Retroplacental blood biochemical parameters in preeclampsia

Full Text

Введение

Преэклампсия (ПЭ) – осложнение беременности, родов и послеродового периода, характеризующееся повышением после 20-й недели беременности систолического артериального давления (САД) >140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД) >90 мм рт. ст. независимо от уровня АД в анамнезе в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности. Частота данной патологии во время беременности составляет 2-8% и является основной причиной материнской (10-15 %) и перинатальной (20-25%) смертности [1]. Эффективность прогнозирования ПЭ в рамках пренатального скрининга (комбинация материнских характеристик со средним артериальным давлением, пульсационным индексом в маточной артерии, сывороточным плацентарным фактором роста), способствует выявлению преэклампсии до 32 и 37 недель, а также после 37 недель в 90%, 75% и 41% соответственно (уровень ложноположительных результатов – 10%) [2]. Профилактика, своевременная диагностика и лечение преэклампсии лежат в основе путей снижения материнской и перинатальной смертности. В настоящее время описано много предикторов (до 20 недели беременности) и маркеров (после 20 недели беременности) ПЭ, но ни один из них не является достаточно достоверным для котирования его как ведущего, поэтому актуален поиск новых маркеров диагностики течения преэклампсии [3].

Как известно, ретроплацентарная кровь (РПК) – это материнская артериальная кровь, поступающая в межворсинчатое пространство из спиральных артерий и изливающаяся наружу в последовом периоде при отделении плаценты от стенки матки. К настоящему моменту данный субстрат практически не изучен. В единичных работах 70-80-ых годов прошлого века исследованы некоторые иммунологические показатели ретроплацентарной крови и отсутствуют данные, касающиеся её гемостатических и биохимических показателей [4].

Цель исследования: выявление особенностей биохимических показателей ретроплацентарной крови при преэклампсии.

 

Материалы и методы

Работа выполнена в формате продольного ретроспективного исследования типа случай-контроль на базе ЦПСИР ГКБ имени С.С. Юдина и МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова в период с 2020 по 2021 год.

В исследование были включены 53 беременные, которые были разделены на две группы. В первую группу вошли 28 пациенток с физиологически протекающей беременностью, во вторую – 25 пациенток с тяжелой преэклампсией. Все беременные были родоразрешены только оперативным путем (кесарево сечение), отделение последа осуществлялось механически сразу после извлечения плода. Показаниями к кесареву сечению в первой группе были несостоятельный рубец на матке или состоятельный рубец на матке в сочетании с тазовым предлежанием плода, во второй группе – тяжелая преэклампсия. Критериями исключения из исследования в обеих группах являлись: многоплодная беременность, тяжелые соматические, инфекционные, сопутствующие гинекологические и онкологические заболевания, другие осложнения беременности. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено этическим комитетом МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова.

Материалами исследования были сыворотка периферической крови (ПК) из кубитальной вены и сыворотка РПК с материнской поверхности плаценты. Взятие проб производилось сразу после механического отделения плаценты и выделения последа. От каждой пациентки было получено 10 мл крови, взятых в 2 пробирки с активатором свертывания и разделительным гелем для биохимического анализа. На биохимическом анализаторе Beckman Coulter AU480 (Германия) в сыворотках РПК и ПК определяли уровни: АЛТ, АСТ, ЛДГ, общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, общего и прямого билирубина, глюкозы, мочевой кислоты.

Дизайн исследования включал: 1) анализ биохимических показателей РПК и ПК в группе физиологической беременности (28 пациенток); 2) анализ биохимических показателей РПК и ПК в группе пациенток с тяжелой преэклампсией (25 пациенток); 3) сопоставление показателей РПК и ПК между двумя группами.

Математический статистический анализ данных исследования проводили с помощью программы Jamovi 2.3.22. Для определения достоверности нормальности распределения показателей использовался одновыборочные критерий Шапиро-Уилка. Для описания нормально распределенных признаков указывали среднее значение и стандартное отклонение, а в противном варианте определяли медиану, значения 25-ого и 75-ого процентилей. При сравнении зависимых переменных в основной и контрольной группах использовали t-тест и критерий Вилкоксона, для независимых переменных – t-тест и критерий Манна-Уитни. Значения всех биохимических показателей в независимости от распределения представлены медианой и 25-ым, 75-ым процентилями. Статистически достоверными считались результаты при p<0,05.

