Современные технологии в изучении клинической гетерогенности и молекулярных подтипов преэклампсии.

  • Авторы: Гололобова М.Н.1, Никитина Н.А.2, Сидорова И.С.2, Агеев М.Б.3, Амирасланова Н.И.4
  • Учреждения:
    1. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.
    2. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского
    3. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
    4. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
  • Раздел: Научные обзоры
  • Статья получена: 29.10.2024
  • Статья одобрена: 27.12.2024
  • Статья опубликована: 11.04.2025
  • URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/640155
  • DOI: https://doi.org/10.17816/aog640155
  • ID: 640155


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Данный обзор посвящен современным технологиям изучения патогенетических механизмов преэклампсии (ПЭ) - тяжелого осложнения беременности, которое по-прежнему занимает одно из ведущих мест в структуре причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. В статье представлен анализ результатов научных исследований глобальных изменений транскриптома, протеома и пептидома биологических жидкостей и ткани плаценты у беременных с разными клиническими фенотипами ПЭ, которые с учетом клинико-анамнестических данных и гистологических вариантов плацентарных изменений позволяют выделить молекулярные подклассы ПЭ. Продемонстрировано, что клиническая гетерогенность ПЭ обусловлена широкой вариабельностью молекулярно-генетических механизмов. Особое внимание уделено исследованиям, применяющим мультиомиксный подход. Анализ публикаций в данном обзоре подчеркивает важность учета выявленных молекулярных подклассов ПЭ в разработке персонализированной тактики ведения беременных, индивидуального подхода к прогнозированию и профилактике ПЭ, обоснованного пролонгирования беременности или досрочного родоразрешения. В статье также представлены перспективные направления дальнейшего изучения патофизиологии ПЭ с использованием омиксных технологий, накопление и анализ результатов которых могут помочь улучшить диагностику, профилактику и лечение данного осложнения беременности на основании разработки потенциальных биомаркеров и молекулярных мишеней.

Полный текст

Введение

ПЭ представляет собой осложнение беременности, родов и послеродового периода, которое возникает после 20-й недели гестации и характеризуется повышением АД (≥140/90 мм рт. ст. не зависимо от уровня АД в анамнезе) в сочетании с протеинурией (≥ 0,3 г/сут или ≥ 0,3 г/л в 2 порциях с интервалом 6 час) или хотя бы одним параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [1].
ПЭ развивается у 1-10% беременных [2] и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности: ежегодная материнская смертность составляет 76 000 случаев, а плодовая – 500 000 соответственно [4, 5]. Была выявлена связь перенесенной во время беременности ПЭ с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома у женщин в последующей жизни и более высоким риском задержки физического развития, метаболических и когнитивных нарушений, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности у ребенка в долгосрочной перспективе [5, 6]. 
Международное общество по изучению гипертонии во время беременности (ISSHP) выделяет преждевременную (<37 недель гестации), доношенную (≥ 37 недель гестации) и послеродовую формы ПЭ [7]. Так же ПЭ принято делить на раннюю и позднюю с манифестацией клинических симптомов до 34 недель и после 34 недель соответственно. Трудность состоит в том, что данная классификация основывается на времени возникновения симптомов, что довольно проблематично отследить на практике. Однако, такое разделение отражает различие в причинах возникновения ранней и поздней ПЭ [8]. 
Как клинические, так и патогенетические особенности ранней и поздней ПЭ можно объяснить разными молекулярными путями их патогенеза. Согласно двухэтапной модели развития ПЭ считается, что в случае ранней ПЭ существенную роль в патогенезе первого этапа играет развитие плацентарной недостаточности за счет нарушения ремоделирования спиральных артерий, ведущего к сниженной перфузии маточно-плацентарного комплекса и ишемическому стрессу. Учитывая длительность этого этапа (несколько месяцев), ранняя ПЭ часто сопровождается синдромом задержки роста плода (СЗРП) и более тяжелым течением [9]. Поздняя ПЭ характеризуется достижением плацентой предела своего размера в полости матки, возникновением мальперфузии и последующей гипоксией [10]. 
Считается, что стресс синцитиотрофобласта является точкой пересечения этих двух процессов и на втором этапе развития ПЭ приводит к возникновению клинических проявлений [10]. Синцитиотрофобласт выбрасывает в материнский кровоток множество биологически активных факторов, таких как провоспалительные цитокины, антиангиогенные агенты, вазопрессоры, экзосомы, внеклеточную ДНК плода и др. Они способствуют развитию дисфункции эндотелия у матери, что приводит к системной воспалительной реакции [11]. 
Плацентарный фактор считается ведущим в патогенезе ранней ПЭ, однако при поздней форме существенную роль играет материнский фактор: изначально измененное сердечно-сосудистое русло и метаболические нарушения у матери приводят к вторичному нарушению функций плаценты [12].
Из этого следует, что значительную роль в развитии и прогрессировании ПЭ играют фоновые заболевания матери, усиливая патогененетические механизмы: эндотелиальную дисфункцию, воспалительные реакции и метаболические нарушения [13]. Например, хроническая артериальная гипертензия значительно повышает риск развития ПЭ, являясь причиной системного поражения сосудов [14, 15]. Гипергликемия при СД первого и второго типа также является субстратом для развития и прогрессирования ПЭ. Она индуцирует воспаление стенки сосуда, вызывая сосудистое ремоделирование и повышая жесткость стенок артериол [16].  Даже при незначительном снижении скорости клубочковой фильтрации, беременные с заболеваниями почек имеют повышенный риск развития ПЭ за счет нарушения регуляции сосудистого русла и повышения чувствительности сосудов к повреждающим факторам. ПЭ, в свою очередь, причастна к последующему развитию альбуминурии и хронической болезни почек в будущем [17]. Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром, способствуют развитию ПЭ через механизмы воспалительных реакций и тромбообразования. У пациентов с этими заболеваниями наблюдается повышенная активация иммунной системы и системы гемостаза с образованием тромбов, что может привести к нарушению нормальной функции плаценты и повреждению материнских сосудов [18-20].
Таким образом ПЭ - мультифакторное осложнение беременности, характеризующееся большой вариабельностью клинических проявлений и недостаточной изученностью глубоких молекулярных механизмов ее развития. Это наталкивает на мысль о том, что существует больше подтипов ПЭ, чем предлагает нам современная классификация.
В своей статье Roberts et al. [8] обосновывают существование различных форм ПЭ, акцентируя внимание на её клинической гетерогенности: случаи внезапного быстрого прогрессирования ПЭ; наличие СЗРП только в трети случаев ПЭ; отсутствие закономерности поражения различных органов у разных женщин. Также отмечаются различия в последствиях для здоровья, эффективности профилактических мер и терапии у женщин, перенесших ПЭ [8]. 
Несмотря на то, что в изучении ПЭ в настоящее время достигнуты значительные успехи, всё ещё существует острая потребность в более углублённом изучении ее патофизиологической основы. Омиксные технологии, такие как транскриптомика, протеомика, пептидомика и метаболомика, позволяют провести глобальный всесторонний анализ молекулярных механизмов развития заболеваний и многих осложнений беременности. Это делает их перспективными инструментами для выявления потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров, а также таргетных профилактических и терапевтических мишеней. 

