Prospects for the use of prostaglandin 11-deoxymisoprostol in obstetrics and gynecology: For medical abortion and the induction and initiation of labor (experimental work)

Alfiya G. Yashchuk; Ящук Альфия Галимовна; Il’nur I. Musin; Мусин Ильнур Ирекович; Roksana M. Kataeva; Катаева Роксана Маратовна; Ehnzhe F. Berdigulova; Бердигулова Энже Филюсовна; Aliya R. Yanbarisova; Янбарисова Алия Ринатовна; Dar’ya D. Gromenko; Громенко Дарья Дмитриевна

doi:10.17816/2313-8726-2023-10-1-73-79

Перспективы использования простагландина 11-дезоксимизопростола в акушерстве и гинекологии: для медикаментозного аборта и для стимуляции и начала родовой деятельности (экспериментальная работа)

Авторы: Ящук А.Г.¹, Мусин И.И.¹, Катаева Р.М.¹, Бердигулова Э.Ф.¹, Янбарисова А.Р.¹, Громенко Д.Д.¹
Учреждения:
1. Башкирский государственный медицинский университет
Выпуск: Том 10, № 1 (2023)
Страницы: 73-79
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 22.03.2023
Статья одобрена: 22.03.2023
Статья опубликована: 23.03.2023
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/321575
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2023-10-1-73-79
ID: 321575

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Введение. По данным ВОЗ (2015), осложнениями аборта обусловлено 8% материнских смертей. Данная статистика послужила причиной поиска новых путей для безопасного прерывания беременности на ранних сроках. В 2010 году на Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов в Лиссабоне медикаментозный аборт назвали «мировой революцией». Уже в 2012 году благодаря внедрению медикаментозного прерывания беременности материнская смертность после аборта сократилась на 20 тыс. человек. Медикаментозный аборт с помощью препаратов простагландинов, которые можно использовать для решения этой задачи, более безопасен, чем хирургический, так как выскабливание полости матки может вызвать воспалительные процессы, механические травмы и привести к бесплодию. В Российской Федерации сертифицирован один препарат простагландина для медикаментозного прерывания беременности ― мизопростол 200 мкг. Однако данный препарат дорогостоящий, так как его получают в результате сложного химического синтеза. В Уфимском институте химии РАН (УфИХ РАН) в результате направленного поиска утеротоников среди 11-дезоксипростагландинов E- и F-групп обнаружен перспективный аналог простагландина E1 с более высокой утеротонической активностью, чем у мизопростола. Это 11-дезоксимизопростол (11-ДМП), который в несколько раз дешевле и более доступен для синтеза.

Цель работы ― сравнить фармакологические свойства мизопростола и 11-ДМП.

Материалы и методы. Эксперименты выполняли на нелинейных белых крысах массой 190–210 г. Весь экспериментальный период животных содержали на стандартном рационе. Наблюдение и оценку состояния животных проводили ежедневно. Животных распределили по шести опытным группам, используя при рандомизации в качестве основного критерия массу тела (отклонение значений массы тела в пределах группы не более 10%), в каждой экспериментальной группе ― по 20 животных. Введение препарата производили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг.

Для оценки иммунотоксических свойств исследовали показатели неспецифического, специфического гуморального и клеточного иммунитета крыс, оценивали его влияние на массу лимфоидных органов и их клеточность. Аллергенные свойства 11-ДМП оценивали в методах анафилактического шока, непрямой реакции дегрануляции тучных клеток, реакции иммунных комплексов и конъюнктивальной пробы.

Результаты. При введении 11-ДМП снижения темпов прироста массы тела, изменений в поведении, а также гибели животных не отмечалось ни в одной из изучаемых групп самцов или самок. Индекс фертильности достоверно не различался во всех экспериментальных группах. Среднее количество плодов на одну самку, соотношение крысят по полу и уровень гибели новорождённых крысят не изменялись в помётах всех экспериментальных групп.

При исследовании аллергенного действия препарата показано, что 11-ДМП не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакциях дегрануляции тучных клеток, иммунных комплексов, а также в конъюнктивальной пробе.

