THE USE OF AN ADAPTED CLINICAL AND PSYCHOLOGICAL APPROACH TO THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ENDOMETRIAL HYPERPLASIA IN THE POLYCLINIC

Full Text

Введение Гиперпластический синдром у женщин является одной из наиболее распространённых и социально значимых патологий, объединяющей миоматоз, эндометриоз, гиперплазию эндометрия и заболевания молочных желёз. Следует отметить, что за исключением гиперплазии эндометрия (ГЭ), составляющие синдрома достаточно длительно могут развиваться без выраженных клинических проявлений. ГЭ клинически «ярко» проявляется аномальными маточными кровотечениями, бесплодием, служащими ведущими причинами обращения к гинекологу [1]. Согласно классификации ВОЗ 1994 г., выделяют 4 гистологические группы, или 4 варианта ГЭ: 1. Простая ГЭ без атипии - наиболее часто встречающийся вариант патологии. Для неё характерно повышенное количество железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия. 2. Сложная ГЭ без атипии предполагает изменение расположения желёз, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, то есть наличие структурных изменений ткани при отсутствии клеточной атипии. 3. Простая атипическая ГЭ встречается достаточно редко. Её отличительным признаком является наличие атипии клеток желёз. В эпителии отмечается повышенная митотическая активность. 4. Сложная атипическая ГЭ характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента, сочетающейся с явлениями атипии на тканевом и клеточном уровне. Увеличена митотическая активность, возрастает число и спектр патологических митозов. Этот вариант изменений эндометрия соответствует резко выраженной аденоматозной гиперплазии. Приведённая классификация чётко отражает последовательный переход одной стадии патологического процесса в другую. Высокий риск трансформации доброкачественной гиперплазии слизистой матки в злокачественный процесс (до 2-4%) и наличие сопутствующих генитальных и экстрагенитальных нарушений определяют актуальность проблемы терапии этой патологии [1, 2]. Таким образом, целью лечения ГЭ является профилактика рака эндометрия и купирование клинических проявлений патологических изменений эндометрия у пациенток репродуктивного и перименопаузального возраста. Женщинам репродуктивного возраста при отсутствии атипических изменений эндометрия показано проведение гормональной терапии [1, 3, 4], поскольку одним из ключевых звеньев патогенеза ГЭ является абсолютная или относительная гиперэстрогения в дисбалансе с количеством прогестерона, приводящие к неконтролируемому делению и нарушению процессов апоптоза клеток эндометрия [1]. Согласно представленным в литературе исследованиям гормональная терапия ГЭ может проводиться по двум принципиальным схемам: с использованием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих прогестагены III поколения (в частности, марвелона), или путём применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов гипоталамуса, к которым относится препарат бусерелин. В настоящее время определены показания для назначения, прослежены эффективность каждого из применяемых направлений терапии, выявлены их преимущества и недостатки, разработаны рекомендации по их дифференцированному применению в зависимости от исходного гормонального статуса пациентки, особенностей психоэмоционального фона и вегетативной регуляции соматических функций [2, 3]. Так, при исходно высоком уровне эстрогенов, глубоких психосоматических расстройствах и выраженном вегетативном дисбалансе (по типу парасимпатического гипертонуса) наиболее приемлемым является применение марвелона в пролонгированном режиме; в других случаях более эффективна и безопасна схема с назначением депо-формы бусерелина [4, 5]. Используемый многоступенчатый дифференциально-диагностический алгоритм количественного определения и интерпретации перечисленных критериев показал высокую надёжность клинико-психологических подходов при выборе схемы лечения больных с ГЭ в условиях консультации и гинекологического стационара [4, 5]. В то же время следует отметить, что использование включённых в данный алгоритм физиологических и психодиагностических методов исследования представляется затруднительным в работе гинекологов клинико-диагностических поликлиник (КДП). Это послужило основанием для поиска упрощённого алгоритма выбора схемы лечения, при сохранении общих принципов клинико-психологического подхода к назначению дифференцированной терапии больных ГЭ репродуктивного возраста. Оценка эффективности дифференцированного подхода к назначению гормонотерапии больным с ГЭ с применением адаптированного алгоритма явилась целью проведённого исследования. Материал и методы Исследования проведены на базе КДП при ФГКУ «1602 Военный клинический госпиталь» Минобороны РФ. В исследованиях участвовали 73 пациентки репродуктивного возраста (32-43 года, в среднем 36,5 ± 1,1 года) с диагнозом ГЭ, верифицированным гистологически после раздельного лечебно-диагностического выскабливания в связи с аномальными маточными кровотечениями. Длительность основного заболевания находилась в пределах 0,5-8,5 года (в среднем 4,9 ± 