Роль эндотелиальной дисфункции в снижении овариального резерва у женщин с хроническим сальпингоофоритом

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) продолжают оставаться актуальными среди женщин репродуктивного возраста, оказывая негативное влияние и на качество жизни женщин, и на репродуктивное здоровье. Только за первое десятилетие XXI в. частота этих заболеваний выросла в 1,8 раза [1]. Каждое обострение ВЗОМТ ведёт к ухудшению репродуктивного потенциала с увеличением частоты бесплодия в 2 раза [2, 3]. Среди этой группы заболеваний особое место занимает хронический сальпингоофорит (ХСО), распространённость которого составляет 60–85% среди всех ВЗОМТ [4] и более 30% среди всех женщин репродуктивного возраста [5].

Хронический воспалительный процесс в придатках матки сопровождается неадекватной васкуляризацией тканей, обусловливая структурные и функциональные нарушения, что приводит к задержке роста фолликулов, их атрезии, а значит, к снижению эндокринной функции яичников, нарушению фолликулогенеза и иногда даже к массовой гибели фолликулярного аппарата [6–9].

В структуре бесплодного брака частота низкого овариального резерва достигает 35% [10]. Эффективность преодоления бесплодия у таких пациенток ниже в 2,5 раза, а результативность проведения ЭКО — в 6 раз [11]. А при наступлении долгожданной первой беременности у женщин данной группы отмечается повышенный риск репродуктивных потерь [12]. Известно, что ХСО ассоциирован со снижением овариального резерва у женщин репродуктивного возраста [13]. В рамках женского бесплодия удельный вес ХСО достигает 45% [14]. Усиление апоптических механизмов в яичнике на фоне хронических воспалительных процессов обусловливает увеличение длительности бесплодия и гормональной дисфункции [15]. Именно поэтому поиск новых патогенетических механизмов, объясняющих снижение овариального резерва, а также способов, восстанавливающих функцию яичников, является актуальным.

Значительную роль на современном этапе в патогенезе различных хронических воспалительных заболеваний занимает эндотелиальная дисфункция (ЭД) [16–20]. Хроническое воспаление нарушает антикоагулянтные и противовоспалительные свойства сосудистой стенки, оказывает воздействие на регуляцию тонуса сосудов и адгезию лейкоцитов [17, 18]. На дебют и прогрессирование ЭД влияют оксидативный стресс, продукция вазоконстрикторов и цитокинов, что подавляет синтез основного вазодилататора — оксида азота [21]. Длительное воздействие в патологическом очаге гипоксии, токсинов, провоспалительных агентов также приводит к повреждению сосудистой стенки, постепенно истощая и извращая компенсаторные способности эндотелия, следствием чего преимущественной реакцией эндотелиальных клеток становится вазоконстрикция [22, 23]. Кровоток в придатках матки на фоне ХСО ухудшается, усугубляя дисфункцию яичников и поддерживая хроническое течение патологического процесса [24–26].

В настоящее время в связи с возрастающей значимостью демографической проблемы поиск методов, улучшающих фертильность и позволяющих сохранять овариальный резерв, является весьма актуальным. Исследование роли ЭД в снижении овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с ХСО позволит найти новые подходы к патогенетической терапии, возможности повышения рекрутинга фолликулов в яичниках и, как следствие, восстановления фертильности.

Цель исследования. Оценить функцию эндотелия и особенности гемодинамики в артериях яичников у пациенток с ХСО и сниженным овариальным резервом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В проспективное открытое сравнительное исследование были включены 65 женщин периода расцвета репродуктивной функции, обратившихся в женские консультации Волгограда. Основную группу составили 45 пациенток с жалобами на отсутствие беременности в течение года при регулярной половой жизни без контрацепции и наличием ХСО. В контрольную группу были включены 20 клинически здоровых женщин, целью посещения консультации которых была прегравидарная подготовка.

