Integrated Weight Management as a Key Factor for Enhancing Outcomes in Fertility-Sparing Endometrial Cancer Treatment
- Authors: Kryukova A.K., Kosykh K.Y., Romanchenko A.P., Belyaeva Y.V., Budzinskaya S.A., Alekseeva V.S., Lozovaya S.A., Ishberdin A.I., Ishberdina A.A., Krysin N.A., Tudiyarova V.A., Yadigarova R.R., Zainullina N.D., Derun E.S.
- Section: Reviews
- Submitted: 21.03.2025
- Accepted: 02.04.2025
- Published: 11.04.2025
- URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/677526
- DOI: https://doi.org/10.17816/aog677526
- ID: 677526
Cite item
Abstract
Endometrial cancer (EC) is closely associated with obesity and metabolic disturbances involving glucose and lipid metabolism. Modern approaches to conservative therapy in young women with EC aim at preserving fertility and often include high-dose progestin therapy, which can exacerbate weight gain. The relationship between obesity and EC treatment efficacy is complex, involving hormonal alterations, chronic inflammation, metabolic disruptions, and changes in tumor immune microenvironment. A comprehensive approach to weight correction—including dietary interventions (ketogenic diet, intermittent fasting, calorie restriction), regular physical activity, and behavioral therapy—has significantly improved tumor remission rates and pregnancy outcomes. This review discusses key mechanisms linking obesity to EC progression, examines contemporary strategies for weight management, and outlines future research directions, such as exploring metabolite roles, gut microbiome impact, neuronal appetite-regulation mechanisms, and personalized interventions utilizing artificial intelligence and wearable technologies. Integrated weight management emerges as a priority for enhancing treatment efficacy and fertility outcomes among EC patients aiming to maintain reproductive potential.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
Рак эндометрия (РЭ) является шестой по распространенности злокачественной опухолью среди женщин, и в 2022 году в мире впервые было выявлено более 427 000 случаев этого заболевания [1]. В России РЭ занимает 2-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний женских половых органов. Доля пациентов с РЭ в России, наблюдающихся 5 лет и более - 8,1% в 2021 г. от общего количества больных с онкологическими заболеваниями, что уступает только количеству пациенток с злокачественными новообразованиями молочной железы (21,1%) [2].В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа молодых пациенток, отдающих предпочтение лечению с сохранением фертильности. В современных клинических рекомендациях у таких пациенток предусмотрена терапия высокими дозами прогестерона: обычно назначается медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозировке 400–600 мг/сут или мегестрола ацетат (МА) в дозе 160–320 мг/сут с продолжительностью лечения до 6 месяцев [3–5]. Основной целью терапии является достижение полной ремиссии заболевания, клинически проявляющейся ретракцией и децидуализацией эндометрия, а также отсутствием признаков атипической гиперплазии и аденокарциномы в образцах ткани при гистологическом исследовании [6]. Использование высоких доз прогестерона увеличивает частоту достижения полной ремиссии [7]; однако, несмотря на эффективность терапии, существует риск рецидива заболевания, а некоторые пациентки демонстрируют лишь временную ремиссию [8]. Кроме того, у части пациенток развивается такой побочный эффект прогестероновой терапии, как повышенный аппетит, приводящий к набору массы тела и развитию ожирения [9].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует взрослых с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² как лиц с избыточной массой тела, а ≥30 кг/м² — с ожирением. Европейское многоцентровое исследование типа «случай–контроль», проведённое в 1992 году, установило, что повышение ИМТ значительно коррелирует с увеличением риска развития РЭ [10]. Многочисленные последующие исследования подтвердили тесную взаимосвязь между ожирением и канцерогенезом [11]. Недавно опубликованный крупный анализ выявил причинно-следственную связь между ожирением и развитием 13 различных видов рака, включая рак эндометрия, молочной железы в постменопаузе, колоректальный рак, аденокарциному пищевода, опухоли желчного пузыря, печени, почек, поджелудочной железы, яичников, кардии желудка, щитовидной железы, а также менингиому и множественную миелому [12]. В крупном когортном исследовании, охватившем 2,645 млн человек с периодом наблюдения 9 лет, было установлено, что длительное ожирение и повышенный ИМТ в молодом возрасте существенно увеличивают риск возникновения 18 различных видов опухолей, в том числе рака матки и яичников [13]. В других исследованиях показано, что увеличение ИМТ всего на 5 единиц повышает риск развития РЭ примерно на 50% [14, 15].
Ожирение рассматривается как самостоятельный фактор риска развития рака эндометрия, оказывающий значительное влияние на эффективность консервативной терапии опухолей. Исследования пациенток с РЭ, проходящих лечение с сохранением фертильности, показали, что ожирение связано с более высоким риском рецидивов, а также с более длительным периодом до достижения полной ремиссии [8]. Кроме того, пациентки с избыточной массой тела имеют меньшую вероятность успешной беременности в связи с продолжительным курсом терапии, высоким риском рецидивов и сопутствующими нарушениями овуляции [16]. Эффективность консервативного лечения РЭ также снижается при ожирении, инсулинорезистентности и других метаболических нарушениях [17]. Избыточная жировая ткань продуцирует ароматазу, фермент, преобразующий андрогены в эстрогены, что приводит к гиперэстрогенемии и способствует развитию эндометриального рака [18]. Ожирение ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как инсулинорезистентность и дислипидемия, что также способствует канцерогенезу [19]. Повышенный уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) вызывает снижение синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), усиливает превращение андростендиона в эстрогены и активирует митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), что приводит к росту концентрации эстрогенов и увеличению риска развития рака эндометрия [18].
Таким образом, эффективный контроль веса является важнейшим аспектом ведения пациенток с РЭ, особенно на фоне прогестероновой терапии. Необходимо уделять внимание рациональному питанию и регулярной физической активности для профилактики и коррекции ожирения. Согласно теоретическим принципам энергетического баланса, основой успешного контроля веса является снижение калорийности пищи и увеличение энергозатрат [20, 21]. Среди изученных подходов выделяются высокобелковая диета, кетогенная диета, периодическое голодание, а также классическое ограничение калорийности [20, 21]. Эти подходы доказали эффективность не только при ожирении, но и при диабете, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях, а также в онкологии [20, 21].
Физическая активность является неотъемлемым элементом комплексного подхода к снижению веса, улучшению чувствительности к инсулину и общему укреплению здоровья пациенток [22, 23]. Регулярная физическая активность нормализует обмен веществ, снижает уровень инсулина и холестерина и способствует профилактике рецидивов злокачественных опухолей [22, 23]. Недавние исследования показали, что ограничение нутриентов в микроокружении опухоли может повышать её чувствительность к определённым лекарственным препаратам, что открывает новые возможности в терапии онкологических заболеваний [24-26].
Тем не менее, управление весом остаётся сложной задачей, обусловленной недостаточной информированностью пациенток, недостаточной приверженностью физической активности и трудностями в контроле побочных эффектов прогестероновой терапии, таких как гиперфагия [27]. Несмотря на значительный интерес научного сообщества, в литературе недостаточно комплексных обзоров, посвящённых именно вопросам контроля массы тела у пациенток с раком эндометрия.
Цель обзора - проанализировать современные литературные данные, посвященные влиянию контроля массы тела, диетических и физических интервенций на эффективность терапии РЭ с сохранением фертильности.
Влияние гликолипидного метаболизма на эффективность терапии рака эндометрия с сохранением фертильности
Липиды являются незаменимыми структурными компонентами клеточных мембран, участвуют в энергетическом обмене и функционируют как сигнальные молекулы, регулирующие клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз [28]. Оптимальная регуляция липидного метаболизма, включающая синтез, утилизацию и расщепление липидов, необходима для поддержания гомеостаза в организме [29]. Нарушения липидного обмена, особенно метаболизма жирных кислот и холестерина, могут приводить к значительным изменениям, способствующим развитию злокачественных новообразований [30].
