Modern Technologies in the Study of Clinical Heterogeneity and Molecular Subtypes of preeclampsia.



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

This review is dedicated to modern technologies that study pathogenetic mechanisms of preeclampsia (PE)—a severe pregnancy complication that remains one of the leading causes of maternal and perinatal morbidity and mortality. The article presents an analysis of scientific research results on global changes in the transcriptome, proteome, and peptidome of biological fluids and placental tissue in pregnant women with different clinical phenotypes of PE. These changes, along with clinical-anamnestic data and histological variants of placental alterations, allow to identify molecular subclasses of PE. Studies have shown that the clinical heterogeneity of PE is determined by a wide variability of molecular-genetic mechanisms. Attention is drawn to multi-omics approach studies. This review emphasizes the importance of identifying molecular subclasses of PE for developing personalized management tactics for pregnant women, individualized approach for PE prediction and prevention as well as justification of pregnancy prolongation/preterm delivery. This article presents promising directions for further study of PE pathophysiology using omics technologies for developing potential biomarkers and molecular targets for improvement of diagnosis, prevention, and treatment of this pregnancy complication.

Full Text

Введение

ПЭ представляет собой осложнение беременности, родов и послеродового периода, которое возникает после 20-й недели гестации и характеризуется повышением АД (≥140/90 мм рт. ст. не зависимо от уровня АД в анамнезе) в сочетании с протеинурией (≥ 0,3 г/сут или ≥ 0,3 г/л в 2 порциях с интервалом 6 час) или хотя бы одним параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [1].
ПЭ развивается у 1-10% беременных [2] и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности: ежегодная материнская смертность составляет 76 000 случаев, а плодовая – 500 000 соответственно [4, 5]. Была выявлена связь перенесенной во время беременности ПЭ с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома у женщин в последующей жизни и более высоким риском задержки физического развития, метаболических и когнитивных нарушений, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности у ребенка в долгосрочной перспективе [5, 6]. 
Международное общество по изучению гипертонии во время беременности (ISSHP) выделяет преждевременную (<37 недель гестации), доношенную (≥ 37 недель гестации) и послеродовую формы ПЭ [7]. Так же ПЭ принято делить на раннюю и позднюю с манифестацией клинических симптомов до 34 недель и после 34 недель соответственно. Трудность состоит в том, что данная классификация основывается на времени возникновения симптомов, что довольно проблематично отследить на практике. Однако, такое разделение отражает различие в причинах возникновения ранней и поздней ПЭ [8]. 
Как клинические, так и патогенетические особенности ранней и поздней ПЭ можно объяснить разными молекулярными путями их патогенеза. Согласно двухэтапной модели развития ПЭ считается, что в случае ранней ПЭ существенную роль в патогенезе первого этапа играет развитие плацентарной недостаточности за счет нарушения ремоделирования спиральных артерий, ведущего к сниженной перфузии маточно-плацентарного комплекса и ишемическому стрессу. Учитывая длительность этого этапа (несколько месяцев), ранняя ПЭ часто сопровождается синдромом задержки роста плода (СЗРП) и более тяжелым течением [9]. Поздняя ПЭ характеризуется достижением плацентой предела своего размера в полости матки, возникновением мальперфузии и последующей гипоксией [10]. 
Считается, что стресс синцитиотрофобласта является точкой пересечения этих двух процессов и на втором этапе развития ПЭ приводит к возникновению клинических проявлений [10]. Синцитиотрофобласт выбрасывает в материнский кровоток множество биологически активных факторов, таких как провоспалительные цитокины, антиангиогенные агенты, вазопрессоры, экзосомы, внеклеточную ДНК плода и др. Они способствуют развитию дисфункции эндотелия у матери, что приводит к системной воспалительной реакции [11]. 
Плацентарный фактор считается ведущим в патогенезе ранней ПЭ, однако при поздней форме существенную роль играет материнский фактор: изначально измененное сердечно-сосудистое русло и метаболические нарушения у матери приводят к вторичному нарушению функций плаценты [12].
Из этого следует, что значительную роль в развитии и прогрессировании ПЭ играют фоновые заболевания матери, усиливая патогененетические механизмы: эндотелиальную дисфункцию, воспалительные реакции и метаболические нарушения [13]. Например, хроническая артериальная гипертензия значительно повышает риск развития ПЭ, являясь причиной системного поражения сосудов [14, 15]. Гипергликемия при СД первого и второго типа также является субстратом для развития и прогрессирования ПЭ. Она индуцирует воспаление стенки сосуда, вызывая сосудистое ремоделирование и повышая жесткость стенок артериол [16].  Даже при незначительном снижении скорости клубочковой фильтрации, беременные с заболеваниями почек имеют повышенный риск развития ПЭ за счет нарушения регуляции сосудистого русла и повышения чувствительности сосудов к повреждающим факторам. ПЭ, в свою очередь, причастна к последующему развитию альбуминурии и хронической болезни почек в будущем [17]. Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром, способствуют развитию ПЭ через механизмы воспалительных реакций и тромбообразования. У пациентов с этими заболеваниями наблюдается повышенная активация иммунной системы и системы гемостаза с образованием тромбов, что может привести к нарушению нормальной функции плаценты и повреждению материнских сосудов [18-20].
Таким образом ПЭ - мультифакторное осложнение беременности, характеризующееся большой вариабельностью клинических проявлений и недостаточной изученностью глубоких молекулярных механизмов ее развития. Это наталкивает на мысль о том, что существует больше подтипов ПЭ, чем предлагает нам современная классификация.
В своей статье Roberts et al. [8] обосновывают существование различных форм ПЭ, акцентируя внимание на её клинической гетерогенности: случаи внезапного быстрого прогрессирования ПЭ; наличие СЗРП только в трети случаев ПЭ; отсутствие закономерности поражения различных органов у разных женщин. Также отмечаются различия в последствиях для здоровья, эффективности профилактических мер и терапии у женщин, перенесших ПЭ [8]. 
Несмотря на то, что в изучении ПЭ в настоящее время достигнуты значительные успехи, всё ещё существует острая потребность в более углублённом изучении ее патофизиологической основы. Омиксные технологии, такие как транскриптомика, протеомика, пептидомика и метаболомика, позволяют провести глобальный всесторонний анализ молекулярных механизмов развития заболеваний и многих осложнений беременности. Это делает их перспективными инструментами для выявления потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров, а также таргетных профилактических и терапевтических мишеней. 

