Menstrual dysfunction in adolescent girls who are overweight: a literature review

Evgeniya A. Svidinskaya; Свидинская Евгения Александровна; Mikhail B. Ageev; Агеев Михаил Борисович; Natalya V.  Paleeva; Палеева Наталья Вячеславовна; Valeria A.  Mukhaeva; Мухаева Валерия Арифовна; Elena A. Sosnova; Соснова Елена Алексеевна

doi:10.17816/2313-8726-2022-9-2-93-101

Menstrual dysfunction in adolescent girls who are overweight: a literature review

Authors: Svidinskaya E.A.¹, Ageev M.B.¹, Paleeva N.V.¹, Mukhaeva V.A.¹, Sosnova E.A.¹
Affiliations:
1. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Issue: Vol 9, No 2 (2022)
Pages: 93-102
Section: Reviews
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/90524
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2022-9-2-93-101
ID: 90524

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

This study aimed to review the modern literature on the problems of adolescent obesity and the pathogenesis of menstrual dysfunction in overweight adolescents and women of reproductive age. In recent years, a large number of works have been published on the relationship of hyperinsulinemia with ovarian hyperandrogenism. Most authors recognize that insulin resistance and hyperinsulinemia contribute to polycystic ovary syndrome formation. The formation of menstrual disorders in overweight girls is based on the violation of gonadotropin secretion, insulin resistance, and hyperinsulinemia, which over time lead to hyperandrogenism. A decreased level of somatotropic hormone and insulin-like growth factor and an increased level of leptin leads to malfunctions in the correct functioning of the hypothalamic-pituitary system. These changes disturb the ovulatory function and, consequently, adolescent reproductive health. The relationship between obesity and depression is actively discussed by foreign authors, and the obtained results often contradict each other. Most studies suggest that excessive weight gain during adolescence can lead to depression, negative mood, and low self-esteem.

This study analyzes the results of research by domestic and foreign authors on the issues of diagnosis and treatment. Menstrual disorder therapy against the background of overweight adolescent girls is a matter of dispute among clinicians. With weight loss in adolescents, a significant improvement is found in carbohydrate and lipid metabolism, decreased levels of hepatic transaminases, and a decreased severity of obstructive sleep apnea syndrome.

Keywords

obesity in adolescents, ovulatory dysfunction, hyperandrogenism, literature review

Full Text

Ожирение у подрастающего поколения ― в настоящее время одна из самых актуальных медико-социальных проблем в современном мире, однако она мало освещается и становится всё более угрожающей. В последние десятилетия в мире прослеживается тенденция к быстрому росту числа детей и подростков с ожирением. Избыточная масса тела и ожирение стали одними из самых частых эндокринных нарушений у детей и подростков, среди школьников частота нарушений жирового обмена в настоящее время достигает 25–30% [1–6].

В Российской Федерации отмечен рост числа детей с ожирением. Для детского населения северо-запада европейской части России и Приуралья распространённость избыточной массы тела и ожирения в 1994–2005 гг. составляла 4–9%, тогда как в 2008–2018 гг. этот показатель увеличился до 12,9–26,1% [7].

По данным Росстата 2020 года избыточный вес в России есть у 31% детей от 3 до 13 лет, у каждого 9-го ребёнка этого возраста диагностировано ожирение. Среди подростков 14–18 лет избыточный вес отмечен у 15%.

H. Evans и K. Bishop в начале XX века активно изучали влияние жирной пищи на плодовитость животных. Многочисленные наблюдения привели к открытию витамина Е, учёные также выявили связь ожирения и репродуктивного здоровья женщин и отмечали восстановление фертильности при нормализации веса. При описании синдрома поликистозных яичников в статье Штейна и Левенталя подтверждена связь между ожирением и нарушением репродуктивной функции.