В литературе сообщается, что терапия высокими дозами прогестагенов, направленная на сохранение фертильности у пациенток с РЭ, позволяет достичь полной ремиссии заболевания примерно в 84,4% случаев [31]. Тем не менее, избыточная масса тела или ожирение, возникающие до или в процессе терапии, могут способствовать развитию резистентности к прогестерону и рецидиву опухоли [32]. Согласно систематическому обзору и мета-анализу M. Li и соавт., включившему данные 31 исследования, наличие избыточной массы тела или ожирения у пациенток с РЭ ассоциировано с меньшей вероятностью достижения полной ремиссии и высоким риском рецидива заболевания [33]. Аналогичные результаты были получены в ретроспективном анализе 111 пациенток с РЭ и атипической гиперплазией эндометрия, где избыточный вес коррелировал с увеличением времени до наступления полной ремиссии и повышенным риском рецидива [16].
Избыточная масса тела негативно влияет не только на результаты лечения, но и на последующее наступление беременности из-за нарушений овуляторной функции и длительного курса терапии [34]. Исследование с участием 40 пациенток с РЭ, проходивших терапию, направленную на сохранение фертильности, подтвердило, что ожирение ассоциировано со снижением частоты наступления беременности [35, 36].
Одним из механизмов, посредством которых ожирение способствует развитию РЭ, является избыточная продукция эстрогенов. Адипозная ткань, обладающая эндокринной функцией, синтезирует ароматазу — фермент, превращающий андрогены в эстрогены. Гиперэстрогения стимулирует пролиферацию эндометрия, способствуя малигнизации клеток. Более того, увеличение триглицеридов может привести к снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), что повышает концентрацию свободного, биологически активного эстрогена и создает условия для канцерогенеза в эндометрии [37]. Повышение уровня свободного эстрогена активирует сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR, который способствует выживанию и пролиферации опухолевых клеток эндометрия, одновременно снижая чувствительность к прогестагенной терапии.
Помимо гормональных нарушений, ожирение ассоциировано с развитием хронического воспаления, характеризующегося повышением уровней цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Гипоксия, возникающая в условиях избытка жировой ткани, активирует гипоксия-индуцируемый фактор-1α (HIF-1α), усиливая секрецию провоспалительных молекул (IL-6, TNF-α и CCL2) и фиброгенных факторов (коллаген, матриксные металлопротеиназы), что дополнительно стимулирует онкогенез и прогрессию опухоли [38].
Особое внимание в исследованиях уделено роли адипокинов, таких как лептин и адипонектин, в канцерогенезе. Так, лептин способен индуцировать пролиферацию опухолевых клеток, активируя пути PI3K-AKTи JAK/STAT, усиливая метаболизм клеток и их выживаемость [39]. Повышенная секреция лептина при ожирении подавляет выработку адипонектина, который, напротив, обладает противоопухолевым действием, подавляя рост и индуцируя апоптоз раковых клеток путём ингибирования сигнальных каскадов JAK-STAT, ERK1/2 и PI3K-AKT-mTOR [40–42].
В опухолевых клетках нарушение липидного обмена играет важную роль в регуляции их энергетического статуса, способствуя инвазии и метастазированию. Метаболизм липидов опухолевых клеток регулируется не только внутренними онкогенными сигналами, но и компонентами опухолевого микроокружения, включающего цитокины, факторы роста и другие биологически активные молекулы [43]. Изменения в липидном обмене также влияют на механизмы апоптоза и формирование резистентности к терапии, затрагивая при этом иммунный ответ организма [44]. Например, онкогенная активация ферментов липогенеза (FASN, SREBP-1) в тканях РЭ связана с усилением пролиферации и развитием устойчивости опухолевых клеток к прогестинам [45, 46]. Дислипидемия способна подавлять апоптоз раковых клеток эндометрия через активацию сигнальных путей LKB1-AMPK, усиливая рост и прогрессию опухоли [47, 48].
Таким образом, нарушение липидного и глюкозного метаболизма играет ключевую роль в развитии РЭ, снижая эффективность прогестагенной терапии, направленной на сохранение фертильности. Выяснение молекулярных механизмов, связывающих липидный обмен с онкогенезом, является важным направлением дальнейших исследований и позволит разработать более эффективные подходы к терапии и профилактике рецидивов РЭ.
Влияние метаболизма глюкозы на результаты терапии рака эндометрия, направленной на сохранение фертильности
Ожирение, сопровождающееся гипергликемией и инсулинорезистентностью, является фактором риска возникновения и прогрессирования РЭ. Современные исследования злокачественных опухолей активно изучают механизмы энергетического обмена и пролиферации опухолевых клеток, особое внимание уделяя роли гликолиза [49, 50]. Характерной метаболической особенностью опухолевых клеток является феномен аэробного гликолиза, также известного как эффект Варбурга, заключающийся в повышенном потреблении глюкозы и образовании лактата даже при достаточном поступлении кислорода и наличии функционально активных митохондрий [51, 52]. Опухолевые клетки используют гликолиз не только для получения энергии, но и для синтеза промежуточных соединений, таких как глутамин и аспартат, необходимых для интенсивного роста, пролиферации и инвазии [53]. Более того, активность стеролрегуляторного элемента, связывающего белок (SREBP), существенно увеличивает липогенез, дополнительно способствуя росту и прогрессированию опухоли [53].
Исследования последних лет подчеркивают значимость метаболизма глюкозы для понимания взаимодействия опухолевых клеток с иммунной системой. Гликолиз опухолевых клеток приводит к накоплению в опухолевом микроокружении лактата и других метаболитов, подавляющих функции иммунных клеток и позволяющих опухоли избегать иммунного надзора организма [54]. Одним из ключевых регуляторов глюкозного метаболизма опухолей является сигнальный путь mTOR, активация которого усиливает процессы гликолиза и биосинтеза белка, что стимулирует пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток. Нездоровое питание с высоким содержанием сахаров, ожирение и преддиабет могут способствовать накоплению ацетальдегида, который непосредственно инактивирует белок BRCA2, тем самым повышая канцерогенный потенциал и риск малигнизации тканей [55].
Метаболизм глюкозы влияет также и на процессы метастазирования и химиорезистентности опухолей. Так, повышение уровня глюкозы стимулирует процесс гликозилирования (O-GlcNAc-модификации) катепсина B в лизосомах, способствуя его созреванию и секреции макрофагами в опухолевое микроокружение, что облегчает инвазивный рост опухоли [56].
Особое значение нарушения глюкозного обмена имеют при терапии рака эндометрия, направленной на сохранение фертильности. Имеются данные о том, что у пациенток с РЭ на фоне инсулинорезистентности существенно снижается эффективность консервативной терапии бесплодия [57]. Согласно опубликованным исследованиям, наличие инсулинорезистентности является независимым фактором риска рецидива РЭ, увеличивая вероятность повторного возникновения опухоли (отношение шансов 9,5) [16]. У пациенток с сахарным диабетом, ожирением (ИМТ ≥ 25 кг/м²) и сопутствующим РЭ после терапии, направленной на сохранение фертильности, отмечается значительно повышенный риск рецидива, что также отрицательно влияет на вероятность последующей беременности [58].
Установлено, что активация инсулинового сигнального пути играет значимую роль в патогенезе и прогрессировании РЭ [41]. Повышение концентрации инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) активирует сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), подавляя синтез глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и усиливая ароматизацию андрогенов с последующим увеличением уровня биологически активных эстрогенов. Кроме того, свободные жирные кислоты, высвобождаемые адипоцитами в опухолевой строме, используются опухолевыми клетками в митохондриальном β-окислении, обеспечивая дополнительную энергию для их роста [41].
Таким образом, ожирение и инсулинорезистентность, нарушая глюкозный обмен и поддерживая постоянную гипергликемию, создают условия, способствующие росту и устойчивости клеток рака эндометрия к терапии прогестагенами. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований молекулярных механизмов, лежащих в основе данных нарушений, для разработки эффективных стратегий лечения и профилактики рецидивов РЭ у пациенток репродуктивного возраста.