 

Результаты

Средний возраст пациенток первой группы (физиологическая беременность) составил 31,8 ± 3,9 лет (от 25 до 42 лет). Беременность этих пациенток протекала без осложнений и закончилась плановым кесаревым сечением в 38–40 недель. Соматический и акушерский анамнез беременных контрольной группы был не отягощен.

Все новорожденные матерей с физиологической беременностью родились доношенными, в удовлетворительном состоянии, не имели врожденных и наследственных заболеваний. Масса тела новорожденных в среднем составила 3328 ± 254 г (от 2820 до 3900 г), средний рост – 51,5 ± 1,9 см. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-ой минуте была равна 8, а на 5-ой минуте – 9 баллов.

Во второй группе (тяжелая преэклампсия) средний возраст пациенток составил 30,5 ± 5,8 лет (от 24 до 44 лет). Все роды у пациенток данной группы были преждевременными (с 31³ по 35⁶ неделю) в виду ухудшения состояния матери и/или плода. Кроме того, у ряда беременных присутствовала сопутствующая соматическая патология: у 7 (28%) пациенток наблюдалась хроническая артериальная гипертензия, у 4 (16%) – хронический пиелонефрит и у 2 (8%) – хронический цистит. У 3 (12%) женщин гинекологический анамнез был отягощен трубно-перитонеальным бесплодием.

Как известно, наиболее распространенными симптомами преэклампсии являются: артериальная гипертензия, протеинурия и отеки [5, 6]. По результатам анализа исходных значений артериального давления до беременности у женщин второй группы (тяжелая преэклампсия) было выявлено достоверное (p<0,05) повышение его показателей. Так, САД было повышено не менее чем на 60 мм рт.ст, а ДАД – не менее чем на 30 мм рт.ст. У пациенток первой группы (физиологическая беременность) во время беременности максимальные цифры артериального давления составили до 128/85 мм рт.ст.

Другим характерным критерием тяжелой преэклампсии является массивная (наличие ≥5 г белка в сутки или ≥ 3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов) и умеренная (наличие ≥0,3 г белка в сутки или ≥ 0,3 г/л в 2-х порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов) протеинурия [1]. У пациенток основной группы массивная протеинурия наблюдалась в 64% случаев (n=16), умеренная – в 24% случаев (n=6) и в 12% случаев (n=3) белок в моче отсутствовал. По результатам клинического анализа мочи у женщин с физиологической беременностью белок в моче не был обнаружен.

Согласно последним клиническим исследованиям и рекомендациям в большинстве случаев отеки встречаются среди большинства случаев физиологически протекающей беременности, поэтому их не рекомендуется рассматривать в качестве обязательного диагностического критерия [1, 7]. Тем не менее в нашем исследовании у 17 (68%) пациенток с тяжелой преэклампсией наблюдались генерализованные отеки.

Пациентки второй группы были родоразрешены в сроки: 31 неделя 3 дня – 35 недель 6 дней.

Все дети пациенток второй группы родились недоношенными. Девять новорожденных (36%) в раннем неонатальном периоде было переведено в отделение интенсивной терапии и реанимации с последующим вторым этапом выхаживания. Масса тела новорожденных в среднем составила 2341 ± 558 г (от 1200 до 3070 г), средний рост – 46,2 ± 3,9 см. Средняя оценка состояния новорожденных матерей с тяжелой преэклампсией по шкале Апгар на 1-ой минуте составила 7,55 ± 0,65, а на 5-ой минуте – 8,33 ± 0,82 баллов. Врожденных и наследственных заболеваний у детей не было выявлено.

При сравнении периферической и ретроплацентарной крови при физиологической беременности достоверные различия (p<0,05) были выявлены по всем показателям кроме общего белка, альбумина и общего билирубина (Таблица 1). Обращает на себя внимание, что уровни АСТ и ЛДГ были значительно выше в РПК по сравнению с другими показателями: в 20,1 и 11,4 раза соответственно. При этом значения общего билирубина и глюкозы, наоборот, были ниже в РПК по сравнению с ПК.