0,5 года). Количество диагностических выскабливаний у обследованных женщин колебалось в пределах 1-6 (в среднем 2,8 ± 0,5). Никто из пациенток ранее не получал гормональную терапию, в основном в связи с отказом от неё. Гистологическое исследование последнего соскоба эндометрия у 52 (71%) больных подтвердило наличие железисто-кистозной ГЭ, у 21 пациентки (29%) - простой железистой ГЭ. Алгоритм дифференцированного подхода к назначению индивидуальной гормональной терапии включал оценку уровня эстрадиола в сыворотке. Далее пациенткам проводили психодиагностические и физиологические исследования по оригинальной программе с использованием тестов, показавших наиболее высокую корреляцию с традиционными методами оценки психического и вегетативного статуса, что было изложено в предыдущих публикациях [6, 7]. Использовались компьютерные методы психодиагностики: «Поведенческая регуляция» («ПР») [8], направленная на оценку стрессоустойчивости, и «Тест детекции изменений» (ТДИ) [9], модифицированный нами [6] для выявления скрытых ипохондрических тенденций. Таким образом количественно оценивались важные элементы интегральной характеристики психоэмоционального статуса человека - нервно-психической устойчивости (НПУ) [8]. При выполнении методики «ПР» пациентке предписывали прослушивать и повторять текст диктора, подаваемый в наушники. Во время прослушивания давали приглушённую информацию нейтрального типа - «народное творчество», «дождливая погода» и т. п. или психотравмирующего содержания - «жалкая неудачница», «у тебя ничего не получится» и т. п., которую следовало игнорировать. Психологической основой тестирования явилось положение о предвзятости внимания к доминантной для конкретного человека информации. При наличии сниженной стрессоустойчивости в качестве такой информации выступают тексты психотравмирующего содержания. Предвзятость внимания определяли по результатам простой сенсомоторной реакции (ПСМР) - скорости реагирования на зрительный стимул, периодически появляющийся на дисплее компьютера в процессе прослушивания текста. Количественным критерием стрессоустойчивости служил интегральный показатель теста (ИППР), рассчитываемый как соотношение среднего времени ПСМР при предъявлении шумовых нейтральных предложений к аналогичному показателю, зафиксированному при подаче информации психотравмирующего содержания [8]. При наличии предвзятости внимания к угрожающей информации скорость ПСМР при восприятии таких предложений замедляется (ИППР становится значительно меньше единицы). Нижняя граница нормальных значений ИППР 0,9 отн. ед. При значениях показателя 0,75-0,89 отн. ед. выносится заключение об умеренно сниженном уровне ПР (стрессоустойчивости). Значения ИППР в диапазоне 0,6-0,74 отн. ед. свидетельствуют о выраженном снижении стрессоустойчивости, менее 0,6 отн. ед. - о резком её снижении [8]. Время выполнения методики ПР составляет около 5 мин. Тест детекции изменений [9] основан на выявлении предвзятости внимания к невербальным потенциально значимым стимулам, что позволяет выявить скрытые доминирующие тенденции в поведении и мотивациях пациента. В качестве стимульного материала в модифицированном нами варианте ТДИ используется фотография, предъявляемая обследуемым, на которой изображено 12 предметов. Затем эта фотография заменяется аналогичной, на которой один из предметов убран или перемещён. Задача тестируемого состоит в том, чтобы как можно быстрее обнаружить изменённый элемент. При заданных условиях человек способен заметить меняющийся элемент только в том случае, если он в течение некоторого времени будет поддерживать фокус зрительного внимания на соответствующем участке изображения. Таким образом, сопоставление времени обнаружения разных элементов позволяет оценивать, какие предметы в первую очередь привлекают внимание пациента. На фото изображали элементы предметного окружения, связанные с медицинской тематикой (например шприц, скальпель, тонометр и др.), и нейтральные (книги, ножницы, мобильные телефоны и др.). Изменения происходили как в нейтральных элементах, так и в элементах, отражающих медицинскую тематику. Оценивали среднее время обнаружения изменений в нейтральных предметах и предметах, связанных с медицинской тематикой. После этого рассчитывали «индекс выраженности ипохондрии» (ИВИ, отн. ед.) как соотношение среднего времени обнаружения «значимых» и «нейтральных» стимулов. Значения ИВИ в пределах 1,0 отн. ед. расценивали как отсутствие ипохондрических тенденций, при ИВИ менее 0,7 отн. ед. делали заключение о повышенном уровне ипохондрии. Время выполнения ТДИ составляет около 20 мин. Для оценки состояния вегетативной регуляции функций организма проводили пробу с глубоким управляемым дыханием, во время которой регистрировали ритмокардиограмму на приборе ВНС-Спектр (РФ). При проведении пробы пациентка в положении лёжа выполняла глубокое регулярное дыхание с частотой 6 раз в течение 1 мин. По результатам пробы определяли коэффициент К6, отражающий соотношение между максимальной и минимальной ЧСС во время пробы (К6 = ЧССмакс/ЧССмин, отн. ед.). Интерпретация: размах значений