Омиксные технологии 

Благодаря гетерогенности и многомерности получаемых больших объемов данных (Big Data) c помощью омиксных технологий, а также с помощью разработанных вычислительных методов и моделей, становится возможным выявление определенных молекулярных закономерностей, встречающихся при той или иной патологии [21, 22]. Большинство исследований по выявлению потенциальных подклассов ПЭ проводятся по схожему дизайну с применением различных методов. 
При сравнении биологических образцов, полученных при ПЭ, с образцами пациенток контрольной группы могут быть выявлены потенциальные биомаркеры данного осложнения беременности, а также изучены потенциальные пути патогенеза [22] (так называемый метод «сравнения классов»). Далее проводятся эксперименты по «прогнозированию классов» при помощи классических статистических методов (например, дискриминантного анализа) или «методов машинного обучения», что является основой для разработки модели развития заболевания. Последний способ исследования заключается в «обнаружении классов», при котором полученные в ходе предыдущих экспериментов молекулярные кластеры определяют образование подгрупп, имеющих общие черты [8].
Наиболее перспективным подходом к изучению ПЭ, в патогенезе которой играют роль множество факторов от генетической предрасположенности матери до особенностей морфологии плаценты, является мультиомиксный. При этом данные, полученные с помощью транскриптомики комбинируются с результатами протеомного и метаболомного анализа, что может выявить дополнительные пути как тканевого, так и клеточного взаимодействия [23].

Изучение транскриптома плаценты

Несмотря на то, что причины ПЭ пока не ясны, в центре патогенетических событий остается плацента [24], что делает идентификацию биомаркеров плацентарного происхождения перспективным методом диагностики этого осложнения беременности. На сегодняшний день в качестве диагностических тестов в практическом акушерстве проводится определение концентрации циркулирующих ангиогенных факторов, таких как плацентарный фактор роста (PlGF) [25], антиангиогенный фактор fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), а так же их отношение (sFlt-1/PlGF) [26], что коррелирует с состоянием плаценты. Результаты исследований показали сокращение времени на постановку диагноза у женщин с подозрением на ПЭ [26]. Однако, существующие протоколы по-прежнему пропускают женщин группы высокого риска развития ПЭ без клинических проявлений и с быстро прогрессирующими формами заболевания, что требует дальнейшего поиска эффективных диагностических и прогностических моделей.
Недавно опубликованные исследования показали, что по мере прогрессирования беременности происходит структурная и функциональная дифференцировка трофобласта с активацией одних генов и супрессией других - так называемое перепрограммирование транскриптома [27]. Транскриптом – это комплекс всех транскриптов (кодируемых и некодируемых РНК), синтезируемых одной клеткой или группой клеток, отражающий профиль экспрессии генов в данный момент времени.
В эпидемических исследованиях распространена оценка экспрессии генов в плацентарной ткани, которая, в свою очередь, является гетерогенной по клеточному составу и пространственному расположению клеток [28]. Таким образом в результате анализа получается большое количество профилей экспрессии различных клеток [29], на разнообразие которых дополнительно влияют такие факторы как срок гестации, форма ПЭ и другие. Столь широкий спектр получаемых данных и сложности их интерпретации являются частой причиной противоречащих результатов в разных исследованиях. В своей статье Campbell at al. [28] с помощью метода деконволюции, позволяющим исключить такой избыток сигнала, оценили пропорции клеток плаценты при нормальной беременности с дальнейшим сравнением их с группой ПЭ. С помощью сравнительного анализа транскриптома двух групп было выявлено, что доля вневорсинчатых клеток трофобласта и иммунных клеток при ПЭ больше, чем при нормальной беременности. Также была выявлена связь между клеточным составом и гиперэкспрессией таких генов, как FLT1, LEP, ENG, ассоциированных с ПЭ [28], что доказывает роль клеточного состава в патогенезе ПЭ. Стоит отметить, что данные биомаркеры повышены в плаценте только при ранней форме ПЭ, но не при поздней [30]. 
Другим современным методом исследования профиля экспрессии генов является секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) [31], на данный момент широко применяемый при изучении патогенеза ПЭ. Анализ транскриптома отдельной клетки позволяет выявить роль разных типов трофобласта в развитии ПЭ, экспрессию генов, обусловливающих апоптоз, иммунные реакции и секрецию гормонов [32, 33]. 
В своем недавнем обзоре Cao et al. [34] в ходе сравнения результатов исследований выделяет ряд причин высокой вариабельности генов, ассоциированных с ПЭ. Среди них, помимо отличающихся методик и дизайна исследований, размеров выборки и неоднородности исследуемой популяции отмечают и различные клинические фенотипы ПЭ [34].