Возможные механизмы контроля массы тела при лечении рака эндометрия с целью сохранения фертильности
Клетки РЭ обладают специфическими метаболическими особенностями, обусловленными их клеточным происхождением, генетическими нарушениями, гормональными влияниями и взаимодействием с микроокружением опухоли [17, 59]. На развитие и прогрессирование РЭ существенное влияние оказывает баланс между эстрогенами и прогестероном. Исследования последних лет показывают, что лечение высокими дозами прогестерона способно подавлять пролиферацию эндометриальных клеток, вызывая их апоптоз и приводя к атрофии эндометрия [60]. Клинические исследования также подтвердили повышение частоты ремиссий опухоли на фоне прогестагенной терапии [61]. Тем не менее, конкретные молекулярные механизмы антипролиферативного и проапоптотического действия прогестерона на клетки РЭ до конца не изучены и требуют дальнейших исследований.
Для выживания, роста и пролиферации клеткам РЭ необходимы питательные вещества, обеспечивающие энергию и «строительные блоки» для клеточного метаболизма [62]. В связи с этим ограничение поступления питательных веществ рассматривается как перспективный подход к терапии опухолевых заболеваний [25, 63]. Дефицит питательных веществ ограничивает энергетические возможности опухолевых клеток, что может привести к уменьшению их жизнеспособности и пролиферативного потенциала [64, 65]. Одним из ключевых питательных субстратов для опухолевых клеток является глутамин, который используется в качестве источника углерода для синтеза липидов и метаболитов цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также в качестве источника азота для синтеза аминокислот и нуклеотидов [50, 66]. В ряде исследований была подтверждена значимая роль глутаминового обмена в пролиферации опухолевых клеток, что обосновывает возможность применения терапии, направленной на подавление глутаминового метаболизма [67]. Диетическое ограничение глутамина и других питательных веществ может существенно изменить опухолевое микроокружение, замедляя прогрессирование и рост опухоли [50, 68]. Несмотря на потенциальную эффективность данного подхода, в настоящее время доказательная база по применению диетических ограничений в терапии РЭ остается ограниченной и требует дополнительных исследований [69].
Кроме того, питательные вещества необходимы для функционирования иммунных клеток, инфильтрирующих опухолевое микроокружение. Нарушения метаболизма иммунных клеток, вызванные конкуренцией за глюкозу с опухолевыми клетками, могут способствовать уклонению опухоли от иммунного контроля [39]. Остается недостаточно ясным, обусловлено ли это явление внутриклеточным перепрограммированием иммунных клеток или же конкуренцией за ограниченные ресурсы в микроокружении опухоли [36, 70].
Важным регулятором клеточного метаболизма и энергетического гомеостаза является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK). В условиях гипоксии и дефицита питательных веществ AMPK активируется, стимулируя образование АТФ и восстанавливая энергетический баланс клеток [71]. Более того, активация AMPK в микроокружении опухоли способствует привлечению специфических субпопуляций иммунных клеток, оказывая противоопухолевое действие, препятствуя росту и метастазированию опухоли [72].
Избыточное накопление жировой ткани приводит к её дисфункции, характеризующейся хроническим воспалением, повышением секреции провоспалительных цитокинов, нарушением секреции адипокинов, гормональными изменениями и развитием инсулинорезистентности. Эти метаболические нарушения способствуют развитию, росту и рецидивам РЭ. Напротив, снижение массы тела сопровождается дефицитом питательных веществ для опухолевых клеток, что приводит к уменьшению размеров и пролиферативной активности опухоли. Физическая активность и снижение массы тела также способствуют активации иммунной системы, способной оказывать дополнительное противоопухолевое воздействие.
Таким образом, стратегия снижения массы тела путём коррекции питания и повышения физической активности, наряду с высокодозной прогестероновой терапией, может существенно повысить эффективность лечения РЭ, направленного на сохранение фертильности, снижая риск рецидива и улучшая прогноз у молодых пациенток. Тем не менее, дальнейшие исследования, направленные на уточнение молекулярных механизмов воздействия данных интервенций, остаются приоритетным направлением в онкогинекологии.
Комплексная коррекция массы тела как вспомогательный подход при терапии рака эндометрия с целью сохранения фертильности
Диета
В последние годы диетическое вмешательство рассматривается как перспективный вспомогательный метод терапии при злокачественных новообразованиях [73, 74]. Наибольшее внимание уделяется таким подходам, как кетогенная диета (КД), периодическое голодание (ПГ) и диеты с ограничением калорийности (calorie restrictiondiet, CRD). Эти стратегии способны изменять иммунологическое микроокружение опухоли, индуцировать аутофагию клеток и потенциально оказывать прямое или опосредованное влияние на рост и прогрессирование злокачественных опухолей.
КД характеризуется высоким содержанием жиров и крайне низким содержанием углеводов. Исследования показывают, что применение КД способно подавлять продукцию IL-6, препятствовать росту опухолей и индуцировать ферроптоз опухолевых клеток. Однако при длительном применении возможен риск системного истощения NADPH и развития гипокетонемии, что может усугублять течение раковой кахексии. В 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании C.W. Cohen и соавт. с участием 45 пациенток с диагнозом рак эндометрия и яичников было показано, что КД не оказывает негативного влияния на липидный профиль, при этом приводит к значительному снижению уровня инсулина в крови, уменьшению висцерального жира и улучшению физического состояния пациенток [75].
ПГ представляет собой стратегию циклического ограничения приёма пищи и обладает доказанной эффективностью в контроле массы тела, нормализации обмена глюкозы и липидов, а также в снижении риска диабета, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и новообразований. ПГ активирует иммунный ответ, особенно функции естественных киллеров (NK-клеток). В экспериментальных исследованиях показано, что после 48-часового голодания происходит снижение уровня глюкозы в крови, одновременно наблюдается перепрограммирование энергетического обмена NK-клеток: снижается активность генов, ассоциированных с гликолизом, и усиливается экспрессия генов, регулирующих окисление жирных кислот. Данное переключение обеспечивает поддержание нормальной активности NK-клеток после голодания и увеличивает их противоопухолевый потенциал [76].
Аутофагия – это естественный процесс деградации повреждённых клеточных компонентов и органелл, который активируется во время голодания [77]. Ряд исследований связывают активацию аутофагии с увеличением продолжительности жизни, замедлением процессов старения и профилактикой опухолей [78, 79]. В частности, H. Jamshed и соавт. сообщили о повышении экспрессии аутофагического маркёра LC3 на 22% после 18-часового голодания [80]. Однако механизмы, через которые периодическое голодание может индуцировать аутофагию в клетках рака эндометрия, остаются недостаточно изученными, и их дальнейшее исследование представляет существенный научный интерес.
Пациенткам с ожирением и РЭ, проходящим лечение с целью сохранения фертильности, рекомендуется строгий контроль общей калорийности рациона и соблюдение сбалансированного питания, соответствующего актуальным рекомендациям по ведению избыточного веса [81]. Комплексный подход к управлению весом у таких пациенток включает регулярный мониторинг состава тела, измерение окружности талии и бедер, оценку образа жизни и психологического состояния. Также необходимо проводить индивидуальные консультации, обучение принципам рационального питания, контролировать массу тела ежедневно, особенно в период терапии прогестинами. Для оценки эффективности предпринимаемых мер рекомендуется ежемесячное наблюдение и комплексная оценка состава тела каждые 3–6 месяцев.
Таким образом, диетическое вмешательство является важной частью комплексного подхода к лечению рака эндометрия с целью сохранения фертильности и требует дальнейших исследований для разработки персонализированных рекомендаций и улучшения исходов терапии.
Физическая активность
Регулярная физическая активность играет важную роль в профилактике и лечении онкологических заболеваний, включая РЭ, оказывая комплексное воздействие на состояние здоровья пациентов. Согласно данным многочисленных исследований, физические упражнения способствуют улучшению физического и психологического состояния, качества сна, снижению утомляемости и повышению общего качества жизни [22, 82].
Одним из важнейших механизмов противоопухолевого действия физической активности является снижение хронического воспаления путём увеличения синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как IL-6. Регулярные физические нагрузки способствуют перераспределению и повышению активности иммунных клеток, в том числе NK-клеток, Т- и В-лимфоцитов, тем самым усиливая антиопухолевый иммунный ответ и потенцируя эффекты иммунотерапии [83].
На молекулярном уровне физические упражнения способны индуцировать значимые биохимические изменения, связанные с регуляцией иммунных, метаболических, стрессовых и митохондриальных процессов. В экспериментальном исследовании, проведённом на крысах, было показано, что после восьминедельной тренировки на выносливость наблюдаются выраженные молекулярные изменения в различных органах, твёрдых тканях, плазме и цельной крови. Эти эффекты также коррелировали с гормональными изменениями, подтверждая системный характер влияния физической активности [84].