К6 в диапазоне 1,3-1,5 отн. ед. свидетельствует о сбалансированности вегетативных влияний (нормотонии); значения показателя более 1,5 отн. ед. определяют как преобладание тонуса парасимпатического отдела ВНС, менее 1,3 отн. ед. - как гиперсимпатикотонию [10]. Алгоритм назначения схемы гормональной терапии был следующим. При уровне эстрогенов более 120 пг/мл, ИППР менее 0,7 отн. ед., ИВИ менее 0,7 отн. ед., К6 более 1,7 отн. ед. проводили лечение марвелоном («Organon N.V.», Нидерланды) в пролонгированном режиме: 2 курса по 63 дня с 7-дневным перерывом. Число больных в обследованной выборке из 73 больных составило 18 человек (25%), эти пациентки вошли в 1-ю группу наблюдения. Остальным 55 больным (75%, 2-я группа) проведён курс лечения бусерелином-депо («Фарм-Синтез», Россия): 3,75 мг однократно внутримышечно каждые 4 нед в течение 6 мес. Выделенные группы оказались сопоставимыми по значимым клиническим и анамнестическим характеристикам. Переносимость лечения оценивали по наличию побочных гипоэстрогенных эффектов (нерегулярные кровотечения, сухость во влагалище, приливы жара, снижение либидо, нарушения сна, головная боль, депрессия, тошнота, рвота). После окончания лечения всем пациенткам проводили 2 контрольных обследования (примерно через 6 и 12 мес после начала гормональной терапии): •клинические - оценивали характер менструаций, субъективную симптоматику, проводили гинекологическое и ультразвуковое исследования; •морфологические - определяли соотношение долей атрофического и функционального эндометрия; •физиологические и психодиагностические - оценивали динамику уровня эстрогенов в сыворотке, определяли (с использованием разработанных критериев) состояние вегетативной регуляции функций и психоэмоционального фона. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica, версия 12.0. Для каждого показателя в группах вычисляли среднее значение (М) и стандартное отклонение (σ). Значимость различий числовых данных определяли с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. Сравнение номинальных данных проводили по двухстороннему критерию Фишера. Нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости р < 0,05. Исследование организовано и проведено в соответствии с положениями и принципами действующих международных и российских законодательных актов, в частности с Хельсинкской декларацией 1975 г. и её пересмотренным вариантом 2013 г. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследованиях и использование их индивидуальных данных для анализа. Результаты и обсуждение Клинические и морфологические критерии эффективности проведённого лечения в сравниваемых группах в общем виде представлены в табл. 1. Основными клиническими критериями эффективности терапии являлись нивелирование гиперполименореи и восстановление цикличности менструаций. При морфологическом исследовании в динамике оценивали степень регресса гиперплазии эндометрия и развитие в нём секреторной трансформации. В результате назначения марвелона (1-я группа) через 6 мес приёма препарата у всех 18 пациенток с ГЭ исчезли гиперполименорея, характерные боли в малом тазу и кровянистые межменструальные выделения, происходило уменьшение объёма яичников и эндометрия. Лишь у одной больной (5,6%) эндометрий был атрофическим, во всех остальных случаях - функциональным. Через 12 мес после начала курса лечения марвелоном полный терапевтический эффект сохранился у 14 (77,8%) из 18 больных. Явления железисто-кистозной гиперплазии и развитие в эндометрии секреторной трансформации установлено у 3 (16,7%) женщин. Сочетанное клинико-морфологическое рецидивирование наблюдали у этих же 3 (16,7%) пациенток. У больных с ГЭ, получавших бусерелин (2-я группа), выявлена сходная динамика субъективной симптоматики во время и после окончания лечения, как и в 1-й группе, что в итоге выразилось в нивелировании клинических проявлений ГЭ у 52 (94,5%) из 55 пациенток через 6 мес после начала курса терапии. При этом отмечено более выраженное уменьшение объёма яичников и эндометрия. К этому периоду наблюдения морфологически рецидив патологического процесса выявлен лишь у 3 (5,5%) больных. Через 12 мес после начала курса лечения полный терапевтический эффект сохранился у 46 (83,6%) больных данной группы. Морфологическое рецидивирование железисто-кистозной гиперплазии в эндометрии секреторной трансформации наблюдали у 9 (16,3%) пациенток. Сочетанное клинико-морфологическое рецидивирование выявлено у 8 (14,6%) женщин. Таким образом, по основным клиническим и морфологическим критериям эффективности использованных вариантов гормональной терапии выделенные группы оказались сопоставимыми. Примерно аналогичные данные получены в других исследованиях, в которых проводилась оценка эффективности аналогичных вариантов лечения больных с ГЭ [4, 5]. Результаты физиологических и психологических исследований пациенток выделенных групп представлены в табл. 2. Учитывая целенаправленное распределение пациенток по группам сравнения именно с учётом приведённых критериев, закономерными оказались исходные межгрупповые различия по всем этим показателям. Проведённое