Критерии включения в исследование: возраст 25–35 лет (период расцвета репродуктивной функции), фертильные планы женщины, проходимость обеих маточных труб, информированное согласие на участие в данном исследовании. Из исследования исключались пациентки моложе 25 и старше 35 лет, имеющие острые ВЗОМТ и экстрагенитальной локализации, перенёсшие хирургические вмешательства на органах малого таза, а также женщины, отказавшиеся от участия в исследовании.

Всем пациенткам в фолликулярной фазе цикла определяли уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. Овариальный резерв оценивали путём исследования антимюллерова гормона (АМГ) в крови на 2–3-й день менструального цикла, объёма яичников и числа антральных фолликулов (ЧАФ) ультразвуковым методом на 5–7-й день менструального цикла.

Для оценки кровообращения в артериях яичников исследовали уголнезависимые индексы, характеризующие периферическое сосудистое сопротивление (пульсационный индекс PI и индекс резистентности IR).

Функцию эндотелия у пациенток обеих групп определяли по уровню в сыворотке крови оксида азота, эндотелина-1, фактора Виллебранда (ФВ), тромбомодулина, а также путём манжеточной пробы, характеризующей постокклюзионную вазодилатацию (ПОВД) плечевой артерии (ПА) с реактивной гиперемией. Данная методика предложена D.S. Celermajer и соавт. в 1992 г. в качестве неинвазивного метода оценки сосудодвигательной функции и используется как маркер ЭД [27]. Под ультразвуковым контролем в состоянии покоя измеряли диаметр ПА. После чего проводили реактивную гиперемию путём пережатия ПА с помощью пневматической манжеты в течение 5 мин с давлением, превосходящим уровень систолического артериального давления на 50 мм рт. ст. После этого воздух из манжеты выпускали и через 1 мин снова измеряли диаметр ПА. Расчёт ПОВД выполняли по формуле: ПОВД (%) = (диаметр ПА после пробы – исходный диаметр ПА)/исходный диаметр ПА × 100%. ПОВД менее 10% и вазоконстрикцию расценивали как признак ЭД. Для проведения манжеточной пробы и оценки УЗ-параметров (объём яичников, ЧАФ, допплерометрия яичниковых артерий) использовали УЗ-аппарат экспертного класса Mindray DC-70Exp.

Статистический анализ полученных данных проводили в среде Jupyter Notebook с использованием пакетов scipy, numpy, pandas. Предварительный расчёт выборки с учётом принятой ошибки первого рода α=5%, статистической мощности 1-β=80% и ожидаемых отличий в группах осуществляли в программе PASS (разработчик — NCSS). Данные проверяли на соответствие нормальному распределению с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для количественных данных с нормальным распределением рассчитывали средние значения (m) и стандартные отклонения (sd), представление выполнено в формате m±sd, для средних значений рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Сравнение средних значений показателей выполнили с использованием t-теста Стьюдента. В случае отсутствия соответствия распределения нормальному рассчитывали медианы (me), верхний (q3) и нижний (q1) квартили, данные представлены в формате me [q1; q3]. Для сравнения средних значений в анализируемых группах проводили тест Манна–Уитни. В качестве границы статистической значимости принято значение р=0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациенток был сопоставим и составил в основной и контрольной группах 33,00±2,31 года и 32,40±2,36 года соответственно (р=0,34). Показатели гормонального профиля обследованных пациенток имели статистически значимые различия (табл. 1). Так, уровень эстрадиола у пациенток основной группы был в 2,7 раза ниже, а уровень ФСГ в 1,6 раза выше, чем в группе здоровых женщин (p <0,001). Уровень АМГ в основной группе составил всего лишь 2,36±1,54 нг/мл, что было в 3 раза меньше, чем в группе контроля (p <0,001).