 

Таблица 1. Биохимические показатели ПК и РПК при физиологической беременности

Показатель	Периферическая кровь: медиана (Q1; Q3)	Ретроплацентарная кровь: медиана (Q1; Q3)	p1,2
АЛТ, Ед/л	9 (8; 11)	17 (14; 22)	<0,0011
АСТ, Ед/л	17 (15; 19)	341 (296; 368)	<0,0011
ЛДГ, Ед/л	196 (189; 205)	2227 (1907; 2758)	<0,0011
Общий белок, г/л	51,4 (48,7; 53,7)	50,6 (46,8; 52,7)	0,9671
Альбумин, г/л	30,4 (28,7; 31,1)	31,6 (29,9; 32,7)	0,0942
Мочевина, ммоль/л	2,8 (2,0; 3,2)	3,2 (2,7; 3,7)	<0,0011
Креатинин, мкмоль/л	51 (45; 58)	61 (54; 66)	<0,0011
Общий билирубин, мкмоль/л	5,4 (3,9; 6,4)	5,1 (1,8; 7,1)	0,5311
Прямой билирубин, мкмоль/л	0,8 (0,6; 1,0)	1,6 (1,4; 2,1)	<0,0011
Глюкоза, ммоль/л	4,38 (3,98; 4,82)	2,90 (2,72; 3,23)	<0,0011
Мочевая кислота, мкмоль/л	245 (224; 280)	283 (240; 297)	<0,0011

Примечание: ¹ t-критерий Стьюдента для парных выборок; ² критерий Вилкоксона

 

Исследование биохимических показателей крови при преэклампсии также позволило выявить ряд важных отличий. Так, в частности уровни АСТ и ЛДГ были десятикратно выше в ретроплацентарной крови чем в периферической, как и при физиологической беременности. Достоверные различия (p<0,05) касались и ряда других показателей, представленных в Таблице 2. При этом стоит отметить, что значения общего белка и глюкозы были ниже в ретроплацентарной крови по сравнению с периферической.

 

Таблица 2. Биохимические показатели ПК и РПК при тяжелой преэклампсии

Показатель	Периферическая кровь: медиана (Q1; Q3)	Ретроплацентарная кровь: медиана (Q1; Q3)	p1,2
АЛТ, Ед/л	27 (20; 43)	19 (17; 25)	0,1602
АСТ, Ед/л	32 (23; 46)	377 (324; 539)	0,0022
ЛДГ, Ед/л	223 (196; 287)	2561 (1567; 3208)	<0,0011
Общий белок, г/л	61,8 (54,9; 64,0)	53,2 (51,8; 54,8)	0,0642
Альбумин, г/л	27,0 (23,7; 29,4)	29,9 (28,4; 31,3)	0,5942
Мочевина, ммоль/л	3,8 (3,2; 4,5)	4,4 (3,6; 5,2)	0,1041
Креатинин, мкмоль/л	63 (57; 71)	84 (69; 85)	0,0061
Общий билирубин, мкмоль/л	5,6 (4,0; 7,8)	6,8 (3,2; 8,6)	0,0392
Прямой билирубин, мкмоль/л	0,9 (0,7; 1,0)	2,0 (1,2; 2,1)	0,0142
Глюкоза, ммоль/л	4,4 (4,2; 5,3)	2,8 (2,6; 3,1)	0,0022
Мочевая кислота, мкмоль/л	332 (240; 388)	370 (330; 392)	0,0301

Примечание: ¹ t-критерий Стьюдента для парных выборок; ² критерий Вилкоксона

 

В Таблице 3 представлены результаты сравнения биохимических показателей периферической крови основной и контрольных групп. Значимые отличия (p<0,05) касались только АЛТ, АСТ, общего белка, альбумина, мочевины и креатинина. Все остальные показатели за исключением ЛДГ и мочевой кислоты имели практически одинаковые значения медиан при физиологической беременности и тяжелой преэклампсии.

