THE ROLE OF EPILEPSY IN WOMEN'S REPRODUCTIVE FUNCTION

Abstract

Keywords

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения, эпилепсия является одним из самых распространенных неврологических заболеваний в мире, которым страдают около 50 миллионов человек [1]. Общая распространенность эпилепсии в Российской Федерации в 2020 г. составляла 2,49 больных на 1000 человек, а общее количество зарегистрированных больных эпилепсией в России - 366 134 человека [2].  Среди больных эпилепсией около 40% - женщины репродуктивного возраста [3].  Течение эпилепсии у женщин репродуктивного возраста имеет свои особенности, которые связаны с суточными и месячными циклическими ритмами [4]. Эпилепсия имеет широкий спектр физиологических последствий, обусловленных противоэпилептической фармацевтической терапией [5]. Колебания уровня половых стероидных гормонов (гонадных стероидов и кортикоидов гонад) в период полового созревания, менархе и менструации были связаны с возникновением и прогрессированием судорожных расстройств у женщин [6]. Некоторые противоэпилептические препараты (ПЭП) снижают уровень половых стероидных гормонов и могут влиять на эффективность комбинированных оральных контрацептивов, а также снижают рождаемость и способствуют развитию бесплодия, что может быть связано с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе [7]. ПЭП снижают концентрацию биодоступных половых стероидных гормонов, влияя на контроль менструального цикла и эффективность контрацепции. Эти препараты могут подавлять естественные половые стероидные гормоны, что может вызывать нарушения репродуктивной функции [7-9]. Отдельную обеспокоенность вызывают беременные женщины, страдающие эпилепсией. Фармакокинетика ПЭП изменяется при беременности, что может способствовать увеличению частоты приступов [10]. Комплексное лечение женщин с эпилепсией контролирует приступы и защищает общее долгосрочное самочувствие [11]. Расширение знаний о влиянии эпилепсии на репродуктивное здоровье женщин может принести пользу практикующим врачам, которые ежедневно сталкиваются с данной группой пациентов.

Цель обзора -  обобщение актуальной информации о влиянии эпилепсии на женское репродуктивное здоровье.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Авторами был проведен поиск публикаций в электронных базах данных PubMed, eLibrary и Google Scholar. Стратегия поиска включала наличие следующих ключевых слов и их сочетаний: «эпилепсия», «репродуктивное здоровье», «половые гормоны», «беременность», «менструальный цикл», «фетальный», «неонатальный», «epilepsy», «reproductive health», «sex hormones», «pregnancy», «menstrual cycle», «fetal», «neonatal». Поиск проводился среди исследований, опубликованных до декабря 2023 года. Независимо друг от друга все авторы проводили скрининг названий и аннотаций выявленных статей, при обнаружении релевантных исследований извлекался полный текст соответствующей статьи. Дубликаты и не полнотекстовые версии статей были исключены. Полнотекстовые версии статей оценивались на предмет соответствия критериям следующим критериям включения: исследование опубликовано на английском или русском языках, исследование проводилось с участием людей и животных.

Проблема эпилепсии у женщин

Эпилепсия — это неврологическое расстройство, характеризующееся неспровоцированными припадками, которые могут значительно повлиять на качество жизни женщины, а также инициировать нарушения репродуктивного здоровья, включая фертильность, беременность и роды, а также особенности контрацепции. Это связано с тем, что гормональные сдвиги, происходящие в организме женщины, имеют прямое отношение к частоте судорог и эффективности лекарственной терапии [3, 9]. Достижение и поддержание здоровой беременности может быть затруднительным для женщин, страдающих эпилепсией поскольку некоторые ПЭП повышают риск врожденных аномалий [5, 10, 11]. Кроме того, физическое напряжение и стресс во время родов могут способствовать развитию судорожного синдрома [12]. Чтобы обеспечить людям, страдающим эпилепсией надлежащее лечение и поддержку, крайне важно понимать сложную и многогранную взаимосвязь, существующую между репродуктивным здоровьем и эпилепсией. Нерегулярный менструальный цикл, проблемы с зачатием и гормональные нарушения - это лишь некоторые изменения, которыми эпилепсия может повлиять на репродуктивное здоровье. Поскольку эпилептические припадки могут представлять значительную опасность для беременной женщины, врачу важно эффективно контролировать состояние до наступления беременности [13]. Далее подробно рассматриваются механизмы влияния эпилепсии на репродуктивное здоровье женщины, включая нарушения гормонального баланса и сексуальной функции, а также проблемы, ассоциированные с беременностью и особенности контрацепции. 