Заключение. При изучении фармакологических свойств выявлено, что 11-ДМП по сравнению с мизопростолом имеет более высокие утеротонические свойства, широта его терапевтического действия в 2 раза больше, токсичность в 2 раза меньше, при этом он стабильнее и имеет более доступный путь химического синтеза.

Ключевые слова

простагландины, мизопростол, медикаментозный аборт, стимуляция родовой деятельности, 11-дезоксимизопростол (11-ДМП), утеротоническая активность

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ (2015), осложнениями аборта обусловлено 8% материнских смертей. Данная статистика послужила причиной поиска новых путей для безопасного прерывания беременности на ранних сроках. В 2010 году на Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов в Лиссабоне медикаментозный аборт назвали «мировой революцией» [1]. Уже в 2012 году благодаря внедрению медикаментозного прерывания беременности материнская смертность после аборта сократилась на 20 тыс. человек [2].

Простагландины ― важное звено в гормонально-ферментной системе, они участвуют в подготовке матки к родам. С целью достижения оптимальной биологической готовности к родам, особенно в случаях осложнённой родовой деятельности, отсутствия родовой деятельности при переношенной беременности или при дородовом разрыве плодных оболочек, начиная с 1970 года в современном акушерстве успешно используются синтетические аналоги простагландинов Е1, Е2 и F2α.

При изучении плотности распространения рецепторов к простагландинам на клетках миометрия установлено, что «сократительные» рецепторы типов EP1 и ЕР3 преимущественно располагаются в дне матки, а «расслабляющие» рецепторы типов ЕP2 и ЕР4 — в нижнем сегменте матки [3, 4].

На основании этого можно предположить, что назначение простагландина Е1 с целью индукции родов ― физиологически обоснованный метод родовозбуждения. В Российской Федерации сертифицирован один препарат простагландина для медикаментозного прерывания беременности ― мизопростол 200 мкг [2].

Мизопростол ― синтетический аналог простагландина E1, синтезированный в 1993 году, запатентован как средство для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Возможность применения мизопростола в акушерстве обнаружена случайно: при назначении мизопростола для лечения пептических язв у беременных стали отмечать угрозу выкидыша и прерывание беременности на различных её сроках [5].

У мизопростола есть и недостатки. Основными побочными эффектами приёма мизопростола оказались гиперстимуляция матки, диарея, тошнота, рвота и головная боль. Мизопростол химически нестабилен, и даже в стабилизированных формах до истечения сроков хранения можно обнаружить ряд продуктов его распада [6, 7].

Заслуживает внимания также применение мизопростола с целью родовозбуждения у женщин с оперированной маткой. Первый клинический протокол родовозбуждения у беременной с рубцом на матке был проведён в 1999 году [8–10].

В феврале 2015 года Кохрейновская группа по беременности и родам опубликовала метаанализ, посвящённый использованию простагландинов для стимуляции родов. В обзор были включены 280 исследований (48 068 пациенток). В ходе метаанализа установлено, что мизопростол является эффективным и безопасным препаратом, применяемым для индукции родов, и это позволяет считать его лучшим современным препаратом для медикаментозного родовозбуждения [11].

Однако мизопростол относительно дорогостоящий препарат, так как его получают в результате сложного химического синтеза, поэтому в Уфимском институте химии РАН в результате направленного поиска утеротоников среди 11-дезоксипростагландинов E- и F-групп обнаружен перспективный аналог простагландина E1 с более высокой утеротонической активностью, чем у мизопростола. Это 11-дезоксимизопростол (11-ДМП), который оказался в несколько раз дешевле и имел более доступный путь синтеза [12–16].

Цель работы ― сравнить фармакологические свойства мизопростола и 11-ДМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты выполнены на нелинейных белых крысах массой 190–210 г. Весь экспериментальный период животных содержали на стандартном рационе. Наблюдение и оценку состояния животных проводили ежедневно: осмотр и регистрацию среднего потребления воды и пищи, один раз в неделю животных взвешивали. Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Клетки с животными помещали в отдельную комнату. Световой режим: 12 часов ― свет, 12 часов ―темнота. Температуру воздуха поддерживали в пределах 20–22°C, относительную влажность ― 60–70%. Температуру и влажность воздуха регистрировали ежедневно. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий объём свежего воздуха, равный около 15 объёмам помещения в час, концентрацию CO₂ не более 0,15% объёмных, аммиака ― не более 0,001 мг/л. Животных распределили по группам, используя при рандомизации в качестве основного критерия массу тела (отклонение значений массы тела в пределах группы не более 10%); в каждой экспериментальной группе по 20 животных.

