный около 15 объёмам помещения в час, концентрацию CO₂ не более 0,15% объёмных, аммиака ― не более 0,001 мг/л. Животных распределили по группам, используя при рандомизации в качестве основного критерия массу тела (отклонение значений массы тела в пределах группы не более 10%); в каждой экспериментальной группе по 20 животных.

Препарат 11-ДМП, таблетки (11-ДМП табл.), вводили животным в форме суспензии в 1% крахмальном геле. Введение препарата производили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг. Животным из групп контроля вводили 1% крахмальный гель (плацебо). В каждой группе было по 20 самцов или 20 самок. Введение препарата самцам проводили в течение 48 дней до спаривания с интактными самками. Самкам введение производилось в течение 15 дней до спаривания с интактными самцами.

Таким образом, в эксперименте использовали 6 опытных групп животных:

1-я группа ― 20 самцов, крахмал (контроль), 48 дней;
2-я группа ― 20 самцов, препарат (10 мг/кг), 48 дней;
3-я группа ― 20 самок, крахмал (контроль), 15 дней;
4-я группа ― 20 самок, препарат (10 мг/кг), 15 дней;
5-я группа ― 20 интактных самцов;
6-я группа ― 20 интактных самок.

Через 24 часа после окончания введения препарата самок подсаживали к соответствующей группе самцов сроком на 2 эстральных цикла (10 дней). Половину самок вскрывали на 17–21-й дни беременности, подсчитывали количество жёлтых тел, мест имплантации, количество живых и погибших плодов.

Индекс фертильности (ИФ) рассчитывали по следующей формуле [16]:

$И Ф = \frac{Ч и с л о б е р е м е н н ы х с а м о к}{Ч и с л о п о д с а ж е н н ы х с а м о к} \times 100 %$ .

Для оценки иммунотоксических свойств исследовали показатели неспецифического, специфического гуморального и клеточного иммунитета крыс, оценивали его влияние на массу лимфоидных органов и их клеточность. Аллергенные свойства 11-ДМП оценивали в методах анафилактического шока, непрямой реакции дегрануляции тучных клеток, реакции иммунных комплексов и конъюнктивальной пробы [12].

За единицу наблюдения при статистической обработке полученных результатов принимали одну самку или один помёт. Вторую половину самок оставляли до родов и проводили наблюдение за течением родов и физическим развитием потомства в период вскармливания.

Результаты обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики и выражали в виде среднего арифметической (М) и его стандартной ошибки (m). Применяли критерий непараметрической статистики Манна–Уитни (U). Обработку полученных данных производили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период введения 11-ДМП табл. снижения темпов прироста массы тела, изменений в поведении, а также гибели животных не отмечалось ни в одной из изучаемых групп самцов и самок. Индекс фертильности достоверно не различался во всех экспериментальных группах (табл. 1).

Таблица 1. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на плодовитость крыс

Table 1. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the fertility of rats

Показатель	Группы самцов		Группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП	контроль	11-ДМП
Число самок, посаженных с самцами (или самцов, посаженных с самками)	20	20	20	20
Число оплодотворённых самок	20	20	20	20
Число беременных самок	20	20	20	20
Индекс фертильности, %	100,0	100,0	100,0	100,0

При вскрытии самок не выявлено повышения уровней пред- и постимплантационной смертности в опытных группах по сравнению с соответствующими контрольными группами (табл. 2 и 3).

Таблица 2. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на репродуктивную способность крыс-самцов

Table 2. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the reproductive ability of male rats

Показатель	Группы крыс-самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Число забеременевших самок	10	10
Количество жёлтых тел*	11,9±0,8	11,7±0,8
Количество мест имплантации*	11,2±0,6	11,1±0,7
Число живых плодов*	10,9±0,7	10,7±0,5

*В расчёте на одну самку.

*Per female.

Таблица 3. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на репродуктивную функцию крыс-самок

Table 3. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the reproductive function of female rats

Показатель	Экспериментальные группы крыс-самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Число беременных самок	10	10
Количество жёлтых тел*	12,8±0,4	11,7±0,5
Количество мест имплантации*	12,1±0,4	11,9±0,6
Число живых плодов*	11,9±0,6	10,1±0,5

*В расчёте на одну самку.