В крупном проспективном когортном исследовании, включавшем 1,44 млн человек с 18-летним периодом наблюдения, установлено, что регулярная физическая активность средней и высокой интенсивности ассоциирована со снижением риска развития 13 видов рака, включая РЭ [85].
Специфические исследования с участием пациенток, страдающих РЭ, демонстрируют положительное влияние физической активности на показатели состава тела и состояние здоровья. Например, A.R. Schwartz и соавт. провели 12-недельное исследование с аэробной физической активностью умеренной интенсивности у пациенток с РЭ I стадии, показавшее значительное уменьшение жировой массы тела [86]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 40 пациенток с РЭ десятинедельная программа домашних силовых тренировок привела к улучшению состава тела, физической функции, лабораторных показателей крови и субъективных параметров качества жизни [87]. Это свидетельствует о том, что структурированная физическая реабилитация способна улучшать результаты лечения и снижать риск развития осложнений у пациенток с РЭ [88].
Персонализированное назначение физических упражнений в онкогинекологии представляет собой новое направление, основанное на тесном взаимодействии клиницистов и специалистов по лечебной физкультуре. Комплексный подход включает медицинский осмотр, оценку физического состояния, выявление рисков и индивидуальный подбор типа, интенсивности и частоты физической нагрузки с учётом потребностей пациентки [89]. Тем не менее, на сегодняшний день высококачественных исследований, посвящённых специфическим эффектам физической активности на сохранение фертильности и терапевтические результаты при РЭ, остаётся недостаточно [90]. Дальнейшие исследования в данной области необходимы для разработки эффективных программ физической активности, способствующих контролю веса, улучшению терапевтических результатов и сохранению репродуктивного потенциала у молодых пациенток с раком эндометрия.
Параметры оценки ожирения и их роль в терапии рака эндометрия
Индекс массы тела (ИМТ) является наиболее распространённым показателем для оценки избыточной массы тела и степени ожирения. Однако данный показатель обладает рядом существенных ограничений. Так, ИМТ рассчитывается исключительно на основании роста и веса человека, не учитывая индивидуальные различия в составе тела, в частности соотношение мышечной и жировой ткани. Вследствие этого ИМТ может неточно отражать истинный статус ожирения у пациентов с выраженной мышечной массой или повышенной плотностью тела, что особенно актуально в онкологической практике и требует применения более точных методов оценки [91].
В связи с этим в клинической практике всё чаще используются дополнительные антропометрические показатели, включая окружность талии, окружность бедер, соотношение окружности талии и роста (WHtR) и соотношение окружности талии и бедер (WHR). Согласно ряду исследований, эти параметры могут быть более информативными по сравнению с ИМТ в прогнозировании сердечно-сосудистых и метаболических рисков, связанных с ожирением [92, 93].
В последние годы предложены новые комплексные параметры оценки ожирения, такие как индекс формы тела (A Body Shape Index, ABSI), индекс округлости тела (Body Roundness Index, BRI), индекс накопления липидов (Lipid Accumulation Product, LAP) и индекс висцерального ожирения (Visceral Adiposity Index, VAI). Эти показатели всё чаще применяются в исследованиях, связанных с такими заболеваниями, как сахарный диабет, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени [94]. Например, BRI и WHtR признаны эффективными предикторами артериальной гипертензии и метаболического синдрома [95].
У пациенток с РЭ было отмечено, что показатели окружности бедер, WHtR и ABSI значимо выше, чем у здоровых женщин или женщин с доброкачественной патологией эндометрия [96]. Более того, комбинация показателей BRI и WHtR в сочетании с гистологическим типом опухоли обладает прогностической значимостью в отношении эффективности терапии РЭ, что позволяет персонализировать подход к лечению и улучшить прогноз заболевания [97].
Таким образом, мониторинг различных параметров ожирения играет ключевую роль не только в оценке риска развития РЭ, но и в контроле эффективности проводимой терапии и профилактике рецидивов. Данные показатели могут служить дополнительными инструментами в ведении пациенток, способствуя интеграции изменений образа жизни, включающих коррекцию диеты, увеличение физической активности и управление стрессом, в повседневную клиническую практику. Внедрение такого комплексного подхода позволяет улучшить показатели физического здоровья и общую эффективность терапии, направленной на сохранение фертильности у пациенток с раком эндометрия.
Комплексное управление массой тела у пациенток с раком эндометрия при терапии, направленной на сохранение фертильности
Эффективное управление массой тела оказывает выраженное позитивное влияние на общее состояние здоровья, способствуя повышению физической активности, снижению риска сопутствующих заболеваний и улучшению качества жизни пациенток [98]. В рамках терапии РЭ, особенно направленной на сохранение фертильности, комплексный подход к контролю веса является важнейшей составляющей стратегии лечения [99].
Комплексное регулирование массы тела подразумевает использование многофакторного подхода, включающего модификацию рациона питания, структурированную физическую активность и формирование здоровых привычек. Особое внимание следует уделять пациенткам с исходным ИМТ ≥ 25 кг/м². Уже на этапе первичного скрининга для этих пациенток необходимо проведение детального анализа состояния здоровья, включающего измерение окружности талии и бедер, оценку состава тела, образа жизни, пищевого поведения и самоэффективности в управлении весом. На основе данных этой оценки разрабатывается индивидуализированный план коррекции веса, включающий диетические рекомендации, режим физической активности и образовательные мероприятия, направленные на формирование приверженности здоровому образу жизни [86].
Пациенткам с избыточной массой тела рекомендуется акцентировать внимание на диетических подходах, направленных на ограничение калорийности питания, включая ПГ и КД. Важно подобрать такой режим физической активности, который соответствовал бы уровню их ежедневной физической нагрузки и способствовал бы постепенному достижению целей снижения массы тела на 5%, 10% и 15% в течение 3–6 месяцев. Пациенткам с исходным ИМТ менее 24 кг/м² рекомендуется поддержание стабильной массы тела путём соблюдения принципов рационального питания и регулярной физической активности.
Особую важность контроль веса приобретает у пациенток, проходящих терапию гестагенами. Им рекомендуется ежедневный мониторинг массы тела. В случае увеличения веса более чем на 5% от исходного необходимо незамедлительно скорректировать образ жизни: пересмотреть режим питания, увеличить физическую нагрузку, а при необходимости обсудить с лечащим врачом возможность использования кетогенных или высокобелковых диет.
Важным компонентом программы комплексного управления весом является санитарно-просветительская работа, направленная на повышение осведомлённости пациенток о роли питания и физической активности в профилактике рецидивов опухоли и повышении эффективности терапии. Подобная поддержка позволяет снизить уровень тревоги, повысить самоэффективность пациенток и улучшить их приверженность рекомендованным лечебно-профилактическим мероприятиям.
После завершения курса гестагенной терапии пациенткам необходимо регулярно проходить контрольные обследования, а во время лечения, направленного на сохранение фертильности, рекомендуется ежемесячное наблюдение с комплексным обследованием и анализом состава тела каждые 3–6 месяцев. Такой подход позволяет своевременно корректировать стратегию управления весом, улучшать исходы лечения и повышать шансы на успешную беременность и роды.
Таким образом, комплексное управление массой тела, основанное на интеграции диетических рекомендаций, индивидуализированной физической активности и психологической поддержки, является важным фактором, способным улучшить результаты терапии РЭ у молодых пациенток, направленной на сохранение репродуктивной функции.
Комплексная коррекция веса может значительно повысить показатели полной ремиссии и улучшить исходы беременности при консервативном лечении рака эндометрия
Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), пациенткам с ИМТ более 30 кг/м², а также пациенткам с ИМТ от 25 до 30 кг/м² при наличии двух и более метаболических осложнений, рекомендуется комплексный подход к коррекции образа жизни. Он должен включать рациональную диету, регулярную физическую активность и поведенческую терапию. Применение таких комплексных стратегий позволило значительно улучшить клинические результаты консервативного лечения РЭ, повысив частоту полной ремиссии до 91%, а частоту наступления беременности — до 33–54% [31].
