Transmembrane receptor ROR1 as a therapeutic target in endometrial cancer

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Endometrial cancer remains one of the most prevalent malignant neoplasms of the female reproductive system. Despite advancements in diagnostics and treatment, aggressive subtypes of the disease are characterized by high rates of metastasis, recurrence, and decreased overall survival, underscoring the need for novel therapeutic targets. One such promising molecular factor is the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1), which is normally expressed predominantly in embryonic tissues but reactivates in various malignancies, including endometrial cancer.

ROR1 plays a role in the activation of key signaling pathways such as PI3K/Akt/mTOR, MAPK, and Wnt/β-catenin, regulating processes like cell proliferation, apoptosis, invasion, and epithelial-mesenchymal transition. High ROR1 expression correlates with unfavorable clinicopathological features, including high tumor grade, advanced FIGO stages, and decreased overall survival. Moreover, ROR1 contributes to chemoresistance by activating anti-apoptotic Bcl-2 family proteins and supporting inflammatory microenvironment signaling.

This article provides a comprehensive review of the molecular mechanisms involving ROR1, its role in oncogenesis and endometrial cancer progression, and its potential as both a prognostic biomarker and therapeutic target. Current approaches to targeted therapy are discussed, including the application of antibody–drug conjugates such as zilovertamab vedotin, and their prospects for clinical implementation. Given the significance of ROR1 in endometrial cancer pathogenesis, its inhibition may serve as the basis for personalized treatment strategies aimed at overcoming resistance and improving prognosis in patients with aggressive forms of endometrial cancer.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Рак эндометрия (РЭ) представляет собой злокачественное новообразование внутренней эпителиальной оболочки матки и является вторым по распространённости гинекологическим злокачественным новообразованием. Заболеваемость РЭ демонстрирует устойчивую тенденцию к росту во всём мире [1, 2].

Многофакторный патогенез РЭ включает генетические, гормональные и средовые факторы. Одним из ключевых генетических факторов является связь РЭ с синдромом Линча, который характеризуется наследственной предрасположенностью к ряду злокачественных новообразований [3].

К числу факторов риска, увеличивающих вероятность развития данного заболевания, относят высокий индекс массы тела, он связан с повышением риска развития РЭ. Каждое повышение индекса массы тела на 5 кг/м2 ассоциируется с повышением риска РЭ на 50% [4]. Применение тамоксифена, используемого для лечения рака молочной железы, увеличивает риск развития РЭ в 4 раза [5]. Бесплодие, на фоне хронической ановуляции также является фактором риска развития РЭ [6].

Традиционно выделяют 2 патогенетических типа РЭ [2, 7].

  • I тип (эстроген-зависимый): чаще всего представлен эндометриоидной карциномой и составляет около 80% случаев РЭ [2]. Данный тип часто связан с ожирением, гиперлипидемией и гиперэстрогенией: ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, позднее наступление менопаузы и гиперплазия стромы яичников и эндометрия. I тип характеризуется высоко и умеренно дифференцированными опухолями (82,3% Grade 1 и Grade 2), поверхностной инвазией в миометрии (69,4%), высокой чувствительностью к прогестагенам (80,2%) и благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость составляет 85,6%) [7].
  • II тип (эстроген-независимый): развивается у женщин, которые не имеют вышеуказанных признаков или эти признаки не ярко выражены. Чаще всего связан с низкодифференцированными опухолями (62,5% Grade 3), наблюдается тенденция к глубокой инвазии в миометрий (65,7%), высокая частота метастатического поражения лимфатических узлов (27,8%), снижение чувствительности к прогестагенам (42,5%) и сомнительный прогноз 5-летней выживаемости (58,8%) [2].

Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении, показатели выживаемости на поздних стадиях и при агрессивных подтипах РЭ остаются низкими, что подчёркивает необходимость новых исследований и инновационных подходов к терапии.

В контексте РЭ особое внимание уделяется поиску и анализу биомаркеров, которые могут служить индикаторами прогрессирования заболевания, эффективности терапии и прогноза выживаемости. В качестве такого биомаркера рассматривается тирозинкиназоподобный орфанный (сиротский) рецептор 1 (ROR1), который привлекает внимание исследователей благодаря своей связи с агрессивными формами рака и потенциалу в качестве мишени для таргетной терапией.