Выявление потенциальных молекулярных подклассов на основе транскриптома плаценты.

Неоднородность получаемых данных транскриптомного анализа плацентарной ткани при ПЭ наводит на мысль о необходимости выделения подтипов этого заболевания не только на основании клинической картины, но и с учетом молекулярных путей патогенеза. Так, в 2015г и 2016 г  Leavey et al. [35, 36] с использованием методики анализа плацентарных микрочипов впервые выделили три клинически значимых пути развития (подкласса) ПЭ: 
1) «каноническая ПЭ», при которой обнаружены изменения экспрессии генов, ассоциированных с ангиогенным дисбалансом и ишемией плаценты, приводящих к преждевременным родам, СЗРП, и, в некоторых случаях, развитию HELLP-синдрома. 
2) «материнская ПЭ», характеризующаяся отсутствием транскриптомных признаков поражения плаценты и наличием материнских факторов, поздней манифестацией симптомов, соответствующим сроку гестации весом плода. 
3) «иммунная ПЭ», в основе которой лежит измененная экспрессия генов, связанных с иммунным ответом и отторжением аллотрансплантата, приводящим к СЗРП и преждевременным родам. 
Отдельно выделен подкласс ПЭ, где образцы плаценты содержали признаки хромосомных аномалий [35, 36].
Учитывая клиническую гетерогенность ПЭ, значительную роль сопутствующих заболеваний матери в ее патогенезе, возникла необходимость сопоставления клинических симптомов, результатов транскриптомного анализа и гистологической картины плаценты. В дальнейшем были проведены работы, целью которых стало определение гистопатологической характеристики для каждого выявленного подтипа ПЭ [37, 38]. Так, к «канонической ПЭ» отнесли ПЭ, при которой имели место признаки плацентарной мальперфузии, ускоренного созревания и/или инфаркта ворсин хориона. «Иммунная ПЭ» характеризовалась гистологической картиной иммунных и воспалительных реакций, повышенным содержанием моноцитов и нейтрофилов в межворсинчатом пространстве, признаками тромбоза и малыми размерами самой плаценты, а плацента при «материнской ПЭ» имела минимальные изменения [37, 38]. 
Недавно Horii et al. [39] провели крупное исследование, в котором соотнесли клинико-анамнестические факторы с патологией плаценты и транскриптомным профилированием. В основную группу вошли женщины с ПЭ без сопутствующих заболеваний, что позволило исключить «материнскую ПЭ». На основе системы подклассификации внутриплацентарной патологии [40], было определено, что большая часть гистологических образцов плаценты в группе ПЭ имела признаки мальперфузии сосудов матери, которые могли сочетаться с признаками мальперфузии сосудов плода (тромбозы) и виллита неясной этиологии (иммунная инфильтрация), а также без них. Данные гистологические признаки можно соотнести с предыдущими предложенными подклассами ПЭ. Клинические характеристики, часто встречающиеся в этих подгруппах, также соответствовали описанным ранее. В данном исследовании на основании транскриптомного анализа с помощью РНК-секвенирования оказалось сложно достоверно выделить несколько молекулярных подклассов, хоть и были выявлены различия в клеточном составе, путях развития гипоксии и воспаления [39], однако такой комплексный подход к выявлению подклассов ПЭ является перспективным направлением будущих исследований.