Несмотря на успехи консервативной терапии РЭ, у пациенток репродуктивного возраста сохраняются проблемы, связанные с высокой частотой рецидивов. Одним из ведущих факторов, негативно влияющих на результаты лечения, является ожирение. Регулирование массы тела имеет ключевое значение при терапии РЭ, направленной на сохранение фертильности, поскольку позволяет не только оптимизировать обмен веществ, но и существенно повысить эффективность репродуктивных технологий и улучшить показатели фертильности.
C.E. Barr и соавт. провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование с участием 71 пациентки с ожирением, атипической гиперплазией эндометрия и РЭ. Участницы были разделены на две группы: в одной группе проводилось хирургическое лечение, направленное на снижение веса, во второй применялась низкокалорийная диета. Спустя 12 месяцев наблюдения было доказано, что снижение веса достоверно повышает эффективность прогестиновой терапии опухолей эндометрия [100].
В другом исследовании J.Y. Park и соавт. приняли участие 154 пациентки репродуктивного возраста с атипической гиперплазией и РЭ, проходившие лечение, направленное на сохранение фертильности. Исследователи оценивали показатели полной ремиссии, частоты рецидивов, наступления беременности и живорождения. Было выявлено, что исходный и сохраняющийся после терапии ИМТ ≥ 25 кг/м² ассоциируется с худшим ответом на лечение и повышенным риском рецидивов заболевания [101].
Y. Chen и соавт. разработали модель комплексного управления весом DEAR (Diet, Exercise, Assessment, Reinforcement), включающую рациональное питание, физическую активность, регулярный мониторинг и персонализированную поддержку пациенток с РЭ и избыточной массой тела [102]. Ежемесячный контроль состояния здоровья и всесторонняя оценка физического состояния каждые три месяца позволили достичь значительного снижения веса, окружности талии и бёдер, ИМТ и WHtR. Эти изменения были тесно связаны с улучшением клинических исходов терапии РЭ.
Нарушения репродуктивной функции у пациенток с ожирением обусловлены дисбалансом гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, что приводит к нарушениям менструального цикла и овуляторной дисфункции. Женщины с ожирением в три раза чаще сталкиваются с нарушениями овуляции по сравнению с пациентками с нормальной массой тела, что значительно снижает их репродуктивный потенциал [103]. Кроме того, ожирение оказывает негативное влияние на рецептивность эндометрия, увеличивает частоту выкидышей и снижает эффективность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Пациентки с ожирением требуют более высоких доз препаратов для стимуляции овуляции, имеют увеличенный период терапии и чаще сталкиваются с отменой циклов лечения бесплодия [104].
Исследования демонстрируют чёткую зависимость между ожирением до начала консервативного лечения РЭ и снижением вероятности успешной беременности после терапии. В частности, X. Li и соавт. показали, что высокий исходный ИМТ коррелирует с более низкими показателями наступления беременности после терапии, направленной на сохранение фертильности [35].
Эффективное управление массой тела может значительно улучшить исходы беременности у пациенток с РЭ. Беременным пациенткам с ожирением рекомендуется заблаговременная коррекция образа жизни, информирование о пользе снижения веса перед беременностью, а также предотвращение избыточного набора веса в процессе вынашивания беременности. При этом акцентируется внимание на сбалансированном питании и умеренных физических нагрузках до и во время беременности [105].
Таким образом, комплексный подход к контролю веса, включающий регулярный мониторинг массы тела, коррекцию образа жизни и индивидуальное консультирование, является важнейшим компонентом консервативной терапии РЭ, направленной на сохранение фертильности. Данные мероприятия способствуют улучшению репродуктивных исходов, снижению частоты рецидивов и повышению эффективности проводимого лечения.
Проблемы и перспективы исследований связи ожирения с раком эндометрия
Несмотря на значительный прогресс в изучении РЭ, остаются нерешёнными вопросы, касающиеся связи ожирения и развития опухолей, особенно при терапии, направленной на сохранение фертильности.
Длительная терапия прогестагенами может повышать аппетит и приводить к увеличению массы тела, что требует дополнительного изучения гормональных механизмов и нейронной регуляции аппетита [106, 107]. Важным направлением является исследование влияния коррекции веса на чувствительность к прогестерону и улучшение результатов консервативного лечения РЭ [108].
Необходим дальнейший мониторинг параметров веса и состава тела пациенток, включая обмен метаболитов, таких как лактат, и изучение их взаимосвязи с опухолевым микроокружением, иммунным статусом и воспалением [109, 110]. Перспективно исследование влияния кишечного микробиома на иммунитет и онкогенез, что позволит разработать новые механизмы профилактики РЭ [111].
Поведенческая терапия должна стать частью комплексного подхода к лечению РЭ, учитывая её способность вызывать биохимические изменения, влиять на аутофагию и апоптоз опухолевых клеток, а также формировать позитивные привычки [112]. С точки зрения здравоохранения, контроль веса является экономически эффективной стратегией профилактики метаболических заболеваний и опухолевых процессов.
Необходимо внедрять современные технологии, включая искусственный интеллект, для персонализированного контроля веса, а также активно использовать носимые устройства и интернет-технологии для мониторинга состояния здоровья.
Особое внимание следует уделять семейным практикам ведения здорового образа жизни, включающим совместный контроль веса, рациональное питание и физическую активность, что позволит снизить риск развития ожирения и РЭ.
Ключевыми направлениями будущих исследований должны стать изучение гормональных и метаболических механизмов ожирения, совершенствование методов мониторинга и управления весом, а также внедрение поведенческих и технологических инноваций для повышения эффективности профилактики и терапии РЭ с целью сохранения фертильности и улучшения исходов беременности.
Заключение
Рост распространённости ожирения является важным фактором риска развития и прогрессирования РЭ. Ожирение и связанные с ним нарушения углеводного и липидного обмена оказывают влияние на эффективность консервативной терапии РЭ, направленной на сохранение фертильности, и репродуктивные исходы пациенток. Применение высоких доз прогестагенов в ходе терапии РЭ может дополнительно усугублять ожирение, формируя замкнутый круг негативных эффектов.
Для понимания точных механизмов влияния ожирения на лечение РЭ необходимы дополнительные исследования роли промежуточных факторов, таких как воспалительные цитокины, адипокины и генетические маркёры, ассоциированные с ожирением. Комплексный подход к контролю веса, включающий диетические вмешательства, физическую активность, регулярный мониторинг состояния и психологическую поддержку, способен существенно повысить эффективность терапии РЭ, способствуя достижению полной ремиссии и улучшению показателей беременности.
Таким образом, внедрение стратегий комплексного управления массой тела является необходимым элементом лечения пациенток с РЭ, направленного на сохранение фертильности, и должно стать приоритетным направлением для дальнейших исследований и клинической практики.
About the authors
Anna K. Kryukova
Author for correspondence.
Email: glable@bk.ru
ORCID iD: 0009-0007-7809-7892
Russian Federation
Ksenia Yu. Kosykh
Email: kosyhksenia2003@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3744-5446
Arina P. Romanchenko
Email: frau.roman4enko2010@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-3367-7820
Yana V. Belyaeva
Email: yana.belyaeva123@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-1872-4440
Svetlana A. Budzinskaya
Email: Svetoch5224@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-2291-7467
Valeria S. Alekseeva
Email: valeks.2025@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-5774-5771
Sofia A. Lozovaya
Email: lozisss@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-9881-1592
Airat I. Ishberdin
Email: airatok17@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-0201-1854
Anastasia A. Ishberdina
Email: Abatrunova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-3963-4922
Nikita A. Krysin
Email: buran007@list.ru
ORCID iD: 0009-0003-3428-702X
Valeria A. Tudiyarova
Email: victoriatt1337@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-6796-2469
Ramilya R. Yadigarova
Email: ramilaadigarova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8999-0862
Nuria D. Zainullina
Email: zaynullina.nuriya@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2831-8454
Ekaterina S. Derun
Email: derun.katya@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-9163-9390
References
- Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834.