ТИРОЗИНКИНАЗОПОДОБНЫЙ ОРФАННЫЙ РЕЦЕПТОР ТИПА 1 (ROR1)

ROR1 играет ключевую роль в эмбриогенезе, а также в развитии и прогрессировании РЭ. Этот белок участвует в регуляции метастазирования, пролиферации и химиорезистентности раковых клеток, включая раковые стволовые клетки [8–10].

ROR1 демонстрирует значимую роль в онкогенезе через модуляцию сигнального пути EGFR. Данные, полученные в исследованиях карциномы лёгкого, свидетельствуют о потенцировании сигнализации EGFR через ROR1, что коррелирует с повышенной клеточной вариабельностью и может способствовать резистентности к противоопухолевым препаратам. Установлено, что ROR1 участвует в активации ключевых сигнальных каскадов, таких как PI3K/Akt и MAPK, которые играют центральную роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Кроме того, ROR1 способен подавлять противоапоптотическую активность пути p38, что дополнительно усиливает выживаемость клеток [11].

Изучение ROR1 имеет значение не только для понимания механизмов резистентности, но и предоставляет основу для разработки новых терапевтических стратегий. Несмотря на то что большинство данных получено в исследованиях рака лёгкого, есть мнение, что эти механизмы универсальны и могут быть экстраполированы на другие формы рака, включая РЭ. Однако для подтверждения этих взаимосвязей в контексте РЭ требуются дополнительные исследования, направленные на изучение специфических взаимодействий ROR1 и EGFR [11].

ВЛИЯНИЕ НА СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ mTOR

Сигнальный путь mTOR (молекулярная цель рапамицина) играет ключевую роль в регуляции клеточного роста, метаболизма и выживания клеток. Его активация подавляет аутофагию, способствуя пролиферации и росту клеток, что критично для онкогенеза. В контексте рака ROR1 может способствовать прогрессии опухоли через активацию пути PI3K/Akt/mTOR, который является одним из основных регуляторов клеточной пролиферации и инвазии [11].

Кроме того, ROR1 влияет на процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), который необходим для инвазии и метастазирования опухолевых клеток. Это делает его важным элементом в изучении механизмов прогрессирования рака [12].

Во время ЭМП происходит ряд изменений. Снижается уровень Е-кадгерина, что приводит к уменьшению межклеточной адгезии и облегчает миграцию клеток [13, 14]. Клетки приобретают мезенхимальные свойства, включая повышенную экспрессию виментина и факторов транскрипции, таких как SNAIL-1/2 и ZEB-1, что делает их более подвижными и способствует инвазии и метастазированию [13, 15, 16]. Изменяется клеточная пластичность, благодаря чему клетки становятся менее специализированными и более адаптивными к различным условиям окружающей среды [13, 15]. Морфология клеток трансформируется из эпителиальной в волокнистую, что дополнительно способствует их мобильности [16].

Эти изменения в совокупности способствуют усилению инвазивного потенциала и метастатической активности опухолевых клеток, что играет ключевую роль в прогрессии раковых заболеваний и их устойчивости к терапии.

СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ WNT

Сигнальный путь Wnt представляет собой систему клеточной коммуникации, которая выполняет ключевые функции в регуляции эмбрионального развития, поддержании функционального состояния стволовых клеток, включая их способность к самообновлению, пролиферации и дифференцировке, а также гомеостазе тканей. Нарушения в работе этого сигнального каскада влекут за собой развитие различных патологий, включая онкологические заболевания, в том числе и РЭ [17].

В нормальных условиях Wnt-сигнальный путь подразделяется на два основных типа: канонический (β-катенин-зависимый) и неканонический (β-катенин-независимый). Канонический путь регулирует экспрессию генов, ответственных за клеточную пролиферацию и дифференцировку, посредством стабилизации β-катенина и его последующего перемещения в ядро клетки. Неканонические пути, такие как планарная клеточная полярность (PCP) и Wnt/Ca²⁺, участвуют в контроле клеточной подвижности и полярности [18].