Изучение транскриптома материнской крови

Получение образцов ткани плаценты во время беременности по понятным причинам затруднительно, что ограничивает возможности ее исследования. В то же время, кровь – доступный и достаточно стабильный при хранении биологический материал, который содержит факторы, секретируемые всеми тканями организма, включая плацентарные [41].
Ведутся исследования с целью выявления достоверных биомаркеров различной природы, выявляемых в плазме или сыворотке крови. Известно, что РНК плацентарного происхождения могут высвобождаться в систему кровообращения матери с ранних сроков гестации, а профили микроРНК материнской плазмы коррелируют с профилями экспрессии генов плаценты [42]. Так было выявлено, что изменения транскриптома материнской крови характеризуются нарушением сигнальных путей ангиогенеза, ответа на гипоксию и реакцию на окислительный стресс, также как и при транскриптомном анализе плацентарной ткани [42]. 
Результаты некоторых исследований показали диагностическую ценность выявления экспресcируемых генов в материнской крови. Rasmussen et al. [43]. в своем исследовании доказали, что уровни экспрессии внеклеточной РНК в плазме крови матери отражают физиологическое развитие беременности, объединяя плацентарный, плодовый и материнский уровни, а также позволяют прогнозировать развитие ПЭ за несколько месяцев до появления клинических симптомов с чувствительностью 75% [43]. Ранее было выявлено, что глобальный анализ экспрессии циркулирующих плацентарных РНК может быть использован в диагностике ранней ПЭ [44]. Определение внеклеточной РНК также является неинвазивным методом мониторинга повреждения органов-мишеней матери [45], что, учитывая клиническую гетерогенность ПЭ, весьма важно.

Протеом плазмы материнской крови 

Протеом представляет собой глобальный профиль белков, экспрессируемых в разных клетках, тканях или биологических жидкостях в определённый момент времени при определенных условиях [46]. Это сделало его объектом исследований во многих областях медицины с целью выявления биомаркеров заболеваний, «точек приложения» лекарственной терапии и изучения патогенеза [47]. Для этого белок из выбранного биологического материала расщепляется на пептиды, а затем подвергается анализу с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии [48]. 
Плазма крови содержит большое количество белков, 99% которых составляют основные (мажорные) белки (альбумины, белки комплемента и другие) и всего 1% приходится на другие (минорные) белковые молекулы [49]. На данный момент существуют работы по анализу транскриптома плазмы материнской крови, по результатам которых были выделены пептидные биомаркеры, предложенные к применению с целью диагностики и прогнозирования ПЭ [50, 51]. Однако такие наиболее исследованные биомаркеры как плацентарный фактор роста (PlGF), fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), эндоглин (sEng), а также их соотношение, отражающее дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов [51, 52], определяются не только при ПЭ. Этот дисбаланс отражает нарушение развития плаценты, плацентарную недостаточность и, в конечном итоге, стресс синцитиотрофобласта, который может наблюдаться при других акушерских синдромах, связанных с патологией плаценты [53]. 
Несмотря на общее состояние ангиогенного дисбаланса при ранней и поздней ПЭ, диагностические и прогностические модели при данных формах имеют разную чувствительность [54]. Than et al. [54], объединив результаты предыдущих исследований, выделили характерные протеомные изменения при ПЭ с ранним началом. На 16-22 неделе наблюдалось повышение содержания матрилизина (ММР7) и комплекса гликопротеина IIbIIIa, а на сроке 22-28 недель - низкое содержание PlGF и VEGF-121 и повышенное siglec-6 и активина-А [55]. Для поздней ПЭ наиболее значимыми прогностическими факторами на 8-22 неделе гестации было снижение уровня MMP7, а на поздних сроках (после 22 недели) - низкий уровень PlGF [56]. Однако, своевременная диагностика и прогнозирование поздней ПЭ оказались затруднительны из-за меньшей чувствительности искомых биомаркеров, их меньшей концентрации и позднего обнаружения, а также необходимости применения двухэтапной модели диагностики [56, 57]. 

Молекулярные подтипы преэклампсии на основании анализа протеома плазмы крови

Предложенные Leavey et al. [35, 36] подклассы ПЭ легли в основу многих исследований в качестве «направляющего пути». Than et al. в 2022г [54], основываясь на результатах своих предыдущих исследований [58], методом масс-спектрометрии идентифицировали 59 белков, связанных с сигнальными путями, выявленными при ПЭ, на основании которых была проведена кластеризация. Среди 89 женщин преимущественно европейской расы с ПЭ было выявлено 4 молекулярных подкласса, первые три из которых соответствовали данным транскриптомного анализа [35 - 37]: 1) в образцах “плацентарного” подкласса (соответствовавшего «каноническому»), были выявлены признаки окислительного стресса, дисбаланс антиангиогенных факторов, преобладание случаев ранней ПЭ и СЗРП; 2) “иммунный” подкласс отличался большим содержанием провоспалительных белков; 3) в “материнском” подклассе белковый профиль менее всего отличался от группы контроля и характеризовался поздней формой ПЭ, нормальной массой плода и наличием материнских факторов риска; 4) “метаболический” подкласс, включал женщин с ранней ПЭ, имеющих материнские факторы риска в сочетании с воспалительными и сосудистыми изменениями в протеомном профиле [54]. 
В 2023г. та же группа исследователей провела лонгитюдное исследование "случай-контроль" с участием 109 пациенток, преимущественно афроамериканского происхождения, где было выделено 1125 белков с помощью технологии SOMAscan, в результате чего были выявлены незначительные различия в распределении четырех подклассов ПЭ у пациенток с ранней и поздней формами ПЭ по сравнению с предыдущими результатами [59]. В дальнейшем Than et al. [60], использовав тот же метод протеомного анализа путем масс-спектрометрии в сочетании с оценкой гистопатологии плаценты, отметили некоторые отличия в полученных подклассах [60]:
1) “плацентарный” подкласс аналогично включал случаи ранней формы ПЭ, признаки мальперфузии сосудов матери и повышение антиангиогенных факторов; 2) подкласс с “материнским анти-фетальным типом отторжения” характеризовался преимущественно поздним началом заболевания и, соответственно, анти-фетальным отторжением, подтвержденным гистологически и с помощью протеомного анализа материнской плазмы крови; 3) в подкласс «связанный с внеклеточным матриксом» вошли преимущественно случаи поздней ПЭ с легким течением и нарушением регуляции белков межклеточного матрикса; 4) для "метаболического" подкласса были характерны случаи ранней ПЭ с меньшим весом новорожденных при рождении, признаки метаболических нарушений и протромботических состояний. 
Для каждого из выделенных подклассов авторами предложены профилактические и диагностические меры. К примеру, «плацентарный» подкласс, учитывая преобладание в нем ранней формы ПЭ, может быть диагностирован с помощью общепринятых биомаркеров и профилактирован аспирином с положительным эффектом; для женщин с «метаболическим» подклассом и протромботическим состоянием может быть обосновано применение препаратов низкомолекулярного гепарина (НМГ) [60]. 