 

Таблица 3. Биохимические показатели ПК при физиологической беременности и тяжелой преэклампсии

Показатель	Физиолог. беременность: медиана (Q1; Q3)	Тяжелая преэклампсия: медиана (Q1; Q3)	p1,2
АЛТ, Ед/л	9 (8; 11)	27 (20; 43)	<0,0011
АСТ, Ед/л	17 (15; 19)	32 (23; 46)	<0,0011
ЛДГ, Ед/л	196 (189; 205)	223 (196; 287)	0,0942
Общий белок, г/л	51,4 (48,7; 53,7)	61,8 (54,9; 64,0)	<0,0011
Альбумин, г/л	30,4 (28,7; 31,1)	27,0 (23,7; 29,4)	0,0182
Мочевина, ммоль/л	2,8 (2,0; 3,2)	3,8 (3,2; 4,5)	0,0032
Креатинин, мкмоль/л	51 (45; 58)	63 (57; 71)	<0,0012
Общий билирубин, мкмоль/л	5,4 (3,9; 6,4)	5,6 (4,0; 7,8)	0,7151
Прямой билирубин, мкмоль/л	0,8 (0,6; 1,0)	0,9 (0,7; 1,0)	0,9501
Глюкоза, ммоль/л	4,3 (3,9; 4,8)	4,4 (4,2; 5,3)	0,1162
Мочевая кислота, мкмоль/л	245 (224; 280)	332 (240; 388)	0,1042

Примечание: ¹ критерий Манна-Уитни; ² t-критерий Стьюдента для независимых выборок

           

По данным, представленным в Таблице 4 биохимический состав ретроплацентарной крови основной и контрольной группы имел значимые различия (p<0,05) только по мочевине, креатинину и мочевой кислоте.

 

Таблица 4. Биохимические показатели РПК при физиологической беременности и тяжелой преэклампсии

Показатель	Физиолог. беременность: медиана (Q1; Q3)	Тяжелая преэклампсия: медиана (Q1; Q3)	p1,2
АЛТ, Ед/л	17 (14; 22)	19 (17; 25)	0,6751
АСТ, Ед/л	341 (296; 368)	377 (324; 539)	0,1011
ЛДГ, Ед/л	2227 (1907; 2758)	2561 (1567; 3208)	0,9932
Общий белок, г/л	50,6 (46,8; 52,7)	53,2 (51,8; 54,8)	0,2182
Альбумин, г/л	31,6 (29,9; 32,7)	29,9 (28,4; 31,3)	0,2811
Мочевина, ммоль/л	3,2 (2,7; 3,7)	4,4 (3,6; 5,2)	0,0022
Креатинин, мкмоль/л	61 (54; 66)	84 (69; 85)	<0,0012
Общий билирубин, мкмоль/л	5,1 (1,8; 7,1)	6,8 (3,2; 8,6)	0,2742
Прямой билирубин, мкмоль/л	1,6 (1,4; 2,1)	2,0 (1,2; 2,1)	0,1632
Глюкоза, ммоль/л	2,9 (2,7; 3,2)	2,8 (2,6; 3,1)	0,8521
Мочевая кислота, мкмоль/л	283 (240; 297)	370 (330; 392)	0,0172

Примечание: ¹ критерий Манна-Уитни; ² t-критерий Стьюдента для независимых выборок

 

Обсуждение

Преэклампсия на протяжении многих лет остается актуальной проблемой современного акушерства. До сих пор до конца не решены вопросы этиологии и патогенеза этого заболевания, осложняющего течение беременности и родов. Тяжелая преэклампсия является одной из наиболее частых причин материнских и перинатальных осложнений и смертности. Не являясь патологией какого-то одного органа или системы, преэклампсия по праву считается синдромом мультисистемной дисфункции, приводящей к развитию полиорганной недостаточности [8, 9, 10].

Печень – неспецифический орган-мишень при преэклампсии. Однако испытывая функциональное напряжение при физиологически протекающей беременности в связи с вовлеченностью в процессы внутриутробного развития плода, она становится одним из первых звеньев мультисистемной дисфункции при тяжелом течении преэклампсии. При этом считается, что функция печени не изменяется при начальных проявлениях преэклампсии, но при прогрессировании заболевания изменяется всегда [8].