В основе формирования нарушений менструального цикла у девочек с избыточной массой тела лежит нарушение секреции гонадотропинов, инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, которые с течением времени приводят к гиперандрогении. Снижение уровня соматотропного гормона, инсулиноподобного ростового фактора и повышение уровня лептина приводят к нарушению корректного функционирования гипотоламо-гипофизарной системы. Эти изменения могут объяснить нарушения овуляторной функции и, следовательно, репродуктивного здоровья подростков [8–11].

В последние годы активно обсуждается роль лептина в регуляции репродуктивной функции. Общеизвестно, что выраженное снижение веса, особенно за счёт жировой ткани, может приводить к аменорее или бесплодию. По мнению некоторых авторов, лептин может служить сигнальным гормоном для репродуктивной системы об адекватном запасе жировой ткани. Есть данные, что уровень лептина у животных повышается только перед началом полового созревания, а начало полового созревания можно ускорить назначением экзогенного лептина.

При нормальном течении пубертата увеличивается продукция лептина и происходит усиленное накопление жировой ткани. Около 10–11 лет у здоровых девочек наступает адренархе ― физиологический скачок роста, который совпадает с повышением уровня лептина. Это своего рода сигнал о том, что в организме достигнут определённый уровень содержания жировой ткани и организм готов к менархе и завершению полового развития. Рецепторы к лептину удалось обнаружить на поверхности гранулёзных клеток, клеток теки и интерстициальных клеток яичников.

Нейропептид кисспептин также играет важную роль в корректной работе репродуктивной системы. Кисспептин влияет на рецепторы GPR54 в мозге, активируя нейроны, выделяющие гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который управляет секрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [2–4].

Многие авторы всё чаще рассматривают жировую ткань как эндокринную железу, активно участвующую в метаболизме половых гормонов, кроме того, получены данные о синтезе жировой тканью определённого набора цитокинов. Установлено, что при ожирении лейкоциты и макрофаги инфильтрируют жировую ткань, что получило название «феномен воспаления жировой ткани». Такое асептическое воспаление со временем приводит к ИР путём активации рецепторов распознавания образов (Toll-like receptors, или TLRs). TLRs обнаружены на поверхности макрофагов, дендритных и тучных клеток, нейтрофилов, базофилов и неиммунных клеток (фибробласты, эпителиальные клетки, кератиноциты). Клетки жировой ткани также участвуют в экспрессии TLRs, приводя к хроническому воспалительному ответу жировой ткани. Наличие TLR2 и/или TLR4 ― необходимое условие инфильтрации жировой ткани макрофагами. У девочек-подростков с олигоменореей и ожирением выявлена связь увеличения массы тела и повышения количества моноцитов, экспрессирующих TLR2, TLR4 и TLR6. Носители аллеля Gly гена TLR4 имеют повышенный риск развития менструальной дисфункции и ИР, тогда как генотип Asp/Asp ― защитный, так как у пациенток с ожирением и олигоменореей встречается реже, чем у здоровых девочек и пациенток с ожирением и регулярным менструальным циклом. Активация TLR4 приводит к ИР. Аллельные варианты гена TLR4 в точках полиморфизма Asp299Gly можно рассматривать в качестве генетического маркера нарушений менструального цикла у девочек-подростков с ожирением [12–16].

Исследователи сделали вывод, что нарушения менструального цикла у девочек-подростков с ожирением сопровождались значительными изменениями цитокинового статуса. Один из цитокинов, TNF-α, синтезируется главным образом моноцитами и макрофагами. Данный цитокин является многофункциональным: приводит к формированию ИР, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, а также нарушает нормальное функционирование яичников, приводя к ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы [17]. Повышение уровня sTNF-α-R1 (растворимый рецептор фактора некроза опухоли α) у пациенток можно считать защитной реакцией против развития ИР, то есть sTNF-α-R1 путём ингибирования активности TNF-α обеспечивает субкомпенсацию в прогрессировании ИР и развитии стойких нарушений менструального цикла [18].