Пептидомный анализ как перспективное направление в изучении преэклампсии.

Пептидом - это комплекс всех пептидов, выделенных из разных клеток, тканей или биологических жидкостей организма [61]. Пептиды могут быть биологически активными, например, пептидные гормоны, а некоторые из них могут служить признаком повышенного протеолиза. Аномальная деградация белков связана со многими патологическими состояниями [62, 63]. Отследить преобладания протеолитических процессов при ПЭ, особенно при тяжелой ее форме, возможно по изменениям в пептидоме. Методы пептидомики в основном основаны на масс-спектрометрии и используются для идентификации и измерения эндогенных пептидов, выполняющих широкий спектр биологических функций [64]. Так, при заболеваниях почек для стратификации риска возникновения заболевания и выявления ранних патологических изменений, в качестве доступной исследуемой среды для пептидомного анализа используется моча [65]. Это может в перспективе применятся и для прогнозирования развития почечного синдрома при ПЭ. 
Часто анализ пептидома используют как дополнение к протеомному анализу для изучения всего спектра патогенетических механизмов, выявления диагностических и прогностических биомаркеров, оценки эффективности терапии и таргетных терапевтических воздействий. Широко начал применяется такой мультиомиксный подход в онкологии, где он уже зарекомендовал себя в качестве новой перспективной модели диагностки [66-68].
Заключение
Сравнив описанные в ходе последних исследований молекулярные подклассы ПЭ, выделенные путем биоинформационной обработки результатов анализа транскриптома плаценты и протеома плазмы крови, можно сделать вывод о широчайшем спектре патофизиологических изменений при ПЭ. При этом становится понятно, что для всестороннего изучения патогенеза ПЭ необходим мультиомиксный подход в планировании исследований с глубоким комплексным анализом патофизиологических изменений на всех уровнях (мать, плацента, плод). Клиническая значимость такого подхода заключается в разработке высоко эффективных диагностических и прогностических биомаркеров, персонализированной тактики ведения беременности для каждого фенотипа (подкласса) ПЭ, выявлению «точек приложения» профилактических и, возможно, лечебных мероприятий. 

×

Об авторах

Мария Никитична Гололобова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия.

Автор, ответственный за переписку.
Email: gololobova.mar@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-9141-8631

ординатор кафедры акушерства и гинекологии №1

Россия

Наталья Александровна Никитина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского

Email: natnikitina@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8659-9963
SPIN-код: 8344-1517

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №1

Россия, Москва

Ираида Степановна Сидорова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Институт клинической медицины имени Н.В. Склифосовского

Email: sidorovais@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2209-8662
SPIN-код: 3823-8259

академик РАН, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии №1

Россия, Москва

Михаил Борисович Агеев

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: mikhaageev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X

канд. мед. наук, доцент

Россия, Москва

Нигяр Ильхамовна Амирасланова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: amiraslanova00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-7446-3995