Общеизвестно, что при тяжелой преэклампсии ведущим является цитолитический синдром, характерной особенностью которого является умеренное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) [8, 11]. В нашем исследовании было установлено, что активность ферментов АЛТ и АСТ была достоверно (p<0,001) выше в периферической крови при тяжелой преэклампсии в 3 и 1,88 раз соответственно. В ретроплацентраной крови различия были недостоверны (p>0,05), однако указанная выше закономерность сохранялась: активность печеночных аминотрансфераз была выше при тяжелой преэклампсии по сравнению с физиологической беременностью.

На начальных этапах развития печеночно-клеточной недостаточности преобладает активность АЛТ в отношении АСТ, коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) составляет менее 1,0. При появлении признаков печеночно-клеточной недостаточности отмечается преобладание активности АСТ в отношении АЛТ как результат более «глубокого» поражения гепатоцитов, а также развития тканевой гипоксии за пределами гепатобилиарной системы (коэффициент де Ритиса выше 1,33) [8, 11]. Учитывая тот факт, что в нашей работе в основной группе активность АСТ была выше АЛТ в периферической и ретроплацентарной крови (32 Ед/л против 27 Ед/л и 377 Ед/л против 19 Ед/л соответственно), можно сделать вывод о преобладании в нашем исследовании пациенток с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью. Таким образом, полученные нами лабораторные результаты, с одной стороны, говорят о единственно верной тактике ведения пациенток основной группы – срочном оперативном родоразрешении, которое препятствовало прогрессированию еще более «глубокого» поражения гепатоцитов, а с другой – о пропуске более ранних клинических и лабораторных симптомов развивающейся печеночно-клеточной недостаточности на более ранних сроках, что лишний раз подчеркивает необходимость повышения эффективности прогнозирования тяжелой преэклампсии в начале беременности.

Дополняет «картину» печеночно-клеточного некроза повышение активности лактатдегидрогеназы. Данный фермент содержится не только в печени, но и в миокарде, почках, скелетной мускулатуре, считается неспецифичным и свидетельствует о развитии полиорганной тканевой гипоксии [8]. Недостоверность различий (p>0,05) активности ЛДГ при физиологической беременности и тяжелой преэклампсии можно объяснить небольшой выборкой пациенток, однако тенденция к повышению активности ЛДГ очевидна: 223 Ед/л против 196 Ед/л в периферической крови, 2561 Ед/л против 2227 Ед/л в ретроплацентарной крови при преэклампсии и физиологической беременности соответственно.

К критериям развития печеночно-клеточной недостаточности при преэклампсии относятся совокупное повышение показателей цитолиза и холестаза и снижение показателей синтетической функции печени (активности холинэстеразы, уровней общего белка, альбумина, белков свертывающей системы), что является прогностически крайне неблагоприятным фактором [8].

По результатам нашего исследования уровни альбумина действительно снижались у беременных с тяжелой преэклампсией относительно пациенток с физиологической беременностью (30,4 г/л против 27,0 г/л в периферической крови и 31,6 г/л против 29,9 г/л в ретроплацентарной крови). Обращает на себя внимание тот факт, что уровень общего белка был ниже в ретроплацентарной крови в обоих группах, что скорее всего связано с его расходованием на построение тканей плода.

Известно, что проявления холестаза не являются ведущими при преэклампсии: холестатический синдром занимает более приоритетные позиции при внутрипеченочном холестазе беременных, чем при преэклампсии. При нарастании тяжести преэклампсии происходит, в первую очередь, повышение уровня общего билирубина, в основном за счет прямого (паренхиматозного) билирубина, а также активности щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы и уровня желчных кислот, что является отражением поражения гепатобилиарной системы [8, 11]. По результатам нашего исследования уровни общего и прямого билирубина были выше при тяжелой преэклампсии по сравнению с физиологической беременностью, однако различия были недостоверными (p>0,05), что полностью подтверждает данную теорию. Так, у пациенток второй группы наблюдалось значимое (p<0,05) повышение общего (с 5,6 мкмоль/л до 6,8 мкмоль/л) и прямого (с 0,9 мкмоль/л до 2,0 мкмоль/л) билирубина в ретролацентарной крови, что подтверждает общепризнанную теорию о фильтрующей способности плаценты.