Ещё один значимый цитокин, который образуется при избыточном весе, это IL-6, его концентрация напрямую зависит от содержания жировой ткани в организме. Установлено, что интерлейкин-6 оказывает непосредственное влияние на метаболические процессы в печени, снижая чувствительность рецепторов инсулина, а также выступает в роли ауто- и паракринного регулятора функции адипоцитов. Повышение концентрации IL-6 приводит к нарастанию ИР, нарушению работы гипоталамо-гипофизарной системы, усилению гиперандрогении и, как следствие, к нарушениям менструального цикла. Одним из основных источников IL-6 (вторым по величине после иммунной системы) служит жировая ткань, продуцирующая до 10–35% циркулирующего цитокина [19–22], который образуется не только в клетках жировой ткани, но и в макрофагах. К увеличению продукции IL-6 может также приводить типичная для воспаления гипертрофия адипоцитов. Известно о способности IL-6 блокировать инсулин-индуцируемый синтез гликогена, тормозить метаболические эффекты инсулина и оказывать прямое действие на формирование ИР на уровне клеток печени через продукцию SOCS-протеинов (suppressor of cytokine signaling). Кроме того, IL-6 способен тормозить секрецию адипонектина в жировых клетках, опосредованно влияя на развитие ИР. Доказано, что уровень повышения IL-6 коррелирует с выраженностью ИР, причём степень повышения концентрации IL-6 в крови ― более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью ИР [19–23].

В последние годы активно обсуждается развитие яичниковой гиперандрогении на фоне гиперинсулинемии. Большинство исследователей признают, что ИР и гиперинсулинемия могут приводить к развитию синдрома поликистозных яичников.

Хорошо известно, что гиперандрогенная дисфункция яичников приводит к хронической ановуляции [24–27]. В одном из исследований выявлено, что у девочек с ожирением частота гиперандрогенных состояний составляет 4–18%. Также было доказано, что при формировании гиперандрогеной дисфункции яичников дополнительным фактором является ожирение, которое отягощает течение и прогноз данной патологии [24]. Андрогены нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к множественной атрезии. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике вызывает постепенную элиминацию эстрогенпродуцирующих клеток гранулёзы с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией интерстициальной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется то, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.

По данным исследования, в которое входили 130 девочек-подростков с ожирением, установлено, что из-за ожирения у девочек могут формироваться психопатологические нарушения, на которые влияют личностные особенности пациенток. Оказалось, что состояние эмоционального неблагополучия у подростков вызывает нейрогормональный сбой, и это приводит к нарушению менструального цикла [25].

Связь ожирения и депрессии активно обсуждается зарубежными авторами, а полученные результаты часто противоречат друг другу. Большинство исследований свидетельствуют о том, что чрезмерное увеличение массы тела в подростковом возрасте может быть связано с депрессией, негативным настроением и низкой самооценкой [26–30]. В то же время в других работах обнаружена отрицательная связь ИМТ и ожирения с показателями депрессии, тревоги. Это означает, что чем выше вес, тем ниже уровень депрессии, тревоги и воспринимаемого стресса. Вероятно, избыточная масса тела больше не является той чертой, которая кого-либо клеймит, особенно если вся семья страдает ожирением или избыточным весом, а всё большее число сверстников имеют избыточную массу тела. Возможным объяснением также является субъективная позитивная самооценка образа собственного тела, которая могла бы нейтрализовать негативную самооценку [31–33]. Ожирение длительное, с раннего детства, может привести также к ощущению «привыкания» к этому образу тела, не влияющему на самооценку.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ― одна из наиболее распространённых эндокринопатий у взрослых женщин с характерными признаками ановуляции, клинической и биохимической гиперандрогении. СПКЯ начинается в подростковом возрасте, однако у девочек-подростков клинические особенности синдрома могут быть менее выражены или находиться на границе с подростковой физиологией. Тем не менее у подростков на качество жизни, по-видимому, влияют такие же признаки и симптомы СПКЯ, как и у взрослых женщин: избыточный вес, клинический гиперандрогенизм, нарушения менструального цикла и бесплодие [33–35]. Риски нарушения менструального цикла и развития СПКЯ значительно выше у женщин с постоянной избыточной массой тела/ожирением с детства. Считается, что избыточный вес на этом этапе жизни является основным фактором риска развития кардиометаболических заболеваний в зрелом возрасте. Некоторые исследователи обнаружили, что раннее менархе связано с развитием кардиометаболических факторов риска; у таких женщин наблюдался высокий уровень триацилглицеридов (ТАГ) и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), они были в 1,55 раза более подвержены риску развития метаболического синдрома.