При нормальном функционировании канонического Wnt-пути в отсутствии Wnt-лигандов β-катенин удерживается в цитоплазме в комплексе с белками APC и GSK3, что приводит к его деградации. При связывании Wnt-лигандов с рецепторами Frizzled и ко-рецепторами LRP5/6 происходит ингибирование комплекса деградации, что позволяет β-катенину накапливаться и транслоцироваться в ядро, где он взаимодействует с факторами транскрипции TCF/LEF, активируя экспрессию целевых генов [19].

Канонический Wnt/β-катениновый путь является ключевым регулятором клеточной пролиферации и дифференцировки. В нормальных условиях β-катенин образует комплекс с белками AXIN, APC, GSK-3β и CK1α, что приводит к его фосфорилированию и последующей деградации [20]. Среди них особое значение имеют гены, кодирующие циклин D1 и c-Myc, которые являются важными регуляторами клеточного цикла и роста [21].

Wnt5a, относящийся к неканоническим лигандам Wnt-сигнального пути, играет значительную роль в патогенезе РЭ, модулируя различные клеточные процессы, включая миграцию, инвазию и выживаемость опухолевых клеток. При РЭ Wnt5a активно участвует в активации неканонических сигнальных путей, таких как Wnt/PCP и Wnt/Ca²⁺, которые регулируют цитоскелетные перестройки и клеточную подвижность. Эти изменения способствуют инвазии опухолевых клеток и их метастазированию. Ключевым механизмом влияния Wnt5a является активация Rho и Rac GTPаз, которые играют важную роль в реорганизации цитоскелета и обеспечении клеточной миграции. Дополнительно Wnt5a может стимулировать сигнальный путь через JNK (c-Jun N-terminal kinase), что усиливает экспрессию генов, связанных с инвазией и выживаемостью клеток. Эти каскады способствуют ЭМП [22].

H. Zhang и соавт. [9] изучили роль ROR1 в пролиферации клеток РЭ: ROR1 оказался важным регулятором сигнального пути Wnt, который играет ключевую роль в развитии и прогрессировании РЭ. В условиях in vitro было показано, что повышенные уровни ROR1 способствуют увеличению экспрессии Wnt5a, а также циклина D1 и c-Myc, что усиливает активность сигнального пути Wnt/β-catenin. Это в свою очередь стимулирует пролиферацию клеток РЭ за счёт активации Wnt5a и последующего вовлечения β-катенина в транскрипционную регуляцию. В рамках эксперимента in vivo влияние ROR1 на пролиферацию клеток эндометрия исследовали на мышах породы BALB/c. Животные были разделены на группы, где у одних наблюдалась сверхэкспрессия ROR1, а у других уровни этого рецептора снижались. Результаты показали, что опухоли, образованные клетками со сверхэкспрессией ROR1, были значительно больше по сравнению с опухолями из контрольных клеток. Это подтверждает ключевую роль ROR1 в ускорении роста опухоли за счёт модуляции сигнальных путей, связанных с Wnt.

Рецептор тирозинкиназоподобный орфанный 2 (ROR2) играет значительную роль в патогенезе РЭ. Исследования показывают, что ROR2 может выполнять функцию супрессора опухолевого роста, в частности, гиперметилирование промотора гена ROR2 приводит к снижению его экспрессии, что коррелирует с более агрессивным течением заболевания и неблагоприятным прогнозом для пациентов [8, 23]. Кроме того, различия в экспрессии ROR1 и ROR2 в клетках РЭ указывают на их противоположные функции: ROR1 способствует прогрессии опухоли, тогда как ROR2 действует как супрессор. Такие различия открывают возможности для разработки таргетных терапий, направленных на модуляцию активности этих рецепторов в зависимости от их роли в конкретном типе опухоли [10].

Исследования, посвящённые другим видам рака, демонстрируют, что высокая экспрессия ROR1 связана с усилением активности сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, что приводит к повышенной пролиферации и снижению апоптоза опухолевых клеток [24]. Поскольку гиперактивация этого пути также характерна для РЭ [25], можно предположить, что ROR1 играет аналогичную роль в патогенезе данного заболевания.

В исследовании D. Liu и соавт. [8], проведённом в 2020 г., была проанализирована когорта из 499 пациенток, из которых у 360 наблюдалась высокая экспрессия ROR1. Результаты показали, что высокая экспрессия ROR1 достоверно ассоциировалась со степенью злокачественности опухоли (p=0,013), прогрессирующей стадией по классификации FIGO (p=0,030), снижением общей выживаемости (p = 0,049), повышенным риском рецидивов (p=0,021).

