FEATURES OF PREGNANCY IN NULLIPAROUS WITH EARLY PREECLAMPSIA

Full Text

Введение Преэклампсия - это патологическое состояние, которое встречается в 3-5% беременностей и традиционно характеризуется наличием гипертензии и протеинурии [1]. В России и в мире заболевание является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности [2, 3]. Среди причин материнской смертности на долю преэклампсии и эклампсии в Тульской области приходится 25,7%, в РФ эта причина составила 15,1% (2014 г.) [4]. Выделяют раннюю (до 34 нед беременности ) и позднюю (после 34 нед) формы преэклампсии, имеющие разные патофизиологические, биохимические и патоморфологические признаки [5], поэтому эти 2 типа рассматриваются как отдельные заболевания с этиологической и прогностической точки зрения [6]. Ранняя преэклампсия - относительное редкое осложнение, частота которого составляет 0,38% среди первобеременных и 12% всех случаев преэклампсии. Она имеет более высокий риск осложнений со стороны матери и плода, чем поздняя преэклампсия, что связано с обширными сосудистыми поражениями плаценты [7, 8]. Несмотря на интенсивное изучение, пока не удалось улучшить ведение или раннее распознавание заболевания. В настоящее время из-за недостатка крупных проспективных исследований невозможно точно оценить риск развития преэклампсии на основе комбинации клинических факторов риска, среди которых выделяют первую беременность. Риск развития преэклампсии при первой беременности составляет 4,1% [9]. Одни авторы считают, что использование параметров, доступных при скрининге I триместра, позволяет определить значительную долю женщин с последующей преэклампсией [10]. Другие не поддерживают эту точку зрения [11]. До сих пор нет единого мнения о роли динамического скрининга определения уровня ассоциированного с беременностью плазменного белка А (PAPP-A), есть данные, свидетельствующие о том, что преэклампсия и другие осложнения беременности ассоциированы с низким уровнем PAPP-A [12]. Другие отрицают прогностическую ценность PAPP-A у пациенток с поздней преэклампсией [13]. Цель исследования - изучение особенностей течения беременности, материнских и перинатальных исходов у первородящих с ранней преэклампсией. Материал и методы В период с января 2015 по декабрь 2017 г. проведено проспективное исследование случай-контроль, включившее 127 беременных. Исследование одобрено этическим комитетом Медицинского института ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет». Все женщины были информированы о характере исследования и представили письменное информированное согласие. Критерии включения - одноплодная беременность, самостоятельная беременность, первые роды. Критерии исключения - многоплодная беременность, тяжёлая соматическая патология, сифилис, ВИЧ, беременность в результате экстракорпорального оплодотворения. Собирали сведения о репродуктивном и соматическом здоровье, социальном статусе. Исследовали следующие показатели: УЗИ в 12-13 недель (копчико-теменной размер плода, бипариетальный размер головы, толщина воротникового пространства), уровень свободной фракции бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ, МЕ/л) и РАРР-А (МЕ/л), уровень артериального давления (АД). Проводили допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях во II триместре беременности (18-21 нед). Использовались следующие показатели для оценки состояния кровотока: систолодиастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР). При допплерометрии для стандартизации полученных результатов использована классификация Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, принятая в 2001 г. УЗ-сканирование проводилось на ультразвуковых диагностических аппаратах Medison V10 и Medison V20. Срок беременности определяли по дате последней менструации и/или по величине копчико-теменного размера плода по данным УЗИ в I триместре. Степень тяжести преэклампсии классифицировали на основании критериев Международного общества по изучению гипертонии при беременности (2014 г.) [14]. Были сформированы 2 группы: 1-я (n = 27) - беременные с ранней преэклампсией, 2-я (n = 100) - беременные, у которых признаки преэклампсии отсутствовали. В 1-й группе умеренная преэклампсия встречалась у 21 (77,8%) женщины, тяжёлая - у 6 (22,2%). Статистическая обработка результатов