Омиксные технологии 

Благодаря гетерогенности и многомерности получаемых больших объемов данных (Big Data) c помощью омиксных технологий, а также с помощью разработанных вычислительных методов и моделей, становится возможным выявление определенных молекулярных закономерностей, встречающихся при той или иной патологии [21, 22]. Большинство исследований по выявлению потенциальных подклассов ПЭ проводятся по схожему дизайну с применением различных методов. 
При сравнении биологических образцов, полученных при ПЭ, с образцами пациенток контрольной группы могут быть выявлены потенциальные биомаркеры данного осложнения беременности, а также изучены потенциальные пути патогенеза [22] (так называемый метод «сравнения классов»). Далее проводятся эксперименты по «прогнозированию классов» при помощи классических статистических методов (например, дискриминантного анализа) или «методов машинного обучения», что является основой для разработки модели развития заболевания. Последний способ исследования заключается в «обнаружении классов», при котором полученные в ходе предыдущих экспериментов молекулярные кластеры определяют образование подгрупп, имеющих общие черты [8].
Наиболее перспективным подходом к изучению ПЭ, в патогенезе которой играют роль множество факторов от генетической предрасположенности матери до особенностей морфологии плаценты, является мультиомиксный. При этом данные, полученные с помощью транскриптомики комбинируются с результатами протеомного и метаболомного анализа, что может выявить дополнительные пути как тканевого, так и клеточного взаимодействия [23].

Изучение транскриптома плаценты

Несмотря на то, что причины ПЭ пока не ясны, в центре патогенетических событий остается плацента [24], что делает идентификацию биомаркеров плацентарного происхождения перспективным методом диагностики этого осложнения беременности. На сегодняшний день в качестве диагностических тестов в практическом акушерстве проводится определение концентрации циркулирующих ангиогенных факторов, таких как плацентарный фактор роста (PlGF) [25], антиангиогенный фактор fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), а так же их отношение (sFlt-1/PlGF) [26], что коррелирует с состоянием плаценты. Результаты исследований показали сокращение времени на постановку диагноза у женщин с подозрением на ПЭ [26]. Однако, существующие протоколы по-прежнему пропускают женщин группы высокого риска развития ПЭ без клинических проявлений и с быстро прогрессирующими формами заболевания, что требует дальнейшего поиска эффективных диагностических и прогностических моделей.
Недавно опубликованные исследования показали, что по мере прогрессирования беременности происходит структурная и функциональная дифференцировка трофобласта с активацией одних генов и супрессией других - так называемое перепрограммирование транскриптома [27]. Транскриптом – это комплекс всех транскриптов (кодируемых и некодируемых РНК), синтезируемых одной клеткой или группой клеток, отражающий профиль экспрессии генов в данный момент времени.
В эпидемических исследованиях распространена оценка экспрессии генов в плацентарной ткани, которая, в свою очередь, является гетерогенной по клеточному составу и пространственному расположению клеток [28]. Таким образом в результате анализа получается большое количество профилей экспрессии различных клеток [29], на разнообразие которых дополнительно влияют такие факторы как срок гестации, форма ПЭ и другие. Столь широкий спектр получаемых данных и сложности их интерпретации являются частой причиной противоречащих результатов в разных исследованиях. В своей статье Campbell at al. [28] с помощью метода деконволюции, позволяющим исключить такой избыток сигнала, оценили пропорции клеток плаценты при нормальной беременности с дальнейшим сравнением их с группой ПЭ. С помощью сравнительного анализа транскриптома двух групп было выявлено, что доля вневорсинчатых клеток трофобласта и иммунных клеток при ПЭ больше, чем при нормальной беременности. Также была выявлена связь между клеточным составом и гиперэкспрессией таких генов, как FLT1, LEP, ENG, ассоциированных с ПЭ [28], что доказывает роль клеточного состава в патогенезе ПЭ. Стоит отметить, что данные биомаркеры повышены в плаценте только при ранней форме ПЭ, но не при поздней [30]. 
Другим современным методом исследования профиля экспрессии генов является секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) [31], на данный момент широко применяемый при изучении патогенеза ПЭ. Анализ транскриптома отдельной клетки позволяет выявить роль разных типов трофобласта в развитии ПЭ, экспрессию генов, обусловливающих апоптоз, иммунные реакции и секрецию гормонов [32, 33]. 
В своем недавнем обзоре Cao et al. [34] в ходе сравнения результатов исследований выделяет ряд причин высокой вариабельности генов, ассоциированных с ПЭ. Среди них, помимо отличающихся методик и дизайна исследований, размеров выборки и неоднородности исследуемой популяции отмечают и различные клинические фенотипы ПЭ [34].