ординатор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации: Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Москва. 2024.
  2. Dimitriadis E., Rolnik D.L., Zhou W., et al. Pre-eclampsia // Nat Rev Dis Primers 2023. № 1 (9). P. 8. doi: 10.1038/s41572-023-00417-6.
  3. Poon L. C., Shennan A., Hyett J.A., et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention // Int J Gynaecol Obstet 2019. № S1 (145 Suppl 1). P. 1–33. doi: 10.1002/ijgo.12802.
  4. Maternal mortality [Internet] Who.int. [accessed: 25.10.2024] Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/maternal-mortality .
  5. Pittara T., Vyrides A., Lamnisos D., Giannakou K. Pre-eclampsia and long-term health outcomes for mother and infant: an umbrella review // BJOG. 2021. № 9 (128). P. 1421–1430. doi: 10.1111/1471-0528.16683.
  6. Turbeville H. R., Sasser J. M. Preeclampsia beyond pregnancy: long-term consequences for mother and child // Am J Physiol Renal Physiol. 2020. № 6 (318). P. F1315–F1326. 10.1152/ajprenal.00071.2020
  7. Magee L. A., Magee L.A., Brown M.A., et al. The 2021 International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy classification, diagnosis & management recommendations for international practice // Pregnancy hypertension. 2022. (27). P. 148–169. doi: 10.1016/j.preghy.2021.09.008
  8. Roberts J. M., Rich-Edwards J. W., McElrath T. F., Garmire L. Subtypes of preeclampsia: Recognition and determining clinical usefulness // Hypertension. 2021. № 5 (77). Р. 1430–1441. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14781.
  9. Redman C. W. G., Staff A. C., Roberts J. M. Syncytiotrophoblast stress in preeclampsia: the convergence point for multiple pathways // Am J Obstet Gynecol. 2022. № 2S (226). Р. S907–S927. doi: 10.1016/j.ajog.2020.09.047.
  10. Staff A.C. The two-stage placental model of preeclampsia: An update // J Reprod Immunol. 2019. (134–135). Р. 1–10. doi: 10.1016/j.jri.2019.07.004.
  11. Burton, G. J., Redman, C. W., Roberts, J. M., Moffett, A. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications // BMJ (Clinical research ed.). 2019. Р. l2381. doi: 10.1136/bmj.l2381.
  12. Hu M., Li J., Baker P. N., Tong C. Revisiting preeclampsia: a metabolic disorder of the placenta // FEBS J. 2022. № 2 (289). Р. 336–354.doi: 10.1111/febs.15745.
  13. Nzelu D., Dumitrascu-Biris D., Nicolaides K.H., Kametas N.A. Chronic hypertension: first-trimester blood pressure control and likelihood of severe hypertension, preeclampsia, and small for gestational age // Am J Obstet Gynecol. 2018. № 3 (218). Р. 337.e1-337.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2017.12.235
  14. Panaitescu A.M., Syngelaki A., Prodan N., et al.Chronic hypertension and adverse pregnancy outcome: a cohort study // Ultrasound Obstet Gynecol. 2017. № 2 (50). Р. 228–235. doi: 10.1002/uog.17493.
  15. He B., Huang Z., Huang C., Nice E.C. Clinical applications of plasma proteomics and peptidomics: Towards precision medicine // Proteomics Clin Appl. 2022. № 6 (16).doi: 10.1002/prca.202100097.
  16. Boroń D., Kornacki J., Gutaj P., et al.Corin—the early marker of preeclampsia in pregestational diabetes mellitus // J Clin Med. 2022. № 1 (12). Р. 61. doi: 10.3390/jcm12010061.
  17. Kattah A. Preeclampsia and kidney disease: Deciphering cause and effect // Curr Hypertens Rep. 2020. № 11 (22). doi: 10.1007/s11906-020-01099-1.
  18. De Carolis S., Garufi C., Garufi E., et al. Autoimmune Congenital Heart Block: A review of biomarkers and management of pregnancy // Front Pediatr. 2020. (8). Р. 607515. doi: 10.3389/fped.2020.607515.
  19. Esteve-Valverde E., Alijotas-Reig .J, Belizna C., et al. Low complement levels are related to poor obstetric outcomes in women with obstetric antiphospholipid syndrome. The EUROAPS Registry Study Group // Placenta. 2023. (136). Р. 29–34. doi: 10.1016/j.placenta.2023.04.001.
  20. Dong Y., Yuan F., Dai Z., et al. Preeclampsia in systemic lupus erythematosus pregnancy: a systematic review and meta-analysis // Clin Rheumatol. 2020. № 2 (39). Р. 319–325. doi: 10.1007/s10067-019-04823-8.
  21. Jahanyar B., Tabatabaee H., Rowhanimanesh A. Harnessing deep learning for omics in an era of COVID-19 // OMICS. 2023. № 4 (27). C. 141–152. doi: 10.1089/omi.2022.0155.
  22. Benny P.A., Alakwaa F.M., Schlueter R.J., et al. A review of omics approaches to study preeclampsia // Placenta. 2020. (92). Р. 17–27. doi: 10.1016/j.placenta.2020.01.008.
  23. Hartmann S., Botha S.M., Gray C.M., et al. Can single-cell and spatial omics unravel the pathophysiology of pre-eclampsia? // J Reprod Immunol. 2023. № 104136 (159). Р. 104136. doi: 10.1016/j.jri.2023.104136.
  24. Rana S., Lemoine E., Granger J.P., Karumanchi S.A. Preeclampsia: Pathophysiology, challenges, and perspectives // Circ Res. 2019. № 7 (124). Р. 1094–1112. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276.
  25. Duhig K.E., Myers J., Seed P.T., et al. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised controlled trial // Lancet. 2019. № 10183 (393). Р. 1807–1818. doi: 10.1016/S0140-6736(18)33212-4.