В исследовании C.E. Henry и соавт. [10] проанализированы данные 87 пациенток. Результаты показали, что высокая экспрессия ROR1 была связана с худшей общей выживаемостью (p=0,0169), ингибирование ROR1 приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток (p=0,047).

A.M. Abdelbary и соавт. [26] изучили данные 100 пациенток с карциномой эндометрия. Установлено, что экспрессия ROR1 значимо коррелировала с высокой степенью злокачественности (p <0,001), прогрессирующей стадией по FIGO (p=0,002), снижением общей выживаемости (p <0,001; табл. 1).

 

Таблица 1. Ассоциация экспрессии ROR1 с клинико-патологическими характеристиками и прогнозом у пациенток с раком эндометрия

Источник исследования

Количество пациентов

Исследуемый параметр (ассоциация ROR1 с нижеприведёнными параметрами)

p-value

D. Liu et al. [8]

360

Степень злокачественности

0,013

Стадия по FIGO

0,030

Общая выживаемость

0,049

Рецидивы

0,021

A.M. Abdelbary et al. [26]

100

Степень злокачественности

<0,001

Стадия по FIGO

0,002

Общая выживаемость

<0,001

C.E. Henry et al. [10]

87

Худшая общая выживаемость

0,0169

 

Исследования показали, что повышенная активность Wnt-5a усиливает экспрессию ЦОГ-2 в нейронах гиппокампа [27] и стимулирует выработку воспалительных цитокинов и ЦОГ-2/PGE2 [28] экспрессия которых играет роль в канцерогенезе [29] и химиорезистентности при различных раковых состояниях [29–34].

Повышенная экспрессия ROR1 активирует несколько ключевых сигнальных путей, включая ERK, PI3K/AKT, mTOR и CREB [35]. Одновременно CREB, активируемый через ROR1, усиливает экспрессию COX-2, что приводит к увеличению синтеза PGE2 [36]. PGE2 формирует порочный круг, поддерживая хроническое воспаление, стимулируя канцерогенез и способствуя развитию химиорезистентности при различных типах рака [29–34].

Активация PI3K/AKT приводит к стимуляции mTOR, который подавляет аутофагию и способствует клеточному делению и росту опухолевых клеток [37–40].

При этом активация неканонического Wnt-сигналинга через Wnt5a/ROR1 может также вовлекать RhoA, белок семейства GTPаз, который действует как молекулярный переключатель и способствует реорганизации цитоскелета, усиливает выживаемость опухолевых клеток, особенно в контексте устойчивости к терапии (например, при остром лимфобластном лейкозе) [41].

Параллельно сигнальный путь WNT/ROR регулирует миграцию и инвазию опухолевых клеток. Это происходит через активацию нисходящих эффекторов — JNK, JUN и ATF2. Активированный ATF2 индуцирует экспрессию генов, связанных с реорганизацией цитоскелета и клеточной подвижностью, что усиливает способность опухолевых клеток к метастазированию. Визуализация данного пути представлена на рис. 1 [32–46].

 

Рис. 1. Схема патогенеза и сигнальных путей, активируемых ROR1.

 

Наблюдается совместная экспрессия ROR1 и Bcl-2 [47]. Исследования показывают, что активность ROR1 стимулирует Wnt5a, что повышает экспрессию антиапоптотических белков, таких как Bcl-2, усиливая устойчивость клеток к терапии. Было замечено, что блокирование ROR1 подавляло экспрессию двух антиапоптотических белков, Bcl-Xl и Bcl-2, при одновременном увеличении экспрессии проапоптотического белка Bak, каспазы-3 и каспазы-7 [41, 48, 49].

Эти данные подтверждают участие экспрессии ROR1 и Bcl-2 в резистентности к терапии, что делает Bcl-2 потенциальной дополнительной мишенью наряду с ROR1.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Антитела против ROR1 впервые были применены в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза [50]. В частности, иммуноконъюгаты, содержащие антитела к ROR1, показали эффективность в подавлении роста опухолевых клеток при данном заболевании. Результаты показали отсутствие дозозависимой токсичности, длительный период полувыведения и ингибирование экспрессии стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе [51].