Выявление потенциальных молекулярных подклассов на основе транскриптома плаценты.

Неоднородность получаемых данных транскриптомного анализа плацентарной ткани при ПЭ наводит на мысль о необходимости выделения подтипов этого заболевания не только на основании клинической картины, но и с учетом молекулярных путей патогенеза. Так, в 2015г и 2016 г  Leavey et al. [35, 36] с использованием методики анализа плацентарных микрочипов впервые выделили три клинически значимых пути развития (подкласса) ПЭ: 
1) «каноническая ПЭ», при которой обнаружены изменения экспрессии генов, ассоциированных с ангиогенным дисбалансом и ишемией плаценты, приводящих к преждевременным родам, СЗРП, и, в некоторых случаях, развитию HELLP-синдрома. 
2) «материнская ПЭ», характеризующаяся отсутствием транскриптомных признаков поражения плаценты и наличием материнских факторов, поздней манифестацией симптомов, соответствующим сроку гестации весом плода. 
3) «иммунная ПЭ», в основе которой лежит измененная экспрессия генов, связанных с иммунным ответом и отторжением аллотрансплантата, приводящим к СЗРП и преждевременным родам. 
Отдельно выделен подкласс ПЭ, где образцы плаценты содержали признаки хромосомных аномалий [35, 36].
Учитывая клиническую гетерогенность ПЭ, значительную роль сопутствующих заболеваний матери в ее патогенезе, возникла необходимость сопоставления клинических симптомов, результатов транскриптомного анализа и гистологической картины плаценты. В дальнейшем были проведены работы, целью которых стало определение гистопатологической характеристики для каждого выявленного подтипа ПЭ [37, 38]. Так, к «канонической ПЭ» отнесли ПЭ, при которой имели место признаки плацентарной мальперфузии, ускоренного созревания и/или инфаркта ворсин хориона. «Иммунная ПЭ» характеризовалась гистологической картиной иммунных и воспалительных реакций, повышенным содержанием моноцитов и нейтрофилов в межворсинчатом пространстве, признаками тромбоза и малыми размерами самой плаценты, а плацента при «материнской ПЭ» имела минимальные изменения [37, 38]. 
Недавно Horii et al. [39] провели крупное исследование, в котором соотнесли клинико-анамнестические факторы с патологией плаценты и транскриптомным профилированием. В основную группу вошли женщины с ПЭ без сопутствующих заболеваний, что позволило исключить «материнскую ПЭ». На основе системы подклассификации внутриплацентарной патологии [40], было определено, что большая часть гистологических образцов плаценты в группе ПЭ имела признаки мальперфузии сосудов матери, которые могли сочетаться с признаками мальперфузии сосудов плода (тромбозы) и виллита неясной этиологии (иммунная инфильтрация), а также без них. Данные гистологические признаки можно соотнести с предыдущими предложенными подклассами ПЭ. Клинические характеристики, часто встречающиеся в этих подгруппах, также соответствовали описанным ранее. В данном исследовании на основании транскриптомного анализа с помощью РНК-секвенирования оказалось сложно достоверно выделить несколько молекулярных подклассов, хоть и были выявлены различия в клеточном составе, путях развития гипоксии и воспаления [39], однако такой комплексный подход к выявлению подклассов ПЭ является перспективным направлением будущих исследований.