ОСОБЕННОСТИ АНАМНЕЗА

Начало полового созревания у девочек приходится на возраст 8–9 лет и зависит от многих факторов, включая наследственность, особенности питания и физической нагрузки. Средний возраст менархе на территории России ― 12–13 лет, но у девочек-подростков с избыточной массой тела половое созревание начинается раньше, чем у девушек с нормальной массой тела, возможно изолированное телархе, раньше наступает менархе. В работе Ю.В. Ковалёвой при анализе менструальной функции у подростков отмечено, что при избыточной массе тела менархе начинается на 1,4±0,2 года раньше, чем у девочек с нормальной массой тела, то есть возраст наступления менархе снижается до 9–11 лет. Ускорение темпов полового созревания не коррелирует с развитием матки и яичников. Автор рассматривает ранний возраст менархе как независимый прогностический фактор нарастания ИМТ и других осложнений ожирения [32].

В другом исследовании девочек-подростков 11–15 лет с ожирением половое развитие характеризовалось ранним его началом (в среднем в 10,8±0,8 года), средний рост составил 171±3 см, ИМТ колебался от 31,2 до 43 кг/м2 (в среднем 37,1±5,9 кг/м2). Возраст менархе ― от 9,9 до 13,5 года. Нарушения менструального цикла обнаружены у 70% обследуемых девочек, наиболее часто (60%) ― по типу олигоменореи. Доля пациенток с вторичной аменореей и ациклическими маточными кровотечениями пубертатного периода была одинаковой (20% и 20% соответственно) [2]. Кроме того, у девочек с избыточной массой тела наблюдались отклонения в порядке появления половых признаков: частота изолированного пубархе ― 33%, в то время как в популяции этот показатель составляет 15%. Эндокринной основой несвоевременной манифестации полового оволосения является чрезмерное адренархе.

Примерно половина симптоматических нарушений менструального цикла обусловлена нейроэндокринной незрелостью, а половина связана с повышенным уровнем андрогенов. Первая проявляется в виде алютеиновых или коротких/недостаточных циклов лютеиновой фазы и обычно проходит спонтанно. Последний, по-видимому, связан с СПКЯ, потому что уровни андрогенов у подростков связаны со взрослыми андрогенами и овуляторной дисфункцией.

Среди девушек с избыточной массой тела чаще, чем в популяции, встречаются нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, вторичной аменореи и аномальных маточных кровотечений. Часть авторов отметили проявления гиперкортицизма в виде наличия стрий, повышения АД, фолликулярного гиперкератоза, чёрного акантоза.

ОБСЛЕДОВАНИЯ

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, всем детям с ожирением и избыточной массой тела рекомендовано проводить измерения роста, веса с расчётом стандарных отклонений ИМТ (SDS — standard deviation score), окружности талии, оценивать характер распределения подкожной жировой клетчатки, проводить измерение артериального давления и оценивать его с учётом пола, возраста и роста, определять наличие и характер стрий, фолликулярного кератоза, чёрного акантоза, андрогензависимой дермопатии, оценивать стадию полового развития, выявлять специфические фенотипические особенности.

В работе Н.В. Болотовой и соавт. [2] описаны характерные изменения органов малого таза, выявляемые у девушек с ожирением: уплотнение стромы и белочной оболочки яичников, мелкокистозные включения, отсутствие доминантного фолликула (отмечены у 52,5% пациенток с ожирением). При анализе гормонального профиля отмечалось снижение содержания ФСГ и повышение уровня других тропных гормонов (ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, андрогенов, эстрогенов, инсулина и ИР), что свидетельствует об активации нейроэндокринной системы.