Препарат 11-ДМП, таблетки (11-ДМП табл.), вводили животным в форме суспензии в 1% крахмальном геле. Введение препарата производили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг. Животным из групп контроля вводили 1% крахмальный гель (плацебо). В каждой группе было по 20 самцов или 20 самок. Введение препарата самцам проводили в течение 48 дней до спаривания с интактными самками. Самкам введение производилось в течение 15 дней до спаривания с интактными самцами.

Таким образом, в эксперименте использовали 6 опытных групп животных:

1-я группа ― 20 самцов, крахмал (контроль), 48 дней;
2-я группа ― 20 самцов, препарат (10 мг/кг), 48 дней;
3-я группа ― 20 самок, крахмал (контроль), 15 дней;
4-я группа ― 20 самок, препарат (10 мг/кг), 15 дней;
5-я группа ― 20 интактных самцов;
6-я группа ― 20 интактных самок.

Через 24 часа после окончания введения препарата самок подсаживали к соответствующей группе самцов сроком на 2 эстральных цикла (10 дней). Половину самок вскрывали на 17–21-й дни беременности, подсчитывали количество жёлтых тел, мест имплантации, количество живых и погибших плодов.

Индекс фертильности (ИФ) рассчитывали по следующей формуле [16]:

$И Ф = \frac{Ч и с л о б е р е м е н н ы х с а м о к}{Ч и с л о п о д с а ж е н н ы х с а м о к} \times 100 %$ .

За единицу наблюдения при статистической обработке полученных результатов принимали одну самку или один помёт. Вторую половину самок оставляли до родов и проводили наблюдение за течением родов и физическим развитием потомства в период вскармливания.

Результаты обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики и выражали в виде среднего арифметической (М) и его стандартной ошибки (m). Применяли критерий непараметрической статистики Манна–Уитни (U). Обработку полученных данных производили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период введения 11-ДМП табл. снижения темпов прироста массы тела, изменений в поведении, а также гибели животных не отмечалось ни в одной из изучаемых групп самцов и самок. Индекс фертильности достоверно не различался во всех экспериментальных группах (табл. 1).

Таблица 1. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на плодовитость крыс

Table 1. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the fertility of rats

Показатель	Группы самцов		Группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП	контроль	11-ДМП
Число самок, посаженных с самцами (или самцов, посаженных с самками)	20	20	20	20
Число оплодотворённых самок	20	20	20	20
Число беременных самок	20	20	20	20
Индекс фертильности, %	100,0	100,0	100,0	100,0

При вскрытии самок не выявлено повышения уровней пред- и постимплантационной смертности в опытных группах по сравнению с соответствующими контрольными группами (табл. 2 и 3).

Таблица 2. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на репродуктивную способность крыс-самцов

Table 2. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the reproductive ability of male rats

Показатель	Группы крыс-самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Число забеременевших самок	10	10
Количество жёлтых тел*	11,9±0,8	11,7±0,8
Количество мест имплантации*	11,2±0,6	11,1±0,7
Число живых плодов*	10,9±0,7	10,7±0,5

*В расчёте на одну самку.

*Per female.

Таблица 3. Влияние 11-дезоксимизопростола (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг на репродуктивную функцию крыс-самок

Table 3. Effect of 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg on the reproductive function of female rats

Показатель	Экспериментальные группы крыс-самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Число беременных самок	10	10
Количество жёлтых тел*	12,8±0,4	11,7±0,5
Количество мест имплантации*	12,1±0,4	11,9±0,6
Число живых плодов*	11,9±0,6	10,1±0,5

*В расчёте на одну самку.

*Per female.

У оставленных рожать самок процесс родов и забота о потомстве были без особенностей. Среднее количество плодов на одну самку, соотношение крысят по полу, уровень гибели новорождённых крысят не изменялись в помётах всех экспериментальных групп. Сроки отлипания ушной раковины, появления первичного волосяного покрова, прорезывания резцов, открывания глаз в помётах как опытных, так и контрольных групп достоверно не различались (табл. 4 и 5).