Изучение транскриптома материнской крови

Получение образцов ткани плаценты во время беременности по понятным причинам затруднительно, что ограничивает возможности ее исследования. В то же время, кровь – доступный и достаточно стабильный при хранении биологический материал, который содержит факторы, секретируемые всеми тканями организма, включая плацентарные [41].
Ведутся исследования с целью выявления достоверных биомаркеров различной природы, выявляемых в плазме или сыворотке крови. Известно, что РНК плацентарного происхождения могут высвобождаться в систему кровообращения матери с ранних сроков гестации, а профили микроРНК материнской плазмы коррелируют с профилями экспрессии генов плаценты [42]. Так было выявлено, что изменения транскриптома материнской крови характеризуются нарушением сигнальных путей ангиогенеза, ответа на гипоксию и реакцию на окислительный стресс, также как и при транскриптомном анализе плацентарной ткани [42]. 
Результаты некоторых исследований показали диагностическую ценность выявления экспресcируемых генов в материнской крови. Rasmussen et al. [43]. в своем исследовании доказали, что уровни экспрессии внеклеточной РНК в плазме крови матери отражают физиологическое развитие беременности, объединяя плацентарный, плодовый и материнский уровни, а также позволяют прогнозировать развитие ПЭ за несколько месяцев до появления клинических симптомов с чувствительностью 75% [43]. Ранее было выявлено, что глобальный анализ экспрессии циркулирующих плацентарных РНК может быть использован в диагностике ранней ПЭ [44]. Определение внеклеточной РНК также является неинвазивным методом мониторинга повреждения органов-мишеней матери [45], что, учитывая клиническую гетерогенность ПЭ, весьма важно.

Протеом плазмы материнской крови 

Протеом представляет собой глобальный профиль белков, экспрессируемых в разных клетках, тканях или биологических жидкостях в определённый момент времени при определенных условиях [46]. Это сделало его объектом исследований во многих областях медицины с целью выявления биомаркеров заболеваний, «точек приложения» лекарственной терапии и изучения патогенеза [47]. Для этого белок из выбранного биологического материала расщепляется на пептиды, а затем подвергается анализу с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии [48]. 
Плазма крови содержит большое количество белков, 99% которых составляют основные (мажорные) белки (альбумины, белки комплемента и другие) и всего 1% приходится на другие (минорные) белковые молекулы [49]. На данный момент существуют работы по анализу транскриптома плазмы материнской крови, по результатам которых были выделены пептидные биомаркеры, предложенные к применению с целью диагностики и прогнозирования ПЭ [50, 51]. Однако такие наиболее исследованные биомаркеры как плацентарный фактор роста (PlGF), fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), эндоглин (sEng), а также их соотношение, отражающее дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов [51, 52], определяются не только при ПЭ. Этот дисбаланс отражает нарушение развития плаценты, плацентарную недостаточность и, в конечном итоге, стресс синцитиотрофобласта, который может наблюдаться при других акушерских синдромах, связанных с патологией плаценты [53]. 
Несмотря на общее состояние ангиогенного дисбаланса при ранней и поздней ПЭ, диагностические и прогностические модели при данных формах имеют разную чувствительность [54]. Than et al. [54], объединив результаты предыдущих исследований, выделили характерные протеомные изменения при ПЭ с ранним началом. На 16-22 неделе наблюдалось повышение содержания матрилизина (ММР7) и комплекса гликопротеина IIbIIIa, а на сроке 22-28 недель - низкое содержание PlGF и VEGF-121 и повышенное siglec-6 и активина-А [55]. Для поздней ПЭ наиболее значимыми прогностическими факторами на 8-22 неделе гестации было снижение уровня MMP7, а на поздних сроках (после 22 недели) - низкий уровень PlGF [56]. Однако, своевременная диагностика и прогнозирование поздней ПЭ оказались затруднительны из-за меньшей чувствительности искомых биомаркеров, их меньшей концентрации и позднего обнаружения, а также необходимости применения двухэтапной модели диагностики [56, 57]. 

Молекулярные подтипы преэклампсии на основании анализа протеома плазмы крови

Предложенные Leavey et al. [35, 36] подклассы ПЭ легли в основу многих исследований в качестве «направляющего пути». Than et al. в 2022г [54], основываясь на результатах своих предыдущих исследований [58], методом масс-спектрометрии идентифицировали 59 белков, связанных с сигнальными путями, выявленными при ПЭ, на основании которых была проведена кластеризация. Среди 89 женщин преимущественно европейской расы с ПЭ было выявлено 4 молекулярных подкласса, первые три из которых соответствовали данным транскриптомного анализа [35 - 37]: 1) в образцах “плацентарного” подкласса (соответствовавшего «каноническому»), были выявлены признаки окислительного стресса, дисбаланс антиангиогенных факторов, преобладание случаев ранней ПЭ и СЗРП; 2) “иммунный” подкласс отличался большим содержанием провоспалительных белков; 3) в “материнском” подклассе белковый профиль менее всего отличался от группы контроля и характеризовался поздней формой ПЭ, нормальной массой плода и наличием материнских факторов риска; 4) “метаболический” подкласс, включал женщин с ранней ПЭ, имеющих материнские факторы риска в сочетании с воспалительными и сосудистыми изменениями в протеомном профиле [54]. 
В 2023г. та же группа исследователей провела лонгитюдное исследование "случай-контроль" с участием 109 пациенток, преимущественно афроамериканского происхождения, где было выделено 1125 белков с помощью технологии SOMAscan, в результате чего были выявлены незначительные различия в распределении четырех подклассов ПЭ у пациенток с ранней и поздней формами ПЭ по сравнению с предыдущими результатами [59]. В дальнейшем Than et al. [60], использовав тот же метод протеомного анализа путем масс-спектрометрии в сочетании с оценкой гистопатологии плаценты, отметили некоторые отличия в полученных подклассах [60]:
1) “плацентарный” подкласс аналогично включал случаи ранней формы ПЭ, признаки мальперфузии сосудов матери и повышение антиангиогенных факторов; 2) подкласс с “материнским анти-фетальным типом отторжения” характеризовался преимущественно поздним началом заболевания и, соответственно, анти-фетальным отторжением, подтвержденным гистологически и с помощью протеомного анализа материнской плазмы крови; 3) в подкласс «связанный с внеклеточным матриксом» вошли преимущественно случаи поздней ПЭ с легким течением и нарушением регуляции белков межклеточного матрикса; 4) для "метаболического" подкласса были характерны случаи ранней ПЭ с меньшим весом новорожденных при рождении, признаки метаболических нарушений и протромботических состояний. 
Для каждого из выделенных подклассов авторами предложены профилактические и диагностические меры. К примеру, «плацентарный» подкласс, учитывая преобладание в нем ранней формы ПЭ, может быть диагностирован с помощью общепринятых биомаркеров и профилактирован аспирином с положительным эффектом; для женщин с «метаболическим» подклассом и протромботическим состоянием может быть обосновано применение препаратов низкомолекулярного гепарина (НМГ) [60]. 