В контексте РЭ исследования показали, что терапевтические подходы, нацеленные на ROR1, рассматриваются как перспективные для лечения РЭ. Одним из таких препаратов является зиловертамаб ведотин — антитело-конъюгат, сочетающий моноклональное антитело против ROR1 с цитотоксическим агентом монометилауристатином E. Этот препарат продемонстрировал противоопухолевую активность в доклинических моделях и в клинических исследованиях при различных видах рака. В 2022 г. D. Liu и соавт. [52] оценивали влияние моноклонального антитела zilovertamab на клеточные линии рака яичников и эндометрия. Антитело было направлено против ROR1. Исследование сосредоточено на высокодифференцированных серозных клетках рака яичников (HGSOC), включая модели с платиновой резистентностью и дефицитом гомологичной рекомбинации (CaOV3, CaOV3CisR, PEO1 и PEO4), а также на клеточных линиях РЭ (Ishikawa и KLE). Zilovertamab самостоятельно ингибировал пролиферацию клеток HGSOC и EC in vitro, включая модели с платиновой резистентностью и дефицитом гомологичной рекомбинации. Однако эффективность комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами была ниже, чем при монотерапии зиловертамабом, но в недавнем исследовании NCT02776917, фазы 1b, была оценена безопасность и переносимость zilovertamab и паклитаксела у пациентов с локально распространённым, неоперабельным или метастатическим HER2-негативным раком молочной железы. Результаты показали, что у 16 (38%) пациентов, прошедших лечение, имелся частичный ответ, ещё 6 (38%) пациентов имели стабильный ответ на опухоль [53]. Вероятно, ответ будет варьировать в зависимости от типа опухоли и клеточной линии.

Эти данные подчёркивают потенциал зиловертамаба и других ROR1-направленных терапий в лечении РЭ. Необходимы дальнейшие исследования для оценки их эффективности и безопасности в клинических условиях, а также для определения оптимальных схем комбинированной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования демонстрируют, что тирозинкиназоподобный орфанный рецептор ROR1 играет ключевую роль в развитии и прогрессировании РЭ. ROR1 участвует в активации ряда сигнальных путей, включая PI3K/Akt/mTOR, Wnt/β-катенин и MAPK, которые регулируют процессы пролиферации, апоптоза, инвазии и метастазирования опухолевых клеток. Кроме того, ROR1 способствует ЭМП, усиливая миграцию и инвазию клеток, а также повышая их устойчивость к терапии. Высокая экспрессия ROR1 коррелирует с агрессивным течением заболевания, увеличением опухолевого роста и химиорезистентностью. Экспрессия ROR1 также связана с активацией антиапоптотических механизмов, таких как повышенная экспрессия белков семейства Bcl-2. Это подтверждает его значимость как биомаркера и его роль в качестве потенциальной мишени для терапии. Терапевтические стратегии, нацеленные на ROR1, включая использование антитело-конъюгатов, таких как зиловертамаб, показали многообещающие результаты в доклинических и ранних клинических исследованиях. Однако их эффективность требует дальнейших исследований в контексте РЭ. Будущие исследования должны быть сосредоточены на изучении взаимодействий ROR1 с другими сигнальными каскадами, характерными для РЭ, а также на разработке комбинированных терапий, направленных на преодоление химиорезистентности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. В.С. Скосырский — определение концепции, анализ данных, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; И.И. Гильмутдинова — анализ данных, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; М.С. Бут — анализ данных, визуализация, пересмотр и редактирование рукописи; П.И. Зеленченкова — администрирование проекта, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи; В.В. Кимуцадзе — разработка методологии, анализ данных, написание черновика рукописи; В.В. Кимуцадзе — разработка методологии, анализ данных, написание черновика рукописи; Е.А. Свидинская — определение концепции, анализ данных, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; М.Б. Агеев — определение концепции, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи; Е.А. Соснова — пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два рецензента, член редакционной коллегии и главный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: V.S. Skossyrskiy: conceptualization, formal analysis, visualization, writing—original draft, writing—review & editing; I.I. Gilmutdinova: formal analysis, visualization, writing—original draft, writing—review & editing; M.S. Boot: formal analysis, visualization, writing— review & editing; P.I. Zelenchenkova: project administration, formal analysis, writing—review and editing; V.V. Kimutsadze, V.V. Kimutsadze: methodology, formal analysis, writing—original draft; E.A. Svidinskaya: conceptualization, formal analysis, writing—original draft, writing—review & editing; M.B. Ageev: conceptualization, supervision, writing—review & editing; E.A. Sosnova: writing—review & editing.All authors approved the version of the manuscript to be published and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: Access to the data obtained in this study is restricted.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