Взвешивание крысят на 4-й, 7-й, 14-й и 21-й дни после родов показало, что масса тела крысят во всех экспериментальных группах достоверно не различалась (см. табл. 4 и 5).

Таблица 4. Показатели физического развития потомства крыс-самцов, получавших 11-дезоксимизопростол (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг в течение 48 дней до спаривания

Table 4. Indicators of physical development of the offspring of male rats treated with 11-deoxymisoprostol (11-DMP Tablets) at a dose of 10 mg/kg for 48 days before mating

Показатель	Экспериментальные группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Количество пометов	10	10
Число крысят,	58	59
в том числе живых	58	59
Гибель крысят в период вскармливания (количество)	3	2
Число самок	34	36
Число самцов	24	23
Соотношение полов (самки/самцы)	1,57	1,52
День отлипания ушной раковины	4,1±0,2	4,2±0,3
День появления первичного волосяного покрова	5,8±0,3	5,7±0,2
День прорезывания резцов	10,8±0,3	11,1±0,3
День открытия глаз	15,9±0,4	16,0±0,4
День опускания семенников	28,1±0,3	28,6±0,3
День открытия влагалища	34,2±0,6	33,3±0,5
Масса тела крысят, г
на 4-й день	8,28±0,19	7,99±0,28
на 7-й день	14,17±0,30	13,05±1,24
на 14-й день	18,11±1,50	21,21±2,40
на 21-й день	27,61±2,44	28,55±2,38
Гибель самок в период вскармливания	0±0	0±0

Таблица 5. Показатели физического развития потомства крыс-самок, получавших 11-дезоксимизопростол (11-ДМП табл.) в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней до спаривания

Table 5. Indicators of physical development of offspring of female rats treated with 11-deoxymisoprostol (11-DMP tablets) at a dose of 10 mg/kg for 10 days before mating

Показатель	Экспериментальные группы самок
Показатель	контроль	11-ДМП
Количество помётов	10	10
Число крысят,	54	55
в том числе живых	52	52
Гибель крысят в период вскармливания	2	1
Число самок	31	30
Число самцов	21	22
Соотношение полов (самцы/самки)	1,48	1,36
День отлипания ушной раковины	4,8±0,3	4,6±0,2
День появления первичного волосяного покрова	5,8±0,3	5,6±0,3
День прорезывания резцов	11,9±0,4	12,1±0,3
День открытия глаз	14,2±1,3	15,2±1,4
День опускания семенников	26,3±0,8	25,9±0,9
День открытия влагалища	34,2±1,4	33,9±1,8
Масса тела крысят, г
на 4-й день	7,90±0,82	7,81±0,70
на 7-й день	12,98±1,13	13,21±1,23
на 14-й день	21,33±1,11	22,12±1,15
на 21-й день	28,91±2,12	31,14±2,16
Гибель самок в период вскармливания	0	0

При изучении иммунотоксических свойств 11-ДМП установлено, что препарат не вызывает изменений иммунитета, выявляемых по влиянию на лимфоидные органы, в реакции гиперчувствительности замедленного типа, образовании антител и фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов.

В результате изучения аллергенного действия препарата показано, что 11-ДМП не обладает аллергенными свойствами, выявляемыми в реакциях дегрануляции тучных клеток, иммунных комплексов, а также в конъюнктивальной пробе.

Изучение фармакологической активности 11-дезоксимизопростола показало, что последний обладал вдвое меньшей токсичностью, чем мизопростол, и, несмотря на отсутствие фармакологически важной 11-окси-функции, полученный новый аналог показал ряд полезных фармакологических свойств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что 11-дезоксимизопростол индуцирует сокращение гладких мышечных волокон миометрия и расширение шейки матки, что обеспечивает удаление плодного яйца. 11-ДМП по сравнению с мизопростолом имеет более высокие утеротонические свойства, широта его терапевтического действия в 2 раза больше, токсичность в 2 раза меньше, при этом он стабильнее и имеет более доступный путь химического синтеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.