Пептидомный анализ как перспективное направление в изучении преэклампсии.

Пептидом - это комплекс всех пептидов, выделенных из разных клеток, тканей или биологических жидкостей организма [61]. Пептиды могут быть биологически активными, например, пептидные гормоны, а некоторые из них могут служить признаком повышенного протеолиза. Аномальная деградация белков связана со многими патологическими состояниями [62, 63]. Отследить преобладания протеолитических процессов при ПЭ, особенно при тяжелой ее форме, возможно по изменениям в пептидоме. Методы пептидомики в основном основаны на масс-спектрометрии и используются для идентификации и измерения эндогенных пептидов, выполняющих широкий спектр биологических функций [64]. Так, при заболеваниях почек для стратификации риска возникновения заболевания и выявления ранних патологических изменений, в качестве доступной исследуемой среды для пептидомного анализа используется моча [65]. Это может в перспективе применятся и для прогнозирования развития почечного синдрома при ПЭ. 
Часто анализ пептидома используют как дополнение к протеомному анализу для изучения всего спектра патогенетических механизмов, выявления диагностических и прогностических биомаркеров, оценки эффективности терапии и таргетных терапевтических воздействий. Широко начал применяется такой мультиомиксный подход в онкологии, где он уже зарекомендовал себя в качестве новой перспективной модели диагностки [66-68].
Заключение
Сравнив описанные в ходе последних исследований молекулярные подклассы ПЭ, выделенные путем биоинформационной обработки результатов анализа транскриптома плаценты и протеома плазмы крови, можно сделать вывод о широчайшем спектре патофизиологических изменений при ПЭ. При этом становится понятно, что для всестороннего изучения патогенеза ПЭ необходим мультиомиксный подход в планировании исследований с глубоким комплексным анализом патофизиологических изменений на всех уровнях (мать, плацента, плод). Клиническая значимость такого подхода заключается в разработке высоко эффективных диагностических и прогностических биомаркеров, персонализированной тактики ведения беременности для каждого фенотипа (подкласса) ПЭ, выявлению «точек приложения» профилактических и, возможно, лечебных мероприятий. 

×

About the authors

Mariia N. Gololobova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia.

Author for correspondence.
Email: gololobova.mar@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-9141-8631

resident, Chair of Obstetrics and Gynaecology № 1

Russian Federation

Natalya A. Nikitina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: natnikitina@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8659-9963
SPIN-code: 8344-1517

Dr. Med. Sci., Professor, Department of Obstetrics and Gynaecology No. 1

Russian Federation, Moscow

Iraida S. Sidorova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: sidorovais@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2209-8662
SPIN-code: 3823-8259

Dr. Med. Sci., Professor, Academician of RAS, Merited Scholar of the Russian Federation, Department of Obstetrics and Gynaecology No. 1

Russian Federation, Moscow

Mikhail B. Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mikhaageev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Nigar I. Amiraslanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: amiraslanova00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-7446-3995