  26. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia // N Engl J Med. 2016. № 1 (374). Р. 13–22. doi: 10.1056/NEJMoa1414838.
  27. Szilagyi A., Gelencser Z., Romero R., et al. Placenta-specific genes, their regulation during villous trophoblast differentiation and dysregulation in preterm preeclampsia // Int J Mol Sci. 2020. № 2 (21). Р. 628. doi: 10.3390/ijms21020628
  28. Campbell K.A., Colacino J.A., Puttabyatappa M., et al. Placental cell type deconvolution reveals that cell proportions drive preeclampsia gene expression differences // Commun Biol. 2023. № 1 (6). doi: 10.1038/s42003-023-04623-6.
  29. Vennou K.E., Kontou P.I., Braliou G.G., Bagos P.G.. Meta-analysis of gene expression profiles in preeclampsia // Pregnancy hypertension. 2020. (19). P. 52–60. doi: 10.1016/j.preghy.2019.12.007.
  30. Guo F., Zhang B., Yang H., et al. Systemic transcriptome comparison between early- And late-onset pre-eclampsia shows distinct pathology and novel biomarkers // Cell Prolif. 2021. № 2 (54). Р. e12968. doi: 10.1111/cpr.12968.
  31. Naydenov D.D., Vashukova E.S., Barbitoff Y.A., et al. Current status and prospects of the single-cell sequencing technologies for revealing the pathogenesis of pregnancy-associated disorders // Genes. 2023. № 3 (14). P. 756. doi: 10.3390/genes14030756.
  32. Zhou W., Wang H., Yang Y., et al. Trophoblast cell subtypes and dysfunction in the placenta of individuals with preeclampsia revealed by single-cell RNA sequencing // Mol Cells. 2022. № 5 (45). Р. 317–328. doi: 10.14348/molcells.2021.0211.
  33. Zhang T., Bian Q., Chen Y., et al. Dissecting human trophoblast cell transcriptional heterogeneity in preeclampsia using single‐cell RNA sequencing // Mol Genet Genomic Med. 2021. № 8 (9). doi: 10.1002/mgg3.1730.
  34. Cao J., Jiang W., Yin Z., et al. Mechanistic study of pre-eclampsia and macrophage-associated molecular networks: bioinformatics insights from multiple datasets // Front Genet. 2024. (15). Р. 1376971. doi: 10.3389/fgene.2024.1376971.
  35. Leavey K., Bainbridge S. A., Cox B. J. Large scale aggregate microarray analysis reveals three distinct molecular subclasses of human preeclampsia // PloS one. 2015. № 2 (10). Р. e0116508. doi: 10.1371/journal.pone.0116508.
  36. Leavey K., Benton S.J., Grynspan D., et al. Unsupervised placental gene expression profiling identifies clinically relevant subclasses of human preeclampsia // Hypertension. 2016. № 1 (68). Р. 137–147. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07293.
  37. Benton S.J., Leavey K., Grynspan D., et al. The clinical heterogeneity of preeclampsia is related to both placental gene expression and placental histopathology // Am J Obstet Gynecol. 2018. № 6 (219). Р. 604.e1-604.e25. doi: 10.1016/j.ajog.2018.09.036
  38. Gibbs I., Leavey K., Benton S.J., et al. Placental transcriptional and histologic subtypes of normotensive fetal growth restriction are comparable to preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 2019. № 1 (220). Р. 110.e1-110.e21. doi: 10.1016/j.ajog.2018.10.003.
  39. Horii M., To C., Morey R., et al. Histopathologic and transcriptomic profiling identifies novel trophoblast defects in patients with preeclampsia and maternal vascular malperfusion // Mod Pathol. 2023. № 2 (36). C. 100035. doi: 10.1016/j.modpat.2022.100035.
  40. Redline R.W., Ravishankar S., Bagby C.M., et al. Four major patterns of placental injury: a stepwise guide for understanding and implementing the 2016 Amsterdam consensus // Mod Pathol. 2021. № 6 (34). Р. 1074–1092. doi: 10.1038/s41379-021-00747-4.
  41. Mateos J., Carneiro I., Corrales F., et al. Multicentric study of the effect of pre-analytical variables in the quality of plasma samples stored in biobanks using different complementary proteomic methods // J Proteomics. 2017. (150). C. 109–120. doi: 10.1016/j.jprot.2016.09.003.
  42. Whitehead C. L., Walker S. P., Tong S. Measuring circulating placental RNAs to non-invasively assess the placental transcriptome and to predict pregnancy complications: Circulating RNA biomarkers for pregnancy complications // Prenat Diagn. 2016. № 11 (36). Р. 997–1008. doi: 10.1002/pd.4934.
  43. Rasmussen M., Reddy M., Nolan R., et al. RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy // Nature. 2022. № 7893 (601). Р. 422–427. doi: 10.1038/s41586-021-04249-w.
  44. Tarca A. L., Romero R., Erez О., et al. Maternal whole blood mRNA signatures identify women at risk of early preeclampsia: a longitudinal study // J Matern Fetal Neonatal Med. 2021. № 21 (34). Р. 3463–3474. doi: 10.1080/14767058.2019.1685964.
  45. Moufarrej M.N., Vorperian S.K., Wong R.J., et al. Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA // Nature. 2022. № 7898 (602). Р. 689–694. doi: 10.1038/s41586-022-04410-z.
  46. Tambor V., Fučíková A., Lenco J., et al. Application of proteomics in biomarker discovery: A primer for the clinician // Physiological research. 2010. Р. 471–497. doi: 10.33549/physiolres.931758.