Повышение уровней креатинина и мочевины является общепринятым критерием нарушения функции почек, в том числе при тяжелой преэклампсии. Нами было выявлено значимое (p<0,05) повышение уровней данных показателей в периферической и ретроплацентарной крови у пациенток с второй группы (тяжелая преэклампсия). Помимо этого, описанные выше изменения могут быть связаны с активным метаболизмом белков в плаценте, что подтверждается более высокими уровнями мочевины и креатинина в ретроплацентарной крови по сравнению с периферической (p<0,05).

Другим характерным признаком нарушения функции почек при преэклампсии является прогрессирующее повышение сывороточного уровня мочевой кислоты, которое обусловлено не только ухудшением перфузии и ишемией почек, как полагали ранее, но и снижением почечного клиренса. В последние годы появились предположения о том, что у женщин с преэклампсией гиперурикемия может вносить непосредственный вклад в развитие сосудистого повреждения и артериальной гипертензии [12]. В нашем исследовании уровни мочевой кислоты были выше во второй группе (тяжелая преэклампсия) по сравнению с первой (332 мкмоль/л против 245 мкмоль/л в периферической крови и 370 мкмоль/л против 283 мкмоль/л в ретроплацентарной крови соответственно), что нисколько не противоречит характерным лабораторным изменениям при поражении почек.

Более высокий уровень глюкозы в периферической крови по сравнению с ретроплацентарной можно объяснить повышенной способностью плаценты и плода потреблять глюкозу [4] как при физиологической беременности, так и при тяжелой преэклампсии.

Уникальные различия биохимических показателей ретроплацентарной и периферической крови, полученных так же, как и в предыдущем нашем исследовании, можно объяснить с позиции актуальной проблемы, касающейся соотношения системного и локального метаболизмов. Гипотеза о том, что биохимический состав питающей орган крови «подстраивается» под метаболические потребности этого органа, является очевидной. Можно условно назвать эти зоны «метаболическими циркуляционными компартментами» (в отличие от классического понимания компартментов крови: плазмы, эритроцитов, лейкоцитов и т.д.). Наличие «барьера» или «фильтра» (например, в виде печени) определяет отличие его биохимического профиля от биохимического профиля венозной крови, являющейся предметом анализа в клинической лабораторной диагностике [4, 13]. Таким образом, зная биохимический состав локального плацентарного кровотока мы можем иметь более точные представления о патологических процессах, происходящих на границе системы мать–плацента–плод, по сравнению с исследованиями системного кровотока.

 

Заключение

            Проведенное исследование продемонстрировало, что биохимические показатели ретроплацентарной крови имеют значимые отличия от таковых в периферической крови. При физиологической беременности уровни АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевины, креатинина, прямого билирубина и мочевой кислоты были достоверно (p<0,05) выше в ретроплацентарной крови в 1,9; 20,1; 11,4; 1,14; 1,19; 2; 1,15 раз соответственно, а уровень глюкозы, наоборот, ниже в 1,5 раза. У пациенток с тяжелой преэклампсией значимо (p<0,05) в ретроплацентарной крови были повышены уровни АСТ, ЛДГ, креатинина, общего и прямого билирубина, мочевой кислоты в 11,7; 11,5; 1,3; 1,2; 2,2; 1,11 раз соответственно. Значения глюкозы у женщин данной группы были ниже в 1,57 раз.

При сравнении биохимического состава периферической крови у пациенток с тяжелой преэклампсией и при физиологическом течении беременности достоверные отличия (p<0,05) касались только АЛТ, АСТ, общего белка, альбумина, мочевины и креатинина. Напротив, при сравнении биохимических показателей в ретроплацентарной крови при физиологической беременности и преэклампсии достоверные отличия (p<0,05) были выявлены только по мочевине, креатинину и мочевой кислоте.

            Проведенное нами исследование показало целесообразность дальнейших исследований ретроплацентарной крови для получения более полных представлений о патогенезе плацента-ассоциированных заболеваний.

About the authors

Anastasia Samusevich

Author for correspondence.
Email: samusevich94@mail.ru
Russian Federation

Larisa Samokhodskaya

Email: slm61@mail.ru

Elena Proskurnina

Email: proskurnina@gmail.com

Irina V. Ignatko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru

Dr. Med. Sci., Professor, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Moscow

O. B Panina

M.V. Lomonosov Moscow State University

Email: olgapanina@yandex.ru

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины

References

Supplementary files