*Per female.

У оставленных рожать самок процесс родов и забота о потомстве были без особенностей. Среднее количество плодов на одну самку, соотношение крысят по полу, уровень гибели новорождённых крысят не изменялись в помётах всех экспериментальных групп. Сроки отлипания ушной раковины, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов, открывания глаз в помётах как опытных, так и контрольных групп достоверно не различались (табл. 4 и 5).

Взвешивание крысят на 4-й, 7-й, 14-й и 21-й дни после родов показало, что масса тела крысят во всех экспериментальных группах достоверно не различалась (см. табл. 4 и 5).

Таблица 4. Показатели физического развития потомства крыс-самцов, получавших 11-дезоксимизопростол (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг в течение 48 дней до спаривания

Table 4. Indicators of physical development of the offspring of male rats treated with 11-deoxymisoprostol (11-DMP Tablets) at a dose of 10 mg/kg for 48 days before mating

Показатель	Экспериментальные группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Количество пометов	10	10
Число крысят,	58	59
в том числе живых	58	59
Гибель крысят в период вскармливания (количество)	3	2
Число самок	34	36
Число самцов	24	23
Соотношение полов (самки/самцы)	1,57	1,52
День отлипания ушной раковины	4,1±0,2	4,2±0,3
День появления первичного волосяного покрова	5,8±0,3	5,7±0,2
День прорезывания резцов	10,8±0,3	11,1±0,3
День открытия глаз	15,9±0,4	16,0±0,4
День опускания семенников	28,1±0,3	28,6±0,3
День открытия влагалища	34,2±0,6	33,3±0,5
Масса тела крысят, г
на 4-й день	8,28±0,19	7,99±0,28
на 7-й день	14,17±0,30	13,05±1,24
на 14-й день	18,11±1,50	21,21±2,40
на 21-й день	27,61±2,44	28,55±2,38
Гибель самок в период вскармливания	0±0	0±0

Таблица 5. Показатели физического развития потомства крыс-самок, получавших 11-дезоксимизопростол (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней до спаривания

Table 5. Indicators of physical development of offspring of female rats treated with 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg for 10 days before mating

Показатель	Экспериментальные группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Количество помётов	10	10
Число крысят,	54	55
в том числе живых	52	52
Гибель крысят в период вскармливания	2	1
Число самок	31	30
Число самцов	21	22
Соотношение полов (самцы/самки)	1,48	1,36
День отлипания ушной раковины	4,8±0,3	4,6±0,2
День появления первичного волосяного покрова	5,8±0,3	5,6±0,3
День прорезывания резцов	11,9±0,4	12,1±0,3
День открытия глаз	14,2±1,3	15,2±1,4
День опускания семенников	26,3±0,8	25,9±0,9
День открытия влагалища	34,2±1,4	33,9±1,8
Масса тела крысят, г
на 4-й день	7,90±0,82	7,81±0,70
на 7-й день	12,98±1,13	13,21±1,23
на 14-й день	21,33±1,11	22,12±1,15
на 21-й день	28,91±2,12	31,14±2,16
Гибель самок в период вскармливания	0	0

При изучении иммунотоксических свойств 11-ДМП установлено, что препарат не вызывает изменений иммунитета, выявляемых по влиянию на лимфоидные органы, в реакции гиперчувствительности замедленного типа, образовании антител и фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов.

В результате изучения аллергенного действия препарата показано, что 11-ДМП не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакциях дегрануляции тучных клеток, иммунных комплексов, а также в конъюнктивальной пробе.

Изучение фармакологической активности 11-дезоксимизопростола показало, что последний обладал вдвое меньшей токсичностью, чем мизопростол, и, несмотря на отсутствие фармакологически важной 11-окси-функции, полученный новый аналог показал ряд полезных фармакологических свойств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что 11-дезоксимизопростол индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширение шейки матки, что обеспечивает удаление плодного яйца. 11-ДМП по сравнению с мизопростолом имеет более высокие утеротонические свойства, широта его терапевтического действия в 2 раза больше, токсичность в 2 раза меньше, при этом он стабильнее и имеет более доступный путь химического синтеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.