×

About the authors

Vladislav S. Skossyrskiy

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: onco.vlad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3417-2359
SPIN-code: 6910-0652
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Ilsina I. Gilmutdinova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: ilsinagilmutdinova815@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7215-5066
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Maxim S. Boot

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: but_mc@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-8468-2106
SPIN-code: 1292-2693
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Polina I. Zelenchenkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: zelenchenkovapi@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9491-318X
SPIN-code: 8553-3232
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Valeriia V. Kimutsadze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: lerunya-999@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-4084-3921
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Veronika V. Kimutsadze

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: veronika_kimutsadze@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-7791-4881
Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Evgeniia A. Svidinskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: svidinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2368-1932
SPIN-code: 3002-6388

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Mikhail B. Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mikhaageev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X
SPIN-code: 3122-7420

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 8 Trubetskaya st, bldg 2, Moscow, 119991

References

  1. Crosbie EJ, Kitson SJ, McAlpine JN, et al. Endometrial cancer. Lancet. 2022;399(10333):1412–1428. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00323-3
  2. Zhang G, Nie F, Zhao W, et al. Comparison of clinical characteristics and prognosis in endometrial carcinoma with different pathological types: a retrospective population-based study. World J Surg Oncol. 2023;21(1):357. doi: 10.1186/s12957-023-03241-0
  3. Resnick KE, Hampel H, Fishel R, Cohn DE. Current and emerging trends in Lynch syndrome identification in women with endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2009;114(1):128–134. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.03.003
  4. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2015;26(8):1635–1648. doi: 10.1093/annonc/mdv142
  5. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652–1662. doi: 10.1093/jnci/dji372
  6. Escobedo LG, Lee NC, Peterson HB, Wingo PA. Infertility-associated endometrial cancer risk may be limited to specific subgroups of infertile women. Obstet Gynecol. 1991;77(1):124–128.
  7. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15(1):10–17. doi: 10.1016/0090-8258(83)90111-7
  8. Liu D, Gunther K, Enriquez LA, et al. ROR1 is upregulated in endometrial cancer and represents a novel therapeutic target. Sci Rep. 2020;10(1):13906. doi: 10.1038/s41598-020-70924-z
  9. Zhang H, Yan X, Ke J, et al. ROR1 promotes the proliferation of endometrial cancer cells. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10(10):10603–10610.
  10. Henry CE, Llamosas E, Daniels B, et al. ROR1 and ROR2 play distinct and opposing roles in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2018;148(3):576–584. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.01.025
  11. Karachaliou N, Gimenez-Capitan A, Drozdowskyj A, et al. ROR1 as a novel therapeutic target for EGFR-mutant non-small-cell lung cancer patients with the EGFR T790M mutation. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(3):122–130. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.03.02
  12. Borcherding N, Kusner D, Liu GH, Zhang W. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology. Protein Cell. 2014;5(7):496–502. doi: 10.1007/s13238-014-0059-7