 

Таблица 1. Гормональный профиль обследуемых женщин

Table 1. Hormonal profile of the women being studied

Исследуемые гормоны	Основная группа	Группа контроля	p
Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл	8,62±3,70 95% ДИ [7, 60; 9, 70]	5,39±1,40 95% ДИ [4, 70; 6, 00]	<0,001
Антимюллеров гормон, нг/мл	2,36±1,54 95% ДИ [1, 89; 2, 82]	7,12±1,87 95% ДИ [6, 20; 8, 00]	<0,001
Эстрадиол, пмоль/л	52,30 [33, 60; 102, 80]	197,00 [171, 00; 279, 00]	<0,001

 

Анализ данных УЗИ органов малого таза (рис. 1) у пациенток основной группы показал, что объём яичников у них в 1,5 раза меньше, чем в контрольной группе: 6,26±1,93 см³ (95% ДИ [5, 7; 6, 8]) vs 9,67±1,14 см³ (95% ДИ [9, 1; 10, 2]); р <0,001. Обращало на себя внимание ЧАФ в яичниках у пациенток с ХСО, которое составляло 5,40±1,52 (95% ДИ [4, 9; 5, 9]), что в 1,8 раза меньше, чем у здоровых женщин (р <0,001). Допплерометрические показатели артерий яичников у пациенток основной группы выражались в повышении относительно показателей группы контроля PI в 3,3 раза (2,50±0,75 (95% ДИ [2, 3; 2, 7]) vs 0,75±0,22 (95% ДИ [0, 64; 0, 85]); р <0,001; IR — в 1,8 раза (0,84±0,10 (95% ДИ [0, 81; 0, 87]) vs 0,48±0,10 (95% ДИ [0, 43; 0, 53]); р <0,001. Полученные данные характеризовали высокорезистентный кровоток в яичниковых сосудах на фоне ХСО.

 

Рис. 1. Данные УЗИ яичников и допплерометрии артерий яичников: IR — индекс резистентности, PI — пульсационный индекс, ЧАФ — число антральных фолликулов.

Fig. 1. Ultrasound of ovaries and Dopplerometry of ovarian arteries: IR, resistance index; PI, pulsatility index; ЧАФ, number of antral follicles.

 

В сыворотке крови пациенток основной группы показатели маркеров ЭД достоверно повышались в 2,5 раза относительно здоровых женщин (р <0,001; табл. 2). Проведённый анализ показал, что уровень тромбогенных субстанций (ФВ) у женщин с ХСО превышал таковые у здоровых женщин в 2 раза, при этом уровень атромбогенного тромбомодулина был ниже в 1,4 раза относительно показателей в группе здоровых женщин (р <0,001).

 

Таблица 2. Маркеры эндотелиальной дисфункции

Table 2. Endothelial dysfunction markers

Маркеры функции эндотелия	Основная группа	Группа контроля	p
Оксид азота, мкмоль/л	11,70±0,30 95% ДИ [11, 60; 11, 80]	4,87±1,30 95% ДИ [4, 30; 5, 50]	<0,001
Эндотелин-1, пг/мл	1,13±0,12 95% ДИ [1, 10; 1, 17]	0,40±0,03 95% ДИ [0, 39; 0, 40]	<0,001
Фактор Виллебранда, Ед/мл	2,20±0,40 95% ДИ [2, 10; 2, 30]	0,92±0,20 95% ДИ [0, 83; 1, 00]	<0,001
Тромбомодулин, пг/мл	54,60±4,30 95% ДИ [53, 30; 55, 90]	86,40±5,70 95% ДИ [83, 70; 89, 10]	<0,001

 