выполнена с использованием стандартных пакетов программ STATISTICA version 10, «StatSoft, Inc». (2011), с оценкой достоверности различий по t-критерию Стьюдента. Результаты представлены как М ± m. Значение уровня p < 0,05 рассматривалось как статистически значимое. В ходе статистического анализа использовались методы описательной статистики с расчётом 95% доверительного интервала (ДИ) и отношения шансов (ОШ). Результаты В обеих группах средний возраст беременных достоверно не различался (в 1-й группе - 26,5 ± 3,9, во 2-й - 26,2 ± 4,8 года). Как в 1-й, так и во 2-й группе преобладали беременные с высшим образованием (в 1-й - 66,7%, во 2-й - 58%), работающие (в 1-й - 100%, во 2-й - 81%), состоящие в браке (в 1-й - 81,5%, во 2-й - 82%). Между группами не найдено различий по приверженности к курению. В основной группе 11% мужей страдали соматическими заболеваниями, в отличие от 3% в контрольной группе (ОШ = 4,00 [95% ДИ 1,08-14,79]; p = 0,052). При первом скрининговом исследовании в I триместре уровень β-ХГЧ в 1-й группе составил 55,7 ± 32,0 МЕ/л и был выше, чем во 2-й группе - 45,1 ± 23,6 МЕ/л (р = 0,05), а уровень РАРР-А в 1-й группе равнялся 1,2 ± 0,6 МЕ/л и был ниже, чем во 2-й (4,7 ± 3,8 МЕ/л; р = 0,003). Размеры плода на сроке 12-13 нед по данным УЗИ по всем показателям были достоверно меньше в 1-й группе, чем во 2-й (табл. 1). При исследовании кровотока в маточных артериях было установлено, что СДО слева было достоверно выше в 1-й группе, чем во 2-й (табл. 2). Только в 1-й группе наблюдалось нарушение показателей гемодинамики, в том числе по степеням: степень 1а выявлена у 21 (77,8%) пациентки, 1б - у 2 (7,4%), 2 - у 1 (3,7%), 3 - у 3 (11,1%). При первой явке в женскую консультацию имелись достоверные различия по массе тела беременных 1-й и 2-й группы: 58,03 ± 8,7 и 63,9 ± 17,4 кг соответственно (р = 0,01), а также индексу массы тела: 21,4 ± 3,1 и 23,6 ± 5,4 кг/м2 соответственно (р = 0,005). В I триместре токсикоз первой половины беременности чаще имел место в 1-й группе, чем во 2-й - у 11 (40,7%) и 26 (26%) женщин соответственно (ОШ 1,93 [1, 06; 3, 58]; p = 0,045). При постановке на учёт разницы в уровне артериального давления у беременных 1-й и 2-й группы не найдено. При поступлении в приёмное отделение разница зарегистрирована по систолическому (1-я группа - 127,0 ± 22,8; 2-я группа - 120,4 ± 11,1 мм рт. ст.; р = 0,08) и наиболее значимо - по диастолическому артериальному давлению (1-я группа - 98,3 ± 16,5; 2-я группа - 92,2 ± 8,5 мм рт. ст.; р = 0,04). В обеих группах среди осложнений беременности выявлялись отёки (1-я группа - 48,1%, 2-я - 51%) и анемия (1-я группа - 33,3%, 2-я - 44%). Но достоверных различий между группами не выявлено. Синдром задержки роста плода значительно чаще выявляли в 1-й группе - 55,5%, чем во 2-й - 3% (ОШ = 39,519 [11, 73; 133, 138]; р < 0,01). Гестационный пиелонефрит, маловодие и предлежание плаценты чаще встречались в 1-й группе, тогда как во 2-й преобладали беременные с гестационным сахарным диабетом, гестационной артериальной гипертензией, многоводием и крупным плодом (табл. 3). В 1-й группе в 2 (7,4%) наблюдениях произошла антенатальная гибель плода при сроках беременности 26-27 и 29-30 нед, гипотрофия плода встречалась в 3 (11,1%) наблюдениях. В 1-й группе родили самостоятельно 18 (66,7%) женщин, во 2-й - 84 (84%), путём операции кесарева сечения в 1-й группе - 9 (33,3%) пациенток, из них в экстренном порядке - 8 (89%), плановом - 1 (11%), во 2-й группе - 16 (16%), из них экстренное кесарево сечение - 12 (75%), плановое - 4 (25%). Показаниями к операции в 1-й группе явились тяжёлая ПЭ (n = 3), анатомически суженный таз, слабость родовой деятельности; во 2-й группе - предлежание плаценты и слабость родовой деятельности. Объём кровопотери после самостоятельных родов составил: в 1-й группе 188,9 ± 32,3 мл, во 2-й - 207,7 ± 63,3 мл (р = 0,03). Не выявлено достоверных различий между группами по полу плода: плодов мужского пола в 1-й группе - 11 (40,7%), во 2-й - 56 (56%), женского соответственно - 14 (51,8%) и 44 (44%). Всего родились живыми в 1-й группе 25, во 2-й - 100 новорождённых. Средняя масса тела новорождённых в 1-й группе составила 2325,8 ± 710,6 г, во 2-й - 3373,9 ± 449,4 г (p < 0,05), рост соответственно - 47,8 ± 5,3 см и 53,2 ± 3,1 см (p < 