ЛЕЧЕНИЕ

Традиционно терапия нарушений менструального цикла у девочек-подростков вызывает много споров. Большинство врачей ограничиваются применением циклической витаминотерапии или растительных препаратов для коррекции олигоменореи и других нарушений. Как правило, врачи избегают назначения гормональной терапии или других лекарственных средств при возрастных функциональных расстройствах менструальной функции и склоняются к использованию немедикаментозных методов лечения.

В работе Н.В. Болотовой и соавт. применение транскраниальной магнитотерапии (ТКМТ) в комплексном лечении больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода дало существенные положительные результаты ― привело к улучшению клинико-гормонального статуса у девочек-подростков с ожирением [2].

Согласно клиническим рекомендациям по лечению ожирения у детей, использование лекарственных средств (в комбинации с изменением образа жизни) у детей и подростков с ожирением целесообразно после 12-летнего возраста при неэффективности мероприятий, направленных на формирование здорового образа жизни, длительность которых составляла не менее 1 года. Единственным препаратом, разрешённым для лечения ожирения у детей, является орлистат. Широко используемый препарат метформин для лечения инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ не одобрен для лечения ожирения как у детей, так и у взрослых; он относится к первой линии терапии сахарного диабета (СД) 2-го типа. В связи с этим назначение метформина в педиатрической практике разрешено в возрастной группе старше 10 лет только у пациентов с диагнозом СД 2-го типа.

Этот препарат отлично зарекомендовал себя при лечении пациенток с СПКЯ как с ожирением, так и с нормальной массой тела, метформин снижает частоту ановуляции и уровень тестостерона. «Терапия метформином «офф-лейбл» наиболее целесообразна в группе пациенток с гиперандрогенией и нарушениями менструального цикла, входящих в группу риска развития синдрома поликистозных яичников» [1]. В последние годы всё большее распространение в мире получают хирургические методы лечения морбидного ожирения (бариатрическая хирургия) у подростков. Главное преимущество данного метода ― быстрое снижение веса, улучшение метаболических показателей, снижение психологического дискомфорта у пациентов и существенное повышение качества жизни пациентов с морбидным ожирением. «Согласно клиническим рекомендациям Международного эндокринологического общества, бариатрическая хирургия является методом выбора для лечения морбидного ожирения у подростков» [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Избыточный вес и ожирение в подростковом возрасте не только отражаются на внешнем виде и приводят к развитию многих заболеваний, но и пагубно влияют на правильную работу всей репродуктивной системы, что не может не сказаться на здоровье женщины в зрелом возрасте. Ожирение в детском возрасте повышает вероятность лишнего веса или ожирения во взрослом возрасте, инвалидности или преждевременной смерти. Кроме проблем с регулярностью менструального цикла, девочки-подростки с ожирением могут страдать от гипертонии, одышки, ограничены в своей физической активности и часто испытывают психологические проблемы.

Развивающаяся со временем патология характеризуется большим набором клинических симптомов и приводит к нарушению процессов формирования репродуктивной системы у девочек, ведь в пубертатном периоде репродуктивная система нестабильна, обладает особой чувствительностью к воздействию неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов, в частности ожирения.

Привлечение внимания к проблеме детского и подросткового ожирения поможет сохранить здоровье и избежать многих проблем в зрелом возрасте за счёт коррекции веса.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Концепция и дизайн исследования ― Н.А. Свидинская, М.Б. Агеев; сбор и обработка материала ― Н.В. Палеева, В.А. Мухаева; написание текста ― Е.А. Свидинская, М.Б. Агеев; редактирование ― Е.А. Соснова.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. The concept and design of the study ― N.A. Svidinskaya, M.B. Ageev; collection and processing of the material ― N.V. Paleeva, V.A. Mukhaeva; writing of the text ― E.A. Svidinskaya, M.B. Ageev; editing ― E.A. Sosnova.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.