Гормональные нарушения

Эпилепсия оказывает выраженное влияние на уровни гормонов гипофиза и гипоталамуса [14], а некоторые ПЭП изменяют количество половых стероидов, вырабатываемых надпочечниками и яичниками [15-18]. Выработка гонадотропина передней долей гипофиза контролируется гипоталамусом посредством секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) [19]. ГнРГ высвобождается всплесками для стимуляции выработки гонадотропинов гипофизом, таких как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) [20]. ФСГ и ЛГ стимулируют выработку и высвобождение стероидов из половых желез, обеспечивая отрицательную и положительную обратную связь с гипофизом и гипоталамусом [21].

Судороги могут нарушать корковую регуляцию выработки гормонов гипоталамуса, что приводит к дисфункции гипоталамо-гипофизарной оси [22]. Нерегулярный ответ гипофиза на ГнРГ, изменение пульсирующего выброса ЛГ гипофизом, повышенные концентрации ЛГ и пролактина являются основными примерами эндокринных нарушений при эпилепсии у женщин [23]. Данные эндокринные нарушения могут инициироваться несколькими механизмами. Иктальные разряды могут вызывать прямые и эпизодические изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, а эпилептогенное повреждение может вызывать длительную дисфункцию оси [24]. ПЭП могут изменять функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, нарушая обратную связь и непосредственно влияя на входные сигналы. Эндокринные расстройства могут возникать из-за этих нарушений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, которые, в свою очередь, могут вызывать изменения в уровнях гормонов.

Важно отметить, что у женщин, страдающих эпилепсией, наблюдается гиперпролактинемия [25]. В ранних исследованиях показано, что уровень пролактина в гипофизе повышается более чем в два раза после тонико-клонических и фокальных приступов (с нарушением сознания и без), затрагивающих области головного мозга, однако при неэпилептических пароксизмальных состояниях уровень пролактина не повышается [26], однако в проспективном исследовании, проведенном в 2021 году, авторы не выявили значимой разницы в уровнях пролактина между эпилептическими и неэпелептическими состояниями [27].  Подъем уровня пролактина начинается в течение пяти минут, усиливается через 15 минут и длится один час, прежде чем вернуться к исходному уровню. Считается, что повышение уровня пролактина вызвано стрессом и гормональным дисбалансом во время приступа. Повышенный уровень пролактина может оказывать различное воздействие на организм, включая подавление работы яичников у женщин, вызывая сексуальную дисфункцию. Понимание колебаний уровня пролактина во время судорог может дать ценную информацию об основных механизмах эпилепсии и привести к разработке новых подходов к лечению [27].

ПЭП воздействуют на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, непосредственно связываясь с корковыми центрами и нарушая обратную отрицательную связь [28]. ПЭП влияют на нейрохимические вещества, регулирующие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, такие как гамма-аминомасляная кислота, эндогенные опиоиды, серотонин и глутамат [29]. Метаболизм стероидов и связывание стероидных гормонов улучшаются при использовании ПЭП, взаимодействующих с ферментами цитохрома Р450 [30]. К ПЭП, снижающим концентрацию стероидных гормонов, относятся окскарбазепин, карбамазепин, фенитоин, топирамат и фенобарбитал [31]. ПЭП ингибирующие этот ферментативный путь - повышают уровень стероидных гормонов. Ламотриджин и габапентин, по-видимому, не изменяют уровни половых и надпочечниковых гормонов [32, 33]. Врачи должны учитывать возможные гормональные нарушения, ассоциированные с приемом ПЭП, что нередко приводит к репродуктивной дисфункции. Изменения в продолжительности или регулярности менструального цикла являются важным показателем ановуляторного цикла. Гирсутизм, избыточный вес и акне являются симптоми повышенного уровня андрогенов и гиперчувствительности к ним [34]. Гиперандрогения может сопровождаться нарушениями липидного обмена и толерантности к глюкозе, что имеет серьезные долгосрочные последствия для здоровья женщины [34, 35].

Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины

Снижение репродуктивных показателей может быть обусловлено целым рядом факторов. Согласно исследованию, люди с эпилепсией реже вступают в брак и заводят детей [36]. Риски, связанные с беременностью и родами в данной группе пациентов недостаточно изучены, несмотря на большое количество проводимых исследований. Многие врачи не рекомендуют женщинам с эпилепсией планирование беременности, потому что обеспокоены возможным развитием неблагоприятных последствий как для будущего ребенка, так и для матери [37]. Беременность представляет особые трудности женщин, страдающих эпилепсией. Необходимость проведения дальнейших исследований в этой области и их широкого освещения подчеркивается неосведомленностью медицинских работников относительно возможных проблем и методов ведения беременности у женщин, страдающих эпилепсией. Однако важно помнить, что обстоятельства у каждой женщины разные, и планирование беременности должно быть персонализировано с учетом общего состояния здоровья женщины и контроля над приступами [38, 39].

Нерегулярные менструации, поликистоз яичников и ановуляция

Женщины, страдающие эпилепсией более подвержены аномальной продолжительности менструального цикла, включая минимальные (<23 дней) и чрезмерно длинные (>35 дней) циклы. Согласно исследованию, проведенному M. Bosak и соавт., у 28,8% женщин, страдающих эпилепсией, наблюдались нерегулярные менструации и около трети менструальных циклов были ановуляторными, по сравнению примерно с 12% у женщин без эпилепсии [40]. У женщин с генерализованной эпилепсией чаще наблюдаются периоды ановуляции, чем у женщин с симптоматической локализованной эпилепсией. Было показано, что ПЭП в значительной степени связаны с периодами ановуляции, за исключением габапентина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и ламотриджина. Женщины с первичной генерализованной эпилепсией, принимавшие ПЭП, были наиболее уязвимы [41]. Пятьдесят пять процентов менструальных циклов в этой группе были ановуляторными. Недостаточность овуляции, вызванная эпилепсией и некоторыми ПЭП, может быть результатом гормональных нарушений и дисфункции яичников [31]. Тот факт, что выброс ЛГ гипофизом у женщин, страдающих эпилепсией, изменяется свободно и в ответ на ГнРГ, показывает, что гипоталамо-гипофизарная ось дисфункциональна [42]. У женщин, принимавших ПЭП, стимулирующих ферменты цитохрома Р450, наблюдалось значительное снижение уровня тестостерона и эстрадиола в крови при повышении уровня глобулина половых стероидов [43]. У женщин, применявших ПЭП, ингибирующих ферменты цитохрома Р450, уровень андрогенов в надпочечниках и гонадах был значительно выше [44]. Женщины, принимающие ламотриджин или габапентин, два противоэпилептических средства, которые не влияют на ферменты цитохрома Р450, не имели гормональных нарушений [45, 46].

Ожирение, поликистоз яичников, угревая сыпь, гирсутизм, повышенное соотношение ФСГ/ЛГ, повышенное содержание андрогенов, нарушение чувствительности к инсулину и длительная ановуляция - все это симптомы синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [47]. Этот синдром ассоциирован с бесплодием, в дополнение к повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, сахарного диабета, нарушения толерантности к инсулину, карциномы эндометрия и, возможно, рака молочной железы на протяжении всей жизни [48]. Ановуляция часто приводит к нерегулярным менструациям или их отсутствию вовсе. Вероятность наступления беременности без регулярной овуляции значительно снижается. Это может привести к аменорее или к нерегулярным менструальным кровотечениям. Наиболее типичной причиной ановуляции является СПКЯ. Ее отличительными признаками являются множественные крошечные кисты яичников, гормональные нарушения и нарушение толерантности к инсулину. Ановуляция также может быть связана с другими неблагоприятными последствиями, включая повышенную вероятность гиперплазии эндометрия и, со временем, повышению риска рака эндометрия. Развитие СПКЯ у женщин, страдающих эпилепсией, наиболее часто индуцируется приемом ПЭП [47, 49]. Во многих случаях ановуляции овуляцию можно стимулировать с помощью лекарств от бесплодия, таких как цитрат кломифена или летрозол. Замена ПЭП ламотриджином у женщин с СПКЯ приводит к обратному развитию гиперандрогении, нормализации морфологии яичников, а также липидного профиля, включая повышение уровня ЛПВП [50].