УЗ-оценка сосудодвигательной функции эндотелия выявила, что средний диаметр ПА в состоянии покоя у пациенток основной группы и группы контроля не отличался (р=0,52). Однако после 5-минутной окклюзии эндотелийзависимая вазодилатация ПА у пациенток с ХСО в большинстве случаев имела отрицательные значения, составив в среднем -0,82±10,60% (95% ДИ [-2,4; 4,0]), при значениях в контрольной группе 19,30±4,70% (95% ДИ [17, 1; 21, 5]), p <0,001.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование гормонального статуса пациенток со сниженным овариальным резервом и ХСО выявило сниженный уровень эстрадиола в 2,7 раза, а АМГ — в 3 раза, при этом уровень ФСГ также снижался в 1,6 раза. Полученные данные свидетельствуют о нарушении эндокринной функции яичников и фолликулогенеза у пациенток с ХСО. Снижение объёма яичников и ЧАФ в основной группе более чем в 1,5 раза относительно группы контроля указывает на снижение овариального резерва у пациенток с ХСО. В последнее время АМГ и ЧАФ считаются более перспективными показателями при оценке овариального резерва с учётом их высокой чувствительности и специфичности в прогнозировании реакции яичников, а также хорошей межцикловой надёжности [28]. При оценке допплерометрических показателей у пациенток основной группы отмечено их повышение относительно группы контроля. Так как высокие значения PI и IR указывают на снижение перфузии яичников [29], полученные данные свидетельствуют об ухудшении внутрияичникового кровотока у пациенток с ХСО.

У пациенток основной группы уровень тромбогенных субстанций повышался в 2 раза, а уровень атромбогенных — был ниже относительно группы контроля. Увеличение в сыворотке крови уровня ФВ также отражает степень повреждения эндотелия сосудов [30]. Так, исследование маркеров ЭД показало тромбогенное состояние эндотелия у пациенток с ХСО и свидетельствовало о нарушении его функций. Результаты исследования функции эндотелия с помощью манжеточной пробы свидетельствуют о парадоксальной вазомоторной реакции сосуда, что выражалось в отрицательных значениях вазодилатации ПА после окклюзии, и подтверждают наличие ЭД у пациенток с ХСО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования у пациенток с ХСО выявлено нарушение гормонопродуцирующей функции яичников и фолликулогенеза. Хронический воспалительный процесс в придатках матки сопровождался также ухудшением кровотока в яичниках и уменьшением их объёма, что подтверждается данными УЗИ и допплерометрии. При исследовании маркеров сосудистой дисфункции выявлено их повышение в сыворотке крови, а проба с ПОВД продемонстрировала выраженное нарушение сосудодвигательной функции эндотелия, что указывает на наличие ЭД у пациенток с ХСО. Стойкое изменение гемодинамики и функционирования сосудистого эндотелия в патологическом очаге оказывает негативное влияние на функцию яичников, приводя к снижению овариального резерва, что подтверждает важность воздействия на все составляющие патологического процесса для достижения репродуктивных планов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Т.С. Климентова — обследование пациентов, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Н.А. Бурова — разработка концепции, написание текста и редактирование статьи; О.А. Ярыгин — сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Л.Г. Бурденко — обзор литературы, обследование пациентов, написание текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки, участвовавшие в исследовании, подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию медицинских данных.

Этическая экспертиза. Проведена этическая экспертиза научной работы локальным этическим комитетом ФГБО ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, проведение исследования одобрено (справка № 2022/092 от 14.01.2022 г.).

Об авторах

Наталья Александровна Бурова

Волгоградский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: natalia-burova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0546-8732
SPIN-код: 8596-4642

д-р мед. наук, доцент

Россия, Волгоград

Тамара Сергеевна Климентова

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: t_klimentova@bk.ru
ORCID iD: 0009-0005-6714-2972
SPIN-код: 3832-1448

ассистент кафедры

Россия, Волгоград

Олег Анатольевич Ярыгин

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: oyarygin@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8825-1629
SPIN-код: 7237-2834

канд. мед. наук, доцент

Россия, Волгоград

Лариса Геннадьевна Бурденко

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: larisa1968bur@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-3808-2433

канд. мед. наук, доцент

Россия, Волгоград

Список литературы

Дополнительные файлы