0,05). Оценка 7-10 баллов по шкале Апгар в 1-й группе отмечена у 22 (81,5%) детей, во 2-й - у 92 (92%), однако в 1-й группе в 2 раза чаще рождались дети с оценкой менее 7 баллов (табл. 4). Обсуждение Современное предоставление дородовой помощи сосредоточено на риск-ориентированном подходе к прогнозированию неблагоприятных исходов беременности, в том числе преэклампсии [15]. Всё больше исследований направлено на раннее выявление рисков, что обеспечивает минимизацию неблагоприятного исхода и надлежащий уровень наблюдения в период беременности [16]. Ранняя преэклампсия характеризуется маточно-плацентарной недостаточностью и обычно ассоциируется с задержкой внутриутробного роста плода и выраженными плацентарными нарушениями [7]. Это отрицательно сказывается на здоровье матери и плода, что приводит к преждевременному рождению и развитию связанных с ним осложнений [17]. Хотя существует множество потенциальных биомаркеров для преэклампсии, их эффективность в скрининге остаётся недоказанной, и сравнения сложны из-за неоднородности различных исследований. У беременных, у которых позднее развилась преэклампсия, выявлен достоверно более низкий уровень РАРР-А в I триместре по сравнению с женщинами с нормальной беременностью, как это было продемонстрировано ранее [12]. Известно, что низкий уровень РАРР-А связан с развитием ранней преэклампсии [18], но не поздней [13]. Уровни различных маркеров отражают патофизиологию неполноценной плацентации, и, как следствие, широко используются для скрининга серьёзных осложнений беременности, в том числе преэклампсии [19]. PAPP-A образуется в синцитиотрофобласте, и его содержание в сыворотке крови повышается в соответствии со сроком беременности. Как правило, снижение уровня отражает неполноценную плацентацию. Нарушение плацентации связано с дисбалансом циркулирующих вазоактивных факторов и, в свою очередь, ведёт к материнской сосудистой дезадаптации и системной эндотелиальной дисфункции. В отличие от других маркеров, определение уровня PAPP-А рутинно используется в клинической практике, так как скрининг анеуплоидии в I триместре стал общепринятым стандартом дородового наблюдения [20]. Наши данные показывают, что в исследуемой группе зарегистрировано также изменение показателей β-ХГЧ и уменьшение размеров плода [21]. На протяжении более 30 лет допплерометрия маточных артерий активно изучается в качестве прогностического маркера развития в дальнейшем преэклампсии и задержки роста плода как в I триместре, так и на 18-24-й неделе гестации [22, 23]. По нашим данным изменение кровотока чаще регистрировалось в левой маточной артерии. Асимметричное нарушение гемодинамических показателей можно объяснить анатомическим фактором - декстрапозицией увеличенной матки, что приводит к изменению угла отхождения маточной артерии и повышению резистентности в ней [24]. В исследовании R. Madazli и соавт. (2014) показано, что пациентки с ранней формой преэклампсии значимо чаще имеют аномальный кровоток в маточных артериях (71,4% против 30,1%; p < 0,001) [25]. Одним из осложнений ранней преэклампсии является маловодие [25], что подтверждается и в нашем исследовании. Нарушение гемодинамики и плацентарная недостаточность увеличивают вероятность мёртворождения в 3-4 раза. У пациенток этой группы чаще отмечался синдром задержки роста плода, выше уровень мёртворождения. Парадоксально, но артериальное давление не идентифицировано как предиктор материнских осложнений при данной форме преэклампсии, что согласуется с данными, полученными в исследовании PIERS [26]. Обращает на себя внимание, что в 1-й группе 11% мужей страдают соматическими заболеваниями, в отличие от 3% в контрольной группе. С этой точки зрения, раннюю преэклампсию следует рассматривать как болезнь индивидуальной пары. Известно, что если у мужа отягощён семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, это значительно (более чем в 3 раза) увеличивает риск преэклампсии у жены. В связи с этим был предложен отцовский компонент риска преэклампсии, известный как гипотеза «опасного отца», в соответствии с которой у мужчины, у супруги которого предыдущая беременность осложнилась преэклампсией, имеется повышенный риск преэклампсии у новой партнёрши [27]. Ожирение в настоящее время является признанным фактором риска преэклампсии [28, 29]. Однако механизм, лежащий в основе связи между преэклампсией и ожирением, не до конца ясен, и отсутствие параллелизма между этими двумя тенденциями, выявленное в данном исследовании, ещё один пример неоднородности преэклампсии, особенно с точки зрения факторов риска. Увеличение ИМТ более характерно для поздней преэклампсии, чем для ранней [30]. В данном исследовании не выявлено достоверной разницы между полом плода у женщин в группах, однако преэклампсия, которая развивается на ранних стадиях беременности, в большей степени ассоциируется с женским полом плода, чем с мужским [31]. По данным литературы, так же как и в нашем исследовании, новорождённые из группы с ранней преэклампсией имеют меньшую массу тела при рождении и более низкую оценку по шкале Апгар [17]. Следует согласиться с точкой зрения, что для прогнозирования осложнений и перинатальных исходов при ранней преэклампсии традиционный подход является недостаточным. Такие классические клинические проявления данного осложнения, как гипертензия и протеинурия, не являются определяющими для характеристики тяжести состояния. Необходимо дальнейшее изучение особенностей ранней преэклампсии и расширение спектра лабораторных и инструментальных методов для раннего выявления характерных нарушений гомеостаза. Раннее выявление женщин с высоким риском развития преэклампсии будет направлено на планирование их наблюдения во время беременности и применение превентивных мер. Действительно, простые превентивные меры, такие как низкие дозы аспирина, приём кальция, изменение диеты и стиля жизни, достаточно давно обсуждаются, однако на практике показывают небольшую пользу [32, 33]. Профессиональные ассоциации рекомендуют профилактическое применение низких доз аспирина (60-80 мг ежедневно) у женщин, относящихся к группе высокого риска, однако этот тип профилактики не принимается на глобальном уровне [34]. Ещё следует отметить, что для изучения преэклампсии требуется использование единого подхода, что позволит сравнивать результаты различных исследований путём сбора стандартизированных данных [35]. Заключение Таким образом, изучение особенностей течения беременности, материнских и перинатальных исходов при ранней преэклампсии показывает, что наиболее важным клиническим отличием является более раннее начало патологического процесса. При ранней преэклампсии особенностями течения беременности являются снижение уровня РАРР-А при первом скрининге (11-13 нед) и нарушение гемодинамики в сроке 18-21 нед. Своевременное выявление беременных женщин, подверженных риску развития ранней преэклампсии, позволит определить критерии для более интенсивного наблюдения и применения профилактических методов лечения. В настоящее время известно определённое количество клинических факторов риска для развития преэклампсии, но у нерожавших женщин комбинация факторов риска в значительной степени не изучена. Поэтому не существует метода, позволяющего точно стратифицировать риск преэклампсии у здоровых нерожавших женщин. Что добавляет это исследование? Использование данных проспективного когортного исследования позволяет получить новую информацию об уровне риска преэклампсии, ассоциированной со специфическими сочетаниями факторов риска. Предложенный подход, основанный на показателях биохимического скрининга и данных ультразвукового и допплерометрического исследования, может быть использован для прогнозирования ранней преэклампсии у нерожавших женщин. В случае валидации алгоритм может обеспечить персонализированную оценку риска преэклампсии у здоровых нерожавших женщин, но необходимы более крупные исследования, чтобы в конечном итоге определить эффективность этих маркеров. Таким образом, рутинный скрининг I триместра может быть использован как инструмент выявления риска преэклампсии. Для этого необходимо включить прогностические модели в программу скрининга, что не потребует дополнительных усилий и затрат.

About the authors

V. G Volkov

Tula State University

300012, Tula, Russian Federation

Leyla M. Badalova

Tula State University

Email: ozlem-yilmaz@mail.ru
Intern 2 years of training at the Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Institute of Tula State University; 300012, Tula, Russian Federation 300012, Tula, Russian Federation

References

Supplementary files