- Sabantsev M.A., Shramko S.V., Zhilina N.M., and others. Endometrial cancer: the dynamics of incidence and prevalence over the period 2004-2021 in Russia and Novokuznetsk. Bulletin of Medical Science. 2023; 1 (29): 16-23. (In Russ.).
- Nechushkina V.M., Kolomiets L.A., Kravets O.A., and others. Practical recommendations for the drug treatment of uterine cancer and uterine sarcoma. Malignant tumors. 2021;11(3s 2-1):218-232. (In Russ.). doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-14
- Ga H, Taguchi A, Honjoh H, et al. Prognosis of patients with endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia after complete remission with fertility-sparing therapy. Arch Gynecol Obstet. 2023;308(5):1629-1634. doi: 10.1007/s00404-023-07077-7.
- Management of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG Clinical Consensus No. 5. Obstet Gynecol. 2023;142(3):735-744. doi: 10.1097/AOG.0000000000005297.
- Kedrova A.G., Krasilnikov S.E., Berishvili A.I., Zvezdkina E.A. Expanding therapeutic opportunities for progressive uterine cancer: clinical experience. Tumors of female reproductive system. 2022;18(1):103-110. (In Russ.) doi: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-103-110
- King L, Gajarawala S, McCrary MD. Endometrial cancer and obesity: Addressing the awkward silence. JAAPA. 2023;36(1):28-31. doi: 10.1097/01.JAA.0000902884.01725.a3.
- Rütten H, Verhoef C, van Weelden WJ, et al. Recurrent Endometrial Cancer: Local and Systemic Treatment Options. Cancers (Basel). 2021;13(24):6275. doi: 10.3390/cancers13246275.
- Volkova N.I., Degtyareva Yu.S. Mechanisms of fertility disorders in obese women. Medical Herald of the South of Russia. 2020;11(3):15-19. (In Russ.). doi: 10.21886/2219-8075-2020-11-3-15-19
- Levi F, La Vecchia C, Negri E, et al. Body mass at different ages and subsequent endometrial cancer risk. Int J Cancer. 1992;50(4):567-71. doi: 10.1002/ijc.2910500413.
- Mustafina S.V., Vinter D.A., Alferova V.I. Influence of obesity on the formation and development of cancer. Obesity and metabolism. Obesity and metabolism. 2024;21(2):205-214. (In Russ.) doi: 10.14341/omet13025
- Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group. Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 2016;375(8):794-8. doi: 10.1056/NEJMsr1606602.
- Recalde M, Pistillo A, Davila-Batista V, et al. Longitudinal body mass index and cancer risk: a cohort study of 2.6 million Catalan adults. Nat Commun. 2023;14(1):3816. doi: 10.1038/s41467-023-39282-y.
- Sung H, Siegel RL, Torre LA, et al. Global patterns in excess body weight and the associated cancer burden. CA Cancer J Clin. 2019;69(2):88-112. doi: 10.3322/caac.21499.
- Terzic M, Aimagambetova G, Kunz J, et al. Molecular Basis of Endometriosis and Endometrial Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2021;22(17):9274. doi: 10.3390/ijms22179274.
- Li X, Fan Y, Wang J, et al. Insulin Resistance and Metabolic Syndrome Increase the Risk of Relapse For Fertility Preserving Treatment in Atypical Endometrial Hyperplasia and Early Endometrial Cancer Patients. Front Oncol. 2021;11:744689. doi: 10.3389/fonc.2021.744689
- Pavlov A.Yu., Dzidzariya A.G., Kalinchenko S.Yu., Muravyeva P.V. Modern view of the problem: the influence of obesity as a key component of metabolic syndrome on the development and progression of endometrial cancer. Malignant tumours. 2024;14(2):75-82. (In Russ.) doi: 10.18027/2224-5057-2024-010
- Stępień S, Olczyk P, Gola J, et al. The Role of Selected Adipocytokines in Ovarian Cancer and Endometrial Cancer. Cells. 2023;12(8):1118. doi: 10.3390/cells12081118.
- Yang X, Wang J. The Role of Metabolic Syndrome in Endometrial Cancer: A Review. Front Oncol. 2019;9:744. doi: 10.3389/fonc.2019.00744.
- Vasim I, Majeed CN, DeBoer MD. Intermittent Fasting and Metabolic Health. Nutrients. 2022;14(3):631. doi: 10.3390/nu14030631.
- Rawat K, Singh N, Kumari P, Saha L. A review on preventive role of ketogenic diet (KD) in CNS disorders from the gut microbiota perspective. Rev Neurosci. 2020;32(2):143-157. doi: 10.1515/revneuro-2020-0078.
- MoTrPAC Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature. 2024;629(8010):174-183. doi: 10.1038/s41586-023-06877-w.
- Wen Q, Ma QH, Li LZ, et al. Research trends and hotspots in exercise rehabilitation for coronary heart disease: A bibliometric analysis. Medicine (Baltimore). 2023;102(50):e36511. doi: 10.1097/MD.0000000000036511.
- Rampioni Vinciguerra GL, Capece M, Reggiani Bonetti L, et al. Nutrient restriction-activated Fra-2 promotes tumor progression via IGF1R in miR-15a downmodulated pancreatic ductal adenocarcinoma. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):31. doi: 10.1038/s41392-024-01740-4.
- Mishra A, Giuliani G, Longo VD. Nutrition and dietary restrictions in cancer prevention. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024;1879(1):189063. doi: 10.1016/j.bbcan.2023.189063.
- Wolfe AR, Cui T, Baie S, et al. Nutrient scavenging-fueled growth in pancreatic cancer depends on caveolae-mediated endocytosis under nutrient-deprived conditions. Sci Adv. 2024;10(9):eadj3551. doi: 10.1126/sciadv.adj3551.
- Friedenreich CM, Ryder-Burbidge C, McNeil J. Physical activity, obesity and sedentary behavior in cancer etiology: epidemiologic evidence and biologic mechanisms. Mol Oncol. 2021;15(3):790-800. doi: 10.1002/1878-0261.12772.
- Storck EM, Özbalci C, Eggert US. Lipid Cell Biology: A Focus on Lipids in Cell Division. Annu Rev Biochem. 2018;87:839-869. doi: 10.1146/annurev-biochem-062917-012448.
- Morigny P, Boucher J, Arner P, Langin D. Lipid and glucose metabolism in white adipocytes: pathways, dysfunction and therapeutics. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(5):276-295. doi: 10.1038/s41574-021-00471-8.
- Gen Y, Yun J, Ahn J, et al. Nutritional index in relation to prognosis of endometrial cancer. Int J Med Sci. 2024;21(1):169-174. doi: 10.7150/ijms.87752.
- Zhou R, Yang Y, Lu Q, et al. factors of oncological and reproductive outcomes in fertility-sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low-grade endometrial cancer using oral progestin in Chinese patients. Gynecol Oncol. 2015;139(3):424-8. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.09.078.
- Lortet-Tieulent J, Ferlay J, Bray F, Jemal A. International Patterns and Trends in Endometrial Cancer Incidence, 1978-2013. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):354-361. doi: 10.1093/jnci/djx214.
- Li M, Guo T, Cui R, et al. Weight control is vital for patients with early-stage endometrial cancer or complex atypical hyperplasia who have received progestin therapy to spare fertility: a systematic review and meta-analysis. Cancer Manag Res. 2019;11:4005-4021. doi: 10.2147/CMAR.S194607.
- Gorbatenko N.V., Bezhenar V.F., Fishman M.B. Obesity and reproductive health of women. Obesity and metabolism. 2017;14(1):3-8. (In Russ.) doi: 10.14341/omet201713-8
- Li X, Guo YR, Lin JF, et al. Combination of Diane-35 and Metformin to Treat Early Endometrial Carcinoma in PCOS Women with Insulin Resistance. J Cancer. 2014;5(3):173-81. doi: 10.7150/jca.8009.
- Gonthier C, Walker F, Luton D, et al. Impact of obesity on the results of fertility-sparing management for atypical hyperplasia and grade 1 endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2014;133(1):33-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.11.007.
- Kokts-Porietis RL, Elmrayed S, Brenner DR, Friedenreich CM. Obesity and mortality among endometrial cancer survivors: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2021;22(12):e13337. doi: 10.1111/obr.13337. E
- Khandekar MJ, Cohen P, Spiegelman BM. Molecular mechanisms of cancer development in obesity. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):886-95. doi: 10.1038/nrc3174.