  47. Huang J., Chen X., Fu X., et al. Advances in aptamer-based biomarker discovery // Front Cell Dev Biol. 2021. (9). doi: 10.3389/fcell.2021.659760.
  48. Li K.W., Gonzalez-Lozano M.A., Koopmans F., Smit A.B. Recent developments in data independent acquisition (DIA) mass spectrometry: Application of quantitative analysis of the brain proteome // Frontiers in molecular neuroscience. 2020. (13). doi: 10.3389/fnmol.2020.564446.
  49. Anderson N. L., Anderson N. G. The human plasma proteome // Mol Cell Proteomics. 2002. № 11 (1). Р. 845–867. doi: 10.1074/mcp.r200007-mcp200.
  50. Romero R., Nien J.K., Espinoza J., et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate // J Matern Fetal Neonatal Med. 2008. № 1 (21). Р. 9–23. doi: 10.1080/14767050701830480.
  51. Tarca A.L., Romero R., Benshalom-Tirosh N., et al. The prediction of early preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study // PloS one. 2019. № 6 (14). Р. e0217273. doi: 10.1371/journal.pone.0217273.
  52. Korzeniewski S.J., Romero R., Chaiworapongsa T., et al. Maternal plasma angiogenic index-1 (placental growth factor/soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) is a biomarker for the burden of placental lesions consistent with uteroplacental underperfusion: a longitudinal case-cohort study // Am J Obstet Gynecol. 2016. № 5 (214). Р. 629.e1-629.e17. doi: 10.1016/j.ajog.2015.11.015.
  53. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The “Great Obstetrical Syndromes” are associated with disorders of deep placentation // Am J Obstet Gynecol. 2011. № 3 (204). Р. 193–201. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.
  54. Than N.G., Posta M., Györffy D., et al. Early pathways, biomarkers, and four distinct molecular subclasses of preeclampsia: The intersection of clinical, pathological, and high-dimensional biology studies // Placenta. 2022. (125). Р. 10–19. doi: 10.1016/j.placenta.2022.03.009.
  55. Erez O., Romero R., Maymon E., et al. The prediction of late-onset preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study // PloS one. 2017. № 7 (12). C. e0181468. doi: 10.1371/journal.pone.0181468.
  56. Stepan H., Hund M., Andraczek T. Combining biomarkers to predict pregnancy complications and redefine preeclampsia: The angiogenic-placental syndrome // Hypertension. 2020. № 4 (75). C. 918–926. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13763.
  57. Tarca A.L., Taran A., Romero R., et al. Prediction of preeclampsia throughout gestation with maternal characteristics and biophysical and biochemical markers: a longitudinal study // Am J Obstet Gynecol. 2022. № 1 (226). C. 126.e1-126.e22. doi: 10.1016/j.ajog.2021.01.020.
  58. Than N.G., Romero R., Tarca A.L., et al. Integrated systems biology approach identifies novel maternal and placental pathways of preeclampsia // Front Immunol. 2018. (9). doi: 10.3389/fimmu.2018.01661.
  59. Than N., Romero R., Györffy D., et al. Molecular subclasses of preeclampsia characterized by a longitudinal maternal proteomics study: distinct biomarkers, disease pathways and options for prevention // J Perinat Med. 2023. № 1 (51). Р. 51–68. doi: 10.1515/jpm-2022-0433.
  60. Than N.G., Romero R., Posta M., et al. Classification of preeclampsia according to molecular clusters with the goal of achieving personalized prevention // J Reprod Immunol. 2024. (161). Р. 104172. doi: 10.1016/j.jri.2023.104172.
  61. Schrader M. Origins, technological development, and applications of peptidomics New York, NY: Springer New York, 2018.Р. 3–39. doi: 10.1007/978-1-4939-7537-2_1.
  62. Xu Z., Wu C., Xie F., et al. Comprehensive quantitative analysis of ovarian and breast cancer tumor peptidomes // Journal of proteome research. 2015. № 1 (14). Р. 422–433. doi: 10.1021/pr500840w.
  63. Neves L.X., Granato D.C., Busso-Lopes A.F., et al. Peptidomics-driven strategy reveals peptides and predicted proteases associated with oral cancer prognosis // Mol Cell Proteomics 2021. (20). Р. 100004. doi: 10.1074/mcp.RA120.002227.
  64. Checco J. W. Identifying and measuring endogenous peptides through peptidomics // ACS Chem Neurosci. 2023. № 20 (14). Р. 3728–3731. doi: 10.1021/acschemneuro.3c00546.
  65. Krochmal M., Schanstra J. P., Mischak H. Urinary peptidomics in kidney disease and drug research // Expert Opin Drug Discov. 2018. № 3 (13). Р. 259–268. doi: 10.1080/17460441.2018.1418320.
  66. Coelho M., Capela J., Mendes V.M., et al. Peptidomics unveils distinct acetylation patterns of histone and annexin A1 in differentiated thyroid cancer // Int J Mol Sci. 2023. № 1 (25). C. 376. doi: 10.3390/ijms25010376.
  67. Naryzhny S. Proteomics and Its Applications in Cancers 2.0 // Int J Mol Sci. 2024. № 8 (25). Р. 4447. doi: 10.3390/ijms25084447.
  68. Ives C. W., Sinkey R., Rajapreyar I., et al. Preeclampsia-pathophysiology and clinical presentations: JACC state-of-the-art review // J Am Coll Cardiol. 2020. № 14 (76). C. 1690–1702. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.014.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.