лечение привело прежде всего к снижению гиперэстрогении. У пациенток 1-й группы через 6 мес после первичного обследования содержание эстрадиола снизилось в среднем на 76% от исходного уровня, во 2-й группе - на 83%, то есть в целом относительные изменения данного показателя оказались сопоставимыми, несмотря на выраженные межгрупповые различия перед началом лечения. Эти результаты существенно отличались от таковых, отмеченных в работах, в которых назначение аналогичной гормональной терапии проводили без учёта исходного уровня гиперэстрогении [4, 5] и показано, что степень падения уровня эстрадиола у больных с ГЭ вследствие применения бусерелина значительно более выражена по сравнению с терапией марвелоном. Выявленные несоответствия, по всей видимости, оказались ведущей причиной того, что у наших пациенток при лечении бусерелином более сглаженными, чем в указанных выше исследованиях, оказались негативные тенденции в вегетативной регуляции и психоэмоциональном статусе. Лучшей оказалась и положительная динамика данных характеристик у пациенток, прошедших курс терапии марвелоном. Контрольные исследования, выполненные через год после начала курсов лечения, показали наличие закономерного повышения эстрогенемии у пациенток обеих групп, сопровождавшегося умеренными тенденциями к регрессу достигнутых эффектов со стороны физиологического и психологического статуса больных. Вместе с тем указанные тенденции также оказались более сглаженными, чем это отмечено в других исследованиях [4, 5]. Заключение Проведённые исследования показали, что вместо громоздких и сложных в интерпретации традиционных тестов-вопросников возможно применение коротких компьютерных методик, позволяющих объективно оценить глубину психосоматических расстройств, поскольку они основаны на принципе неосознаваемого определения предвзятости внимания пациентки к индивидуально значимой для нее информации [6]. В качестве альтернативного варианта оценки баланса вегетативной регуляции использован метод глубокого управляемого дыхания с параллельной регистрацией ритмокардиограммы [7]. Обладая высокой специфичностью к диагностике парасимпатического гипертонуса, она проста в реализации и интерпретации, не требует использования дорогостоящего оборудования и специальной подготовки врача, проводящего обследования. В работе показана высокая корреляция интегральных показателей предложенных методик с результатами традиционных психологических и физиологических исследований. Учитывая изложенное, предложено упрощение разработанного ранее дифференцированного клинико-психологического подхода к выбору тактики лечения больных с ГЭ, позволяющее его использовать в работе гинекологического кабинета КДП. Таким образом, в результате проведённых исследований подтверждена важность и правомерность применения дифференцированного клинико-психологического подхода к назначению различных вариантов гормональной терапии больным с ГЭ репродуктивного возраста. Подтверждено, что у больных с исходно выраженной гиперэстрогенией, дисбалансом вегетативной регуляции (по типу парасимпатикотонии), явными психосоматическими нарушениями (снижение НПУ) показано применение марвелона в пролонгированном режиме, поскольку в этом случае градиент падения уровня эстрогенов является более сглаженным, чем при применении депо-формы бусерелина. Кроме этого, показана возможность упрощения алгоритма применения проверяемого клинико-психологического подхода за счёт использования несложных автоматизированных физиологических и психодиагностических методик исследования, что позволяет эффективно использовать этот алгоритм в поликлинических условиях.

About the authors

N. A Efanova

Regional Clinical Hospital № 2

344029, Rostov on Don, Russian Federation

T. A Emel’yanova

1602 Military clinical hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation

344016, Rostov on Don, Russian Federation

Aleksandr F. Mikhel’son

Rostov State Medical University Ministry of Health of Russia

Email: michelson.a.f@mail.ru
Dr. med. Sci., Prof., Honored Doctor of the Russian Federation, Head of Department of Obstetrics and Gynecology No. 3 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 344022, Rostov on Don, Russia 344022, Rostov on Don, Russian Federation

I. P Lazareva

1602 Military clinical hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation

344016, Rostov on Don, Russian Federation

E. Yu Lebedenko

Rostov State Medical University Ministry of Health of Russia

344022, Rostov on Don, Russian Federation

S. M Bogachenko

1602 Military clinical hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation

344016, Rostov on Don, Russian Federation

E. A Kutuzova

1602 Military clinical hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation

344016, Rostov on Don, Russian Federation

G. S Groshilina

1602 Military clinical hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation

344016, Rostov on Don, Russian Federation

V. V Markina

Rostov State Medical University Ministry of Health of Russia

344022, Rostov on Don, Russian Federation

References

Supplementary files