- Dana N, Ferns GA, Nedaeinia R, Haghjooy Javanmard S. Leptin signaling in breast cancer and its crosstalk with peroxisome proliferator-activated receptors α and γ. Clin Transl Oncol. 2023;25(3):601-610. doi: 10.1007/s12094-022-02988-4.
- Dai M, Yang B, Chen J, et al. Nuclear-translocation of ACLY induced by obesity-related factors enhances pyrimidine metabolism through regulating histone acetylation in endometrial cancer. Cancer Lett. 2021;513:36-49. doi: 10.1016/j.canlet.2021.04.024
- Tewari D, Patni P, Bishayee A, Sah AN, Bishayee A. Natural products targeting the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway in cancer: A novel therapeutic strategy. Semin Cancer Biol. 2022;80:1-17. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.12.008.
- Słabuszewska-Jóźwiak A, Lukaszuk A, Janicka-Kośnik M, et al. Role of Leptin and Adiponectin in Endometrial Cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5307. doi: 10.3390/ijms23105307.
- Saikia BB, Bhowmick S, Malat A, et al. ICAM-1 Deletion Using CRISPR/Cas9 Protects the Brain from Traumatic Brain Injury-Induced Inflammatory Leukocyte Adhesion and Transmigration Cascades by Attenuating the Paxillin/FAK-Dependent Rho GTPase Pathway. J Neurosci. 2024;44(11):e1742232024. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1742-23.2024.
- Ye L, Wen X, Qin J, et al. Metabolism-regulated ferroptosis in cancer progression and therapy. Cell Death Dis. 2024;15(3):196. doi: 10.1038/s41419-024-06584-y.
- Ding Y, Fan Y, Li X, et al. Metabolic syndrome is an independent risk factor for time to complete remission of fertility-sparing treatment in atypical endometrial hyperplasia and early endometrial carcinoma patients. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):134. doi: 10.1186/s12958-022-01006-0.
- van den Bosch AAS, Pijnenborg JMA, Romano A, et al. impact of adipose tissue distribution on endometrial cancer: a systematic review. Front Oncol. 2023;13:1182479. doi: 10.3389/fonc.2023.1182479.
- Qiu C, Dongol S, Lv QT, et al. Sterol regulatory element-binding protein-1/fatty acid synthase involvement in proliferation inhibition and apoptosis promotion induced by progesterone in endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(9):1629-34. doi: 10.1097/IGC.0000000000000004.
- McDonald ME, Bender DP. Endometrial Cancer: Obesity, Genetics, and Targeted Agents. Obstet Gynecol Clin North Am. 2019;46(1):89-105. doi: 10.1016/j.ogc.2018.09.006.
- Takahashi H, Kawabata-Iwakawa R, Ida S, Mito I, Tada H, Chikamatsu K. Upregulated glycolysis correlates with tumor progression and immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma. Sci Rep. 2021;11(1):17789. doi: 10.1038/s41598-021-97292-6.
- Reinfeld BI, Madden MZ, Wolf MM, et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature. 2021;593(7858):282-288. doi: 10.1038/s41586-021-03442-1.
- Fendt SM. 100 years of the Warburg effect: A cancer metabolism endeavor. Cell. 2024;187(15):3824-3828. doi: 10.1016/j.cell.2024.06.026.
- Thompson CB, Vousden KH, Johnson RS, et al. A century of the Warburg effect. Nat Metab. 2023;5(11):1840-1843. doi: 10.1038/s42255-023-00927-3.
- Xu D, Wang Z, Xia Y, et al. The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis. Nature. 2020;580(7804):530-535. doi: 10.1038/s41586-020-2183-2.
- De Martino M, Rathmell JC, Galluzzi L, Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(9):654-669. doi: 10.1038/s41577-024-01026-4.
- Kong LR, Gupta K, Wu AJ, et al. A glycolytic metabolite bypasses "two-hit" tumor suppression by BRCA2. Cell. 2024;187(9):2269-2287.e16. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.006.
- Shi Q, Shen Q, Liu Y, et al. Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance. Cancer Cell. 2022;40(10):1207-1222.e10. doi: 10.1016/j.ccell.2022.08.012.
- Wang Y, Zhou R, Zhang X, et al. Significance of serum and pathological biomarkers in fertility-sparing treatment for endometrial cancer or atypical hyperplasia: a retrospective cohort study. BMC Womens Health. 2021;21(1):252. doi: 10.1186/s12905-021-01383-5.
- Wang Y, Zhou R, Wang H, et al. Impact of treatment duration in fertility-preserving management of endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Cancer. 2019;29(4):699-704. doi: 10.1136/ijgc-2018-000081
- Žalytė E. Ferroptosis, Metabolic Rewiring, and Endometrial Cancer. Int J Mol Sci. 2023;25(1):75. doi: 10.3390/ijms25010075.
- Spiezio Sardo A, Farrugia M, Grynberg M, et al. ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2023;33(2):208-222. doi: 10.1136/ijgc-2022-004047.
- Chen J, Cao D, Yang J, et al. Fertility-Sparing Treatment for Endometrial Cancer or Atypical Endometrial Hyperplasia Patients With Obesity. Front Oncol. 2022;12:812346. doi: 10.3389/fonc.2022.812346.
- Altea-Manzano P, Cuadros AM, Broadfield LA, Fendt SM. Nutrient metabolism and cancer in the in vivo context: a metabolic game of give and take. EMBO Rep. 2020;21(10):e50635. doi: 10.15252/embr.202050635.
- Amiri Khosroshahi R, Talebi S, Zeraattalab-Motlagh S, et al. Nutritional interventions for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral mucositis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analysis. Nutr Rev. 2023;81(9):1200-1212. doi: 10.1093/nutrit/nuac105
- Li J, Yang H, Zhang L, et al. Metabolic reprogramming and interventions in endometrial carcinoma. Biomed Pharmacother. 2023;161:114526. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114526
- Davern M, Donlon NE, O'Connell F, et al. Nutrient deprivation and hypoxia alter T cell immune checkpoint expression: potential impact for immunotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(8):5377-5395. doi: 10.1007/s00432-022-04440-0.
- Jin J, Byun JK, Choi YK, Park KG. Targeting glutamine metabolism as a therapeutic strategy for cancer. Exp Mol Med. 2023;55(4):706-715. doi: 10.1038/s12276-023-00971-9.
- Kim M, Hwang S, Jeong SM. Targeting cellular adaptive responses to glutaminolysis perturbation for cancer therapy. Mol Cells. 2024;47(8):100096. doi: 10.1016/j.mocell.2024.100096.
- Yang WH, Qiu Y, Stamatatos O, et al. Enhancing the Efficacy of Glutamine Metabolism Inhibitors in Cancer Therapy. Trends Cancer. 2021;7(8):790-804. doi: 10.1016/j.trecan.2021.04.003.
- Pedersen KS, Gatto F, Zerahn B, et al. Exercise-Mediated Lowering of Glutamine Availability Suppresses Tumor Growth and Attenuates Muscle Wasting. iScience. 2020;23(4):100978. doi: 10.1016/j.isci.2020.100978.
- Guo C, He Y, Chen L, et al. Integrated bioinformatics analysis and experimental validation reveals fatty acid metabolism-related prognostic signature and immune responses for uterine corpus endometrial carcinoma. Front Oncol. 2022;12:1030246. doi: 10.3389/fonc.2022.1030246.
- Steinberg GR, Hardie DG. New insights into activation and function of the AMPK. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(4):255-272. doi: 10.1038/s41580-022-00547-x.
- Wang N, Wang B, Maswikiti EP, et al. AMPK-a key factor in crosstalk between tumor cell energy metabolism and immune microenvironment? Cell Death Discov. 2024;10(1):237. doi: 10.1038/s41420-024-02011-5.
- Taylor SR, Falcone JN, Cantley LC, Goncalves MD. Developing dietary interventions as therapy for cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(8):452-466. doi: 10.1038/s41568-022-00485-y.
- Gao X, Sanderson SM, Dai Z, et al. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature. 2019;572(7769):397-401. doi: 10.1038/s41586-019-1437-3.