Resident

Russian Federation, Moscow

References

  1. Russian Society of Obstetricians and Gynaecologists. Clinical recommendations: Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, labor and the postpartum period.Moscow; 2024. (In Russ)
  2. Dimitriadis E, Rolnik DL, Zhou W, et al. Pre-eclampsia. Nat Rev Dis Primers. 2023;9(1). doi: 10.1038/s41572-023-00417-6
  3. Poon LC, Shennan A, Hyett JA, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre‐eclampsia: A pragmatic guide for first‐trimester screening and prevention. Int J Gynaecol Obstet. 2019;145(S1):1-33. doi: 10.1002/ijgo.12802
  4. Maternal mortality [Internet]. Who.int. [cited 2024 Oct 25]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/maternal-mortality
  5. Pittara T, Vyrides A, Lamnisos D, Giannakou K. Pre‐eclampsia and long‐term health outcomes for mother and infant: an umbrella review. BJOG. 2021;128(9):1421-1430. doi: 10.1111/1471-0528.16683
  6. Turbeville HR, Sasser JM. Preeclampsia beyond pregnancy: long-term consequences for mother and child. Am J Physiol Renal Physiol. 2020;318(6):F1315-F1326. doi: 10.1152/ajprenal.00071.2020
  7. Magee LA, Brown MA, Hall DR, et al. The 2021 International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy classification, diagnosis & management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens. 2022;27:148-169. doi: 10.1016/j.preghy.2021.09.008
  8. Roberts JM, Rich-Edwards JW, McElrath TF, Garmire L, Myatt L, for the Global Pregnancy Collaboration. Subtypes of preeclampsia: Recognition and determining clinical usefulness. Hypertension. 2021;77(5):1430-1441. doi: 10.1161/hypertensionaha.120.14781
  9. Redman CWG, Staff AC, Roberts JM. Syncytiotrophoblast stress in preeclampsia: the convergence point for multiple pathways. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2):S907-S927. doi: 10.1016/j.ajog.2020.09.047
  10. Staff AC. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. J Reprod Immunol 2019;134-135:1-10. doi: 10.1016/j.jri.2019.07.004
  11. Burton GJ, Redman CW, Roberts JM, Moffett A. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications. BMJ. 2019:l2381. doi: 10.1136/bmj.l2381
  12. Hu M, Li J, Baker PN, Tong C. Revisiting preeclampsia: a metabolic disorder of the placenta. FEBS J. 2022;289(2):336-354. doi: 10.1111/febs.15745
  13. Nzelu D, Dumitrascu-Biris D, Nicolaides KH, Kametas NA. Chronic hypertension: first-trimester blood pressure control and likelihood of severe hypertension, preeclampsia, and small for gestational age. Am J Obstet Gynecol. . 2018;218(3):337.e1-337.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2017.12.235/
  14. Panaitescu AM, Syngelaki A, Prodan N, Akolekar R, Nicolaides KH. Chronic hypertension and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;50(2):228-235. doi: 10.1002/uog.17493
  15. He B, Huang Z, Huang C, Nice EC. Clinical applications of plasma proteomics and peptidomics: Towards precision medicine. Proteomics Clin Appl. 2022;16(6). doi: 10.1002/prca.202100097
  16. Boroń D, Kornacki J, Gutaj P, Mantaj U, Wirstlein P, Wender-Ozegowska E. Corin—the early marker of preeclampsia in pregestational diabetes mellitus. J Clin Med. 2022;12(1):61. doi: 10.3390/jcm12010061
  17. Kattah A. Preeclampsia and kidney disease: Deciphering cause and effect. Curr Hypertens Rep. 2020;22(11). doi: 10.1007/s11906-020-01099-1
  18. De Carolis S, Garufi C, Garufi E, et al. Autoimmune Congenital Heart Block: A review of biomarkers and management of pregnancy. Front Pediatr. 2020;8. doi: 10.3389/fped.2020.607515
  19. Esteve-Valverde E, Alijotas-Reig J, Belizna C, et al. Low complement levels are related to poor obstetric outcomes in women with obstetric antiphospholipid syndrome. The EUROAPS Registry Study Group. Placenta. 2023;136:29-34. doi: 10.1016/j.placenta.2023.04.001
  20. Dong Y, Yuan F, Dai Z, Wang Z, Zhu Y, Wang B. Preeclampsia in systemic lupus erythematosus pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2020;39(2):319-325. doi: 10.1007/s10067-019-04823-8
  21. Jahanyar B, Tabatabaee H, Rowhanimanesh A. Harnessing deep learning for omics in an era of COVID-19. OMICS. 2023;27(4):141-152. doi: 10.1089/omi.2022.0155
  22. Benny PA, Alakwaa FM, Schlueter RJ, Lassiter CB, Garmire LX. A review of omics approaches to study preeclampsia. Placenta. 2020;92:17-27. doi: 10.1016/j.placenta.2020.01.008
  23. Hartmann S, Botha SM, Gray CM, et al. Can single-cell and spatial omics unravel the pathophysiology of pre-eclampsia? J Reprod Immunol. 2023;159(104136):104136. doi: 10.1016/j.jri.2023.104136
  24. Rana S, Lemoine E, Granger JP, Karumanchi SA. Preeclampsia: Pathophysiology, challenges, and perspectives. Circ Res. 2019;124(7):1094-1112. doi: 10.1161/circresaha.118.313276
  25. Duhig KE, Myers J, Seed PT, et al. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2019;393(10183):1807-1818. doi: 10.1016/s0140-6736(18)33212-4