  13. Dudas J, Ladanyi A, Ingruber J, et al. Epithelial to mesenchymal transition: a mechanism that fuels cancer radio/chemoresistance. Cells. 2020;9(2):428. doi: 10.3390/cells9020428
  14. Celià-Terrassa T, Kang Y. How important is EMT for cancer metastasis? PLoS Biol. 2024;22(2):e3002487. doi: 10.1371/journal.pbio.3002487
  15. Yang J, Antin P, Berx G, et al. Guidelines and definitions for research on epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(6):341–352. doi: 10.1038/s41580-020-0237-9
  16. Syed MA, Bhat B, Wali A, et al. Epithelial to mesenchymal transition in mammary gland tissue fibrosis and insights into drug therapeutics. PeerJ. 2023;11:e15207. doi: 10.7717/peerj.15207
  17. Fatima I, Barman S, Rai R, et al. Targeting Wnt signaling in endometrial cancer. Cancers (Basel). 2021;13(10):2351. doi: 10.3390/cancers13102351
  18. McMellen A, Woodruff ER, Corr BR, et al. Wnt signaling in gynecologic malignancies. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4272. doi: 10.3390/ijms21124272
  19. Liu J, Xiao Q, Xiao J, et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):3. doi: 10.1038/s41392-021-00762-6
  20. Li C, Furth EE, Rustgi AK, Klein PS. When you come to a fork in the road, take it: Wnt signaling activates multiple pathways through the APC/Axin/GSK-3 complex. Cells. 2023;12(18):2256. doi: 10.3390/cells12182256
  21. Lecarpentier Y, Schussler O, Hébert JL, Vallée A. Multiple targets of the canonical WNT/β-Catenin signaling in cancers. Front Oncol. 2019;9:1248. doi: 10.3389/fonc.2019.01248
  22. Asem MS, Buechler S, Wates RB, et al. Wnt5a signaling in cancer. Cancers (Basel). 2016;8(9):79. doi: 10.3390/cancers8090079
  23. Liu D, Enriquez L, Ford CE. ROR2 is epigenetically regulated in endometrial cancer. Cancers (Basel). 2021;13(3):383. doi: 10.3390/cancers13030383
  24. Liu Y, Yang H, Chen T, et al. Silencing of receptor tyrosine kinase ROR1 inhibits tumor-cell proliferation via PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in lung adenocarcinoma. PLoS One. 2015;10(5):e0127092. doi: 10.1371/journal.pone.0127092
  25. Slomovitz BM, Coleman RL. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endometrial cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5856–5864. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0662
  26. Abdelbary AM, Kaf RM, Lashin ME, et al. RON, ROR1 and SUSD2 expression in tissues of endometrial carcinoma patients. Clinicopathological and prognostic implications. Contemp Oncol (Pozn). 2022;26(2):109–122. doi: 10.5114/wo.2022.118245
  27. Codocedo JF, Inestrosa NC. Wnt-5a-regulated miR-101b controls COX2 expression in hippocampal neurons. Biol Res. 2016;49:9. doi: 10.1186/s40659-016-0071-x
  28. Zhao C, Bu X, Wang W, et al. GEC-derived SFRP5 inhibits Wnt5a-induced macrophage chemotaxis and activation. PLoS One. 2014;9(1):e85058. doi: 10.1371/journal.pone.0085058
  29. Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Cyclooxygenase-2 in cancer: A review. J Cell Physiol. 2019;234(5):5683–5699. doi: 10.1002/jcp.27411
  30. Lombardi F, Augello FR, Artone S, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by temozolomide (TMZ) in human glioblastoma (GBM) Cell Lines. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1545. doi: 10.3390/ijms23031545
  31. Mori N, Mironchik Y, Wildes F, et al. HIF and COX-2 expression in triple negative breast cancer cells with hypoxia and 5-fluorouracil. Curr Cancer Rep. 2020;2(1):54–63.
  32. Li M, Li M, Wei Y, Xu H. Prognostic and clinical significance of cyclooxygenase-2 overexpression in endometrial cancer: a meta-analysis. Front Oncol. 2020;10:1202. doi: 10.3389/fonc.2020.01202
  33. Lyndin M, Kravtsova O, Sikora K, et al. COX2 Effects on endometrial carcinomas progression. Pathol Res Pract. 2022;238:154082. doi: 10.1016/j.prp.2022.154082
  34. Karvonen H, Barker H, Kaleva L, et al. Molecular Mechanisms Associated with ROR1-Mediated Drug Resistance: Crosstalk with Hippo-YAP/TAZ and BMI-1 Pathways. Cells. 2019;8(8):812. doi: 10.3390/cells8080812
  35. Menck K, Heinrichs S, Baden C, Bleckmann A. The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to Therapeutic Intervention. Cells. 2021;10(1):142. doi: 10.3390/cells10010142