- Cohen CW, Fontaine KR, Arend RC, Gower BA. A Ketogenic Diet Is Acceptable in Women with Ovarian and Endometrial Cancer and Has No Adverse Effects on Blood Lipids: A Randomized, Controlled Trial. Nutr Cancer. 2020;72(4):584-594. doi: 10.1080/01635581.2019.1645864.
- Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. 2024;57(8):1923-1938.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2024.05.021.
- Chung KW, Chung HY. The Effects of Calorie Restriction on Autophagy: Role on Aging Intervention. Nutrients. 2019;11(12):2923. doi: 10.3390/nu11122923.
- Martinez-Lopez N, Tarabra E, Toledo M, et al. System-wide Benefits of Intermeal Fasting by Autophagy. Cell Metab. 2017;26(6):856-871.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.09.020.
- Mizushima N, Levine B. Autophagy in Human Diseases. N Engl J Med. 2020;383(16):1564-1576. doi: 10.1056/NEJMra2022774
- Jamshed H, Beyl RA, Della Manna DL, et al. Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans. Nutrients. 2019;11(6):1234. doi: 10.3390/nu11061234.
- Dedov II, Mokrysheva NG, Mel’nichenko GA, et al. Obesity. Clinical guidelines. Consilium Medicum. 2021; 23 (4): 311–325. doi: 10.26442/20751753.2021.4.200832
- Peck SS, Esmaeilzadeh M, Rankin K, et al. Self-Reported Physical Activity, QoL, Cardiac Function, and Cardiorespiratory Fitness in Women With HER2+ Breast Cancer. JACC CardioOncol. 2022;4(3):387-400. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.06.006.
- Fiuza-Luces C, Valenzuela PL, Gálvez BG, et al. The effect of physical exercise on anticancer immunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(4):282-293. doi: 10.1038/s41577-023-00943-0
- Amar D, Gay NR, Jimenez-Morales D, et al. The mitochondrial multi-omic response to exercise training across rat tissues. Cell Metab. 2024 ;36(6):1411-1429.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.021.
- Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, et al. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med. 2016;176(6):816-25. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1548.
- Schwartz AR, Bartlett DB, Johnson JL, et al. A Pilot Study of Home-Based Exercise and Personalized Nutrition Counseling Intervention in Endometrial Cancer Survivors. Front Oncol. 2021;11:669961. doi: 10.3389/fonc.2021.669961.
- Gorzelitz JS, Stoller S, Costanzo E, et al. Improvements in strength and agility measures of functional fitness following a telehealth-delivered home-based exercise intervention in endometrial cancer survivors. Support Care Cancer. 2022;30(1):447-455. doi: 10.1007/s00520-021-06415-2.
- Stamatakis E, Ahmadi MN, Friedenreich CM, et al. Vigorous Intermittent Lifestyle Physical Activity and Cancer Incidence Among Nonexercising Adults: The UK Biobank Accelerometry Study. JAMA Oncol. 2023;9(9):1255-1259. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1830.
- Zhu W, Geng W, Huang L, et al. Who could and should give exercise prescription: Physicians, exercise and health scientists, fitness trainers, or ChatGPT? J Sport Health Sci. 2024;13(3):368-372. doi: 10.1016/j.jshs.2024.01.001
- López-Bueno R, Ahmadi M, Stamatakis E, et al. Prospective Associations of Different Combinations of Aerobic and Muscle-Strengthening Activity With All-Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality. JAMA Intern Med. 2023;183(9):982-990. doi: 10.1001/jamainternmed.2023.3093
- Laskov I, Zilberman A, Maltz-Yacobi L, et al. Effect of BMI change on recurrence risk in patients with endometrial cancer. Int J Gynecol Cancer. 2023;33(5):713-718. doi: 10.1136/ijgc-2022-004245.
- Yoshida K, Kondo E, Ishida M, et al. Visceral Adipose Tissue Percentage Compared to Body Mass Index as Better Indicator of Surgical Outcomes in Women With Obesity and Endometrial Cancer. J Minim Invasive Gynecol. 2024;31(5):445-452. doi: 10.1016/j.jmig.2024.02.009.
- Pyo JY, Ahn SS, Lee LE, et al. New body mass index for predicting prognosis in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Clin Lab Anal. 2022;36(5):e24357. doi: 10.1002/jcla.24357.
- Han M, Qin P, Li Q, et al. Chinese visceral adiposity index: A reliable indicator of visceral fat function associated with risk of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(2):e3370. doi: 10.1002/dmrr.3370.
- Thomas DM, Bredlau C, Bosy-Westphal A, et al. Relationships between body roundness with body fat and visceral adipose tissue emerging from a new geometrical model. Obesity (Silver Spring). 2013;21(11):2264-71. doi: 10.1002/oby.20408.
- Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al. Anthropometric factors and endometrial cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2015;26(8):1635-48. doi: 10.1093/annonc/mdv142
- Bo LL, Wang YQ, Liu YY, et al. [Analyze of obesity indicators and effect of fertility preservation treatment in patients with endometrial atypical hyperplasia and early endometrial cancer]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2022;57(10):767-774. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112141-20220727-00487.
- Abbasi J. FDA Green-Lights Tirzepatide, Marketed as Zepbound, for Chronic Weight Management. JAMA. 2023;330(22):2143-2144. doi: 10.1001/jama.2023.24539.
- Griauzde DH, Turner CD, Othman A, et al. A Primary Care-Based Weight Navigation Program. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e2412192. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.12192.
- Barr CE, Ryan NAJ, Derbyshire AE, et al. Weight Loss During Intrauterine Progestin Treatment for Obesity-associated Atypical Hyperplasia and Early-Stage Cancer of The Endometrium. Cancer Prev Res (Phila). 2021;14(11):1041-1050. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-21-0229.
- Park JY, Seong SJ, Kim TJ, et al. Significance of body weight change during fertility-sparing progestin therapy in young women with early endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2017;146(1):39-43. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.05.002.
- Chen Y, Yang J, Wan Y, et al. DEAR model in overweight endometrial cancer patients undergoing fertility-sparing treatment: A randomized controlled trial. Gynecol Oncol. 2024;185:148-155. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.02.017.
- Jeong HG, Cho S, Ryu KJ, et al. Effect of weight loss before in vitro fertilization in women with obesity or overweight and infertility: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2024;14(1):6153. doi: 10.1038/s41598-024-56818-4.
- Shan Y, Qin M, Yin J, et al. Effect and Management of Excess Weight in the Context of Fertility-Sparing Treatments in Patients With Atypical Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer: Eight-Year Experience of 227 Cases. Front Oncol. 2021;11:749881. doi: 10.3389/fonc.2021.749881.
- Creanga AA, Catalano PM, Bateman BT. Obesity in Pregnancy. N Engl J Med. 2022;387(3):248-259. doi: 10.1056/NEJMra1801040.
- Gan HW, Cerbone M, Dattani MT. Appetite- and Weight-Regulating Neuroendocrine Circuitry in Hypothalamic Obesity. Endocr Rev. 2024;45(3):309-342. doi: 10.1210/endrev/bnad033.
- Ly T, Oh JY, Sivakumar N, et al. Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem. Nature. 2023;624(7990):130-137. doi: 10.1038/s41586-023-06758-2.
- Bojkova D, Bechtel M, Rothenburger T, et al. Drug Sensitivity of Currently Circulating Mpox Viruses. N Engl J Med. 2023 ;388(3):279-281. doi: 10.1056/NEJMc2212136.
- Xu Y, Ma K, Zhang L, Li G. Supercharging cancer-fighting T cells with lithium carbonate. Cell Metab. 2024;36(3):463-465. doi: 10.1016/j.cmet.2024.02.006.
- Shaikh SR, Beck MA, Alwarawrah Y, MacIver NJ. Emerging mechanisms of obesity-associated immune dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2024;20(3):136-148. doi: 10.1038/s41574-023-00932-2.
- Zhao LY, Mei JX, Yu G, et al. Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):201. doi: 10.1038/s41392-023-01406-7.
- Couzin-Frankel J. Obesity meets its match. Science. 2023;382(6676):1226-1227. doi: 10.1126/science.adn4691.
Supplementary files