Особенности контрацепции у женщин, страдающих эпилепсией

Контрацепция необходима женщинам с эпилепсией, которые хотят избежать нежелательной беременности. Однако выбор средств контрацепции может быть затруднительным, поскольку некоторые методы контрацепции могут взаимодействовать с ПЭП или иметь сниженную эффективность. Женщинам с эпилепсией важно проконсультироваться со специалистом, чтобы найти подходящий метод контрацепции, который не нарушает противоэпилептическую терапию и обеспечивает эффективную защиту от незапланированной беременности [51]. Гормональные контрацептивы, такие как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), контрацептивный пластырь или внутриматочные спирали (ВМС), могут потребовать корректировки дозы или типа вспомогательных средств для обеспечения максимальной эффективности. Также могут быть рассмотрены негормональные варианты, такие как барьерные методы или медная ВМС, в зависимости от конкретных потребностей женщины и анамнеза [52, 53].

ПЭП могут взаимодействовать с КОК, снижая их эффективность и увеличивая риск внезапных приступов [54, 55]. В исследовании, проведенном H.I.M. Halane и соавт. сообщалось, что ПЭП, индуцирующие ферменты цитохрома P450, такие как карбамазепин и фенитоин, могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, приводя к незапланированной беременности у женщин, страдающих эпилепсией [52]. Поэтому женщинам, использующим КОК, следует рекомендовать использовать дополнительные средства контрацепции, например презервативы, или рассмотреть альтернативные методы контрацепции, такие как медные ВМС или прогестиновые оральные контрацептивы, на которые не влияют ПЭП. В дополнение к гормональным контрацептивам, барьерные методы, такие как презервативы, влагалищные диафрагмы и цервикальные колпачки, безопасны и эффективны для пациенток с эпилепсией, т.к. они не взаимодействуют с ПЭП [56]. Однако у пациенток с эпилепсией может наблюдаться повышенная судорожная активность во время полового акта, что влияет на способность использования барьерных методов контрацепции. Поэтому врачам следует обсуждать риски и преимущества различных методов контрацепции с пациентками, страдающими эпилепсией, и учитывать их способность контролировать приступы при составлении рекомендаций по контрацепции. Женщины с эпилепсией (используют различные методы контрацепции и их комбинации, в том числе гормональную контрацепцию, такую как прогестиновые оральные контрацептивы, барьерные методы, подкожные имплантаты, внутримышечные инъекции, кожные пластыри, высвобождающие гормоны, и вагинальные кольца. Кроме того, большинство женщин, страдающих эпилепсией, также используют ПЭП. Многочисленные лекарственные препараты взаимодействуют с гормональными контрацептивами, что может привести к снижению их эффективности или плохому управлению приступами [57].

Беременность и эпилепсия

Беременность для женщин, страдающих эпилепсией, нередко становится тяжелой задачей, поскольку они могут испытывать изменения в частоте приступов, быть более подвержены развитию осложнений, а также имеют постоянную необходимость принимать лекарства от эпилепсии во время беременности. Однако при надлежащем уходе и усилиях большинство женщин могут успешно зачать и родить здорового ребенка. Изменения в частоте судорог во время беременности непредсказуемы, у одних женщин наблюдается увеличение, а у других - уменьшение. Во время беременности у 33% женщин с эпилепсией наблюдались учащенные судороги, у 24% - уменьшение, в то время как 43% сообщили об отсутствии изменений в частоте судорог [58]. Следовательно, важно контролировать судорожную активность во время беременности и корректировать дозу ПЭП для оптимизации контроля приступов. Применение ПЭП во время беременности также влияет на развитие плода и увеличивает риск врожденных пороков развития [59]. Риск врожденных пороков развития варьируется в зависимости от типа и дозы используемых ПЭП, так некоторые ПЭП связаны с более высоким риском, чем другие. Например, препараты вальпроевой кислоты были связан с повышенным риском дефектов нервной трубки и других врожденных пороков развития [60]. Следовательно, клиницисты должны тщательно взвесить риски и преимущества лечения ПЭП во время беременности и рассмотреть альтернативные варианты терапии или снизить дозу ПЭП по мере необходимости, чтобы свести к минимуму риск врожденных пороков развития. Воздействие ПЭП на плод должно быть минимальным для наилучшего контроля приступов. Основные врожденные пороки развития, дисморфические синдромы, задержка внутриутробного роста и аномалии нейрокогнитивного развития - все это может быть связано с пренатальным воздействием ПЭП. Фармакокинетика ПЭП изменяется в результате физиологических изменений во время беременности, которые могут привести к снижению концентрации и усугублению судорог, хотя терапевтический мониторинг лекарственных средств и корректировка дозы ПЭП во время беременности и в послеродовой период могут предотвратить это [61].