  26. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med.. 2016;374(1):13-22. doi: 10.1056/nejmoa1414838
  27. Szilagyi A, Gelencser Z, Romero R, et al. Placenta-specific genes, their regulation during villous trophoblast differentiation and dysregulation in preterm preeclampsia. Int J Mol Sci. 2020;21(2):628. doi: 10.3390/ijms21020628
  28. Campbell KA, Colacino JA, Puttabyatappa M, et al. Placental cell type deconvolution reveals that cell proportions drive preeclampsia gene expression differences. Commun Biol. 2023;6(1). doi: 10.1038/s42003-023-04623-6
  29. Vennou KE, Kontou PI, Braliou GG, Bagos PG. Meta-analysis of gene expression profiles in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2020;19:52-60. doi: 10.1016/j.preghy.2019.12.007
  30. Guo F, Zhang B, Yang H, et al. Systemic transcriptome comparison between early- And late-onset pre-eclampsia shows distinct pathology and novel biomarkers. Cell Prolif..2021;54(2):e12968. doi: 10.1111/cpr.12968
  31. Naydenov D, Vashukova E, Barbitoff Y, Nasykhova Y, Glotov A. Current status and prospects of the single-cell sequencing technologies for revealing the pathogenesis of pregnancy-associated disorders. Genes. 2023;14(3):756. doi: 10.3390/genes14030756
  32. Zhou W, Wang H, Yang Y, Guo F, Yu B, Su Z. Trophoblast cell subtypes and dysfunction in the placenta of individuals with preeclampsia revealed by single-cell RNA sequencing. Mol Cells. 2022;45(5):317-328. doi: 10.14348/molcells.2021.0211
  33. Zhang T, Bian Q, Chen Y, et al. Dissecting human trophoblast cell transcriptional heterogeneity in preeclampsia using single‐cell RNA sequencing. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8). doi: 10.1002/mgg3.1730
  34. Cao J, Jiang W, Yin Z, Li N, Tong C, Qi H. Mechanistic study of pre-eclampsia and macrophage-associated molecular networks: bioinformatics insights from multiple datasets. Front Genet.. 2024;15. doi: 10.3389/fgene.2024.1376971
  35. Leavey K, Bainbridge SA, Cox BJ. Large scale aggregate microarray analysis reveals three distinct molecular subclasses of human preeclampsia. PLoS One. 2015;10(2):e0116508. doi: 10.1371/journal.pone.0116508
  36. Leavey K, Benton SJ, Grynspan D, Kingdom JC, Bainbridge SA, Cox BJ. Unsupervised placental gene expression profiling identifies clinically relevant subclasses of human preeclampsia. Hypertension. 2016;68(1):137-147. doi: 10.1161/hypertensionaha.116.07293
  37. Benton SJ, Leavey K, Grynspan D, Cox BJ, Bainbridge SA. The clinical heterogeneity of preeclampsia is related to both placental gene expression and placental histopathology. Am J Obstet Gynecol. 2018;219(6):604.e1-604.e25. doi: 10.1016/j.ajog.2018.09.036
  38. Gibbs I, Leavey K, Benton SJ, Grynspan D, Bainbridge SA, Cox BJ. Placental transcriptional and histologic subtypes of normotensive fetal growth restriction are comparable to preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2019;220(1):110.e1-110.e21. doi: 10.1016/j.ajog.2018.10.003
  39. Horii M, To C, Morey R, et al. Histopathologic and transcriptomic profiling identifies novel trophoblast defects in patients with preeclampsia and maternal vascular malperfusion. Mod Pathol. 2023;36(2):100035. doi: 10.1016/j.modpat.2022.100035
  40. Redline RW, Ravishankar S, Bagby CM, Saab ST, Zarei S. Four major patterns of placental injury: a stepwise guide for understanding and implementing the 2016 Amsterdam consensus. Mod Pathol. 2021;34(6):1074-1092. doi: 10.1038/s41379-021-00747-4
  41. Mateos J, Carneiro I, Corrales F, et al. Multicentric study of the effect of pre-analytical variables in the quality of plasma samples stored in biobanks using different complementary proteomic methods. J Proteomics. 2017;150:109-120. doi: 10.1016/j.jprot.2016.09.003
  42. Whitehead CL, Walker SP, Tong S. Measuring circulating placental RNAs to non-invasively assess the placental transcriptome and to predict pregnancy complications: Circulating RNA biomarkers for pregnancy complications. Prenat Diagn. 2016;36(11):997-1008. doi: 10.1002/pd.4934
  43. Rasmussen M, Reddy M, Nolan R, et al. RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy. Nature. 2022;601(7893):422-427. doi: 10.1038/s41586-021-04249-w
  44. Tarca AL, Romero R, Erez O, et al. Maternal whole blood mRNA signatures identify women at risk of early preeclampsia: a longitudinal study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(21):3463-3474. doi: 10.1080/14767058.2019.1685964
  45. Moufarrej MN, Vorperian SK, Wong RJ, et al. Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA. Nature. 2022;602(7898):689-694. doi: 10.1038/s41586-022-04410-z
  46. Tambor V, Fučíková A, Lenčo J, et al. Application of proteomics in biomarker discovery: A primer for the clinician. Physiol Res. Published online 2010:471-497. doi: 10.33549/physiolres.931758