  36. Yang J, Wang X, Gao Y, et al. Inhibition of PI3K-AKT Signaling Blocks PGE2-Induced COX-2 Expression in Lung Adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:8197-8208. doi: 10.2147/OTT.S263977
  37. Wang Y, Zhang H. Regulation of Autophagy by mTOR Signaling Pathway. Adv Exp Med Biol. 2019;1206:67–83. doi: 10.1007/978-981-15-0602-4_3
  38. Kim YC, Guan KL. mTOR: a pharmacologic target for autophagy regulation. J Clin Invest. 2015;125(1):25–32. doi: 10.1172/JCI73939
  39. Adamyan LV, Gevorgyan AP. Autophagy as a new link in the mechanism of development of reproductive system disorders (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2019;25(5):6–14. doi: 10.17116/repro2019250516
  40. Zia A, Farkhondeh T, Pourbagher-Shahri AM, Samarghandian S. The role of curcumin in aging and senescence: Molecular mechanisms. Biomed Pharmacother. 2021;134:111119. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111119
  41. Karvonen H, Perttilä R, Niininen W, et al. Wnt5a and ROR1 activate non-canonical Wnt signaling via RhoA in TCF3-PBX1 acute lymphoblastic leukemia and highlight new treatment strategies via Bcl-2 co-targeting. Oncogene. 2019;38(17):3288–3300. doi: 10.1038/s41388-018-0670-9
  42. Samadder S, Paul P, De A. Crosstalk between cell fate and survival pathways during uterine cervical carcinoma progression: a molecular and clinical perspective. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. 2023;9:30.
  43. Huang J, Shi Y, Li H, et al. Knockdown of receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2 inhibits cell proliferation and colony formation in osteosarcoma cells by inducing arrest in cell cycle progression. Oncol Lett. 2015;10(6):3705-3711. doi: 10.3892/ol.2015.3797
  44. Bleckmann A, Conradi LC, Menck K, et al. β-catenin-independent WNT signaling and Ki67 in contrast to the estrogen receptor status are prognostic and associated with poor prognosis in breast cancer liver metastases. Clin Exp Metastasis. 2016;33(4):309–323. doi: 10.1007/s10585-016-9780-3
  45. Lopez-Bergami P, Lau E, Ronai Z. Emerging roles of ATF2 and the dynamic AP1 network in cancer. Nat Rev Cancer. 2010;10(1):65–76. doi: 10.1038/nrc2681
  46. Piki E, Dini A, Raivola J, et al. ROR1-STAT3 signaling contributes to ovarian cancer intra-tumor heterogeneity. Cell Death Discov. 2023;9(1):222. doi: 10.1038/s41420-023-01527-6
  47. Wang WZ, Shilo K, Amann JM, et al. Predicting ROR1/BCL2 combination targeted therapy of small cell carcinoma of the lung. Cell Death Dis. 2021;12(6):577. doi: 10.1038/s41419-021-03855-w
  48. Zhou Q, Zhou S, Wang H, et al. Stable silencing of ROR1 regulates cell cycle, apoptosis, and autophagy in a lung adenocarcinoma cell line. Int J Clin Exp Pathol. 2020;13(5):1108–1120.
  49. Lee KJ, Kim NH, Kim HS, et al. The Role of ROR1 in Chemoresistance and EMT in Endometrial Cancer Cells. Medicina (Kaunas). 2023;59(5):994. doi: 10.3390/medicina59050994
  50. Sievers EL, Senter PD. Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Annu Rev Med. 2013;64:15–29. doi: 10.1146/annurev-med-050311-201823
  51. Choi MY, Widhopf GF 2nd, Ghia EM, et al. Phase I trial: cirmtuzumab inhibits ror1 signaling and stemness signatures in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cell Stem Cell. 20181;22(6):951–959.e3. doi: 10.1016/j.stem.2018.05.018
  52. Liu D, Kaufmann GF, Breitmeyer JB, et al. The anti-ROR1 monoclonal antibody zilovertamab Inhibits the proliferation of ovarian and endometrial cancer cells. Pharmaceutics. 2022;14(4):837. doi: 10.3390/pharmaceutics14040837
  53. Shatsky RA, Batra-Sharma H, Helsten T, et al. A phase 1b study of zilovertamab in combination with paclitaxel for locally advanced/unresectable or metastatic Her2-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2024;26(1):32. doi: 10.1186/s13058-024-01782-0

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Scheme of pathogenesis and signaling pathways activated by ROR1.

Download (98KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.