Нарушения сексуальной функции

Другой причиной низких показателей рождаемости и клинической проблемой является сексуальная дисфункция, связанная с эпилепсией. Мужчины и женщины, страдающие эпилепсией имеют гораздо более высокую частоту сексуальных проблем [62]. Когда мы рассматриваем людей с другими хроническими неврологическими заболеваниями, расстройство проявляется главным образом в снижении сексуального влечения и потенции. От тридцати до 66% мужчин и от 14 до 50% женщин с эпилепсией страдают сексуальным расстройством [63]. У мужчин с эпилепсией отмечаются сексуальные проблемы в виде отсутствия спонтанных ночных эрекций, эректильной дисфункции и аноргазмии [17, 49]. Исследования показывают, что более трети женщин страдают вагинизмом, недостатком вагинальной смазки и диспареунией при сохранном сексуальном влечении [17, 64]. Наличие сексуальных расстройств у лиц с эпилепсией, вероятно, имеет сложный генез [64]. Социальное развитие некоторых больных эпилепсией затруднено. Эпилептические приступы могут снижать самооценку, способствуя формированию сексуальной нежелательности [64, 65]. Эпилептические разряды в областях мозга, которые опосредуют сексуальное поведение, потенциально могут играть определенную роль в формировании сексуального расстройства [66]. Сексуальное расстройство может быть связано с изменениями гонадотропинов гипофиза. Повышенный уровень пролактина, прогестерона и тестостерона, а также низкий уровень эстрогена связаны с сексуальными расстройствами у женщин, страдающих эпилепсией [67]. Кроме того, некоторые ПЭП вызывают сексуальные расстройства напрямую или опосредованно через гормональные изменения, стимулирующие сексуальную активность [68].

Терапия сексуальной дисфункции

Пациенты с эпилепсией могут испытывать сексуальную дисфункцию, сложную проблему, возникающую как из-за неврологических отклонений, так и из-за побочных эффектов ПЭП. Сексуальная дисфункция может быть результатом приступов и влияния эпилепсии на гормональный баланс. Беспокойство, снижение настроения и недовольство своим телом - это психологические переменные, которые могут усугубить проблему. Открытое общение между супругами и мультидисциплинарный подход, включающий психологов, гинекологов и неврологов, имеют решающее значение для решения этих задач [1, 69]. Оценка потребностей пациента, эпилептического статуса и любых сопутствующих заболеваний, а также доступных лекарств для борьбы с эпилепсией - все это необходимо для определения наилучшего курса действий для женщин с сексуальной дисфункцией, страдающих эпилепсией. Различные стратегии, включая поведенческие техники для повышения сексуальной активности, адаптацию широкого спектра доступных противоэпилептических средств для отдельных пациентов, снижение дозировок существующих лекарств, ожидание развития толерантности, адъювантное лечение сексуальной дисфункции, отсрочку приема лекарств до окончания полового акта и целенаправленное лечение самой сексуальной дисфункции, могут способствовать помочь в борьбе с сексуальной дисфункции у пациенток с эпилепсией [64, 65, 70].

Сексуальную дисфункцию, связанную с ПЭП, лечат несколькими вспомогательными препаратами, включая буспирон, ципрогептадин, йохимбин, буспирон, неостигмин, амантадин, миансерин и дексамфетамин. Для пациентов с эпилепсией обучение пациентов и работа с психологом имеют решающее значение для достижения наилучших результатов фармакологической коррекции сексуальной дисфункции. В настоящее время не существует разрешенных фармацевтических методов лечения женской оргазмической дисфункции и сниженного сексуального влечения. Тем не менее, вагинальные смазки или заместительная терапия эстрогенами эффективны в решении проблемы с сексуальным возбуждением у женщин [71]. Наиболее инвазивные формы репродуктивного лечения включают экстракорпоральное оплодотворение и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов. Для стимуляции овуляции используются человеческий хорионический гонадотропин и ФСГ, после чего яйцеклетки извлекаются путем трансвагинальной аспирации и оплодотворяются in vitro [72].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