  47. Huang J, Chen X, Fu X, et al. Advances in aptamer-based biomarker discovery. Front Cell Dev Biol. 2021;9. doi: 10.3389/fcell.2021.659760
  48. Li KW, Gonzalez-Lozano MA, Koopmans F, Smit AB. Recent developments in data independent acquisition (DIA) mass spectrometry: Application of quantitative analysis of the brain proteome. Frontiers in molecular neuroscience. 2020;13. doi: 10.3389/fnmol.2020.564446
  49. Anderson NL, Anderson NG. The human plasma proteome. Mol Cell Proteomics. 2002;1(11):845-867. doi: 10.1074/mcp.r200007-mcp200
  50. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. TJ Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21(1):9-23. doi: 10.1080/14767050701830480
  51. Tarca AL, Romero R, Benshalom-Tirosh N, et al. The prediction of early preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study. PLoS One. 2019;14(6):e0217273. doi: 10.1371/journal.pone.0217273
  52. Korzeniewski SJ, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Maternal plasma angiogenic index-1 (placental growth factor/soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) is a biomarker for the burden of placental lesions consistent with uteroplacental underperfusion: a longitudinal case-cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(5):629.e1-629.e17. doi: 10.1016/j.ajog.2015.11.015
  53. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The “Great Obstetrical Syndromes” are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(3):193-201. doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.009
  54. Than NG, Posta M, Györffy D, et al. Early pathways, biomarkers, and four distinct molecular subclasses of preeclampsia: The intersection of clinical, pathological, and high-dimensional biology studies. Placenta. 2022;125:10-19. doi: 10.1016/j.placenta.2022.03.009
  55. Erez O, Romero R, Maymon E, et al. The prediction of late-onset preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study. PLoS One. 2017;12(7):e0181468. doi: 10.1371/journal.pone.0181468
  56. Stepan H, Hund M, Andraczek T. Combining biomarkers to predict pregnancy complications and redefine preeclampsia: The angiogenic-placental syndrome. Hypertension. 2020;75(4):918-926. doi: 10.1161/hypertensionaha.119.13763
  57. Tarca AL, Taran A, Romero R, et al. Prediction of preeclampsia throughout gestation with maternal characteristics and biophysical and biochemical markers: a longitudinal study. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(1):126.e1-126.e22. doi: 10.1016/j.ajog.2021.01.020
  58. Than NG, Romero R, Tarca AL, et al. Integrated systems biology approach identifies novel maternal and placental pathways of preeclampsia. Front Immunol. 2018;9. doi: 10.3389/fimmu.2018.01661
  59. Than NG, Romero R, Györffy D, et al. Molecular subclasses of preeclampsia characterized by a longitudinal maternal proteomics study: distinct biomarkers, disease pathways and options for prevention. J Perinat Med. 2023;51(1):51-68. doi: 10.1515/jpm-2022-0433
  60. Than NG, Romero R, Posta M, et al. Classification of preeclampsia according to molecular clusters with the goal of achieving personalized prevention. J Reprod Immunol. 2024;161(104172):104172. doi: 10.1016/j.jri.2023.104172
  61. Schrader M. Origins, technological development, and applications of peptidomics. In: Methods in Molecular Biology. Springer New York; 2018:3-39.
  62. Xu Z, Wu C, Xie F, et al. Comprehensive quantitative analysis of ovarian and breast cancer tumor peptidomes. J Proteome Res. 2015;14(1):422-433. doi: 10.1021/pr500840w
  63. Neves LX, Granato DC, Busso-Lopes AF, et al. Peptidomics-driven strategy reveals peptides and predicted proteases associated with oral cancer prognosis. Mol Cell Proteomics 2021;20(100004):100004. doi: 10.1074/mcp.ra120.002227
  64. Checco JW. Identifying and measuring endogenous peptides through peptidomics. ACS Chem Neurosci. 2023;14(20):3728-3731. doi: 10.1021/acschemneuro.3c00546
  65. Krochmal M, Schanstra JP, Mischak H. Urinary peptidomics in kidney disease and drug research. Expert Opin Drug Discov. 2018;13(3):259-268. doi: 10.1080/17460441.2018.1418320
  66. Coelho M, Capela J, Mendes VM, et al. Peptidomics unveils distinct acetylation patterns of histone and annexin A1 in differentiated thyroid cancer. Int J Mol Sci. 2023;25(1):376. doi: 10.3390/ijms25010376
  67. Naryzhny S. Proteomics and Its Applications in Cancers 2.0. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4447. doi: 10.3390/ijms25084447
  68. Ives CW, Sinkey R, Rajapreyar I, Tita ATN, Oparil S. Preeclampsia—pathophysiology and clinical presentations. J Am Coll Cardiol. 2020;76(14):1690-1702. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.014

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86335 от 11.12.2023 г.  
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80633 от 15.03.2021 г.