DISABILITY OF PREGNANCY IN PATIENTS WITH “NON-CRITERIA” FACTORS PREDISPOSING TO THE DEVELOPMENT OF THROMBOPHILIA: A MODERN VIEW ON THE PROBLEM

Full Text

Невынашивание беременности - всё ещё актуальная проблема для современного акушерства. Стандартные причины невынашивания - это инфекции, гормональные нарушения, анатомические особенности матки, внутриматочные образования, тромбофилия и другие. Тромбофилия как причина невынашивания исследуется уже около 20 лет, но все ещё является новой проблемой, не поддающейся обобщению и не укладывающейся в стандарты. Мультифакториальность данной проблемы представляет сложности как для статистики, так и с позиции определения тромбофилии. При этом полученные научные данные уже позволили врачам-практикам дифференцированно оценивать репродуктивные потери и минимизировать проявления тромбофилии в акушерско-гинекологичекой практике. Цель данной статьи - показать клиническую значимость диагностики, дифференциального подхода при ведении пациенток с репродуктивными потерями и полиморфизмами тромбофилии и возможности определения критериев тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. В 1995 г., через 30 лет после появления сообщения O. Egeberg о наследственном дефиците антитромбина III (АТ III), вызывающем тромбозы, Всемирная организация здравоохранения (WHO) и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) дали определение тромбофилии как необычной наклонности к тромбообразованию с ранним возрастным началом, сочетающейся с отягощённым семейным анамнезом и высокой вероятностью рецидива тромбоза [1]. В 2013 г. J. Heit в руководстве «Consultative Hemostasis and Thrombosis» привёл классификацию тромбофилии, включающую как нарушения в системе гемостаза и патологические состояния, так и последствия медикаментозного лечения (табл. 1). Интересно, что в данный список попали беременность и послеродовой период, а также ДВС-синдром [2]. Современная медицинская практика в России, с учётом всех предрасполагающих к тромбозам состояний, несовершенна и ориентируется на распознавание тромбофилии по определению носительства тромбогенных мутаций и полиморфизмов, а также содержания антифосфолипидных антител (АФА) после проведения генетического и иммунологического обследования [3]. Мы сталкиваемся, с одной стороны, с отрицанием тромбофилии в генезе акушерских осложнений, а с другой стороны, с гипердиагностикой тромбофилии у здоровых женщин. Встречаемость полиморфизмов и мутаций, включённых в классификацию тромбофилий (так называемых критериальных форм тромбофилии), у пациенток с акушерскими осложнениями достаточно невысока, вместе с тем частота гиперкоагуляционных состояний у пациенток с акушерскими осложнениями в анамнезе значительна, и использование у них соответствующей патогенетической терапии приводит к положительному исходу [2]. В этой, 2-й группе пациенток мы зачастую выявляем сочетание «некритериальных» форм генетически обусловленной тромбофилии, сочетание полиморфизмов в одном звене свёртывания, неблагоприятные сочетания наследственной и приобретённой формы тромбофилии. В настоящее время мы имеем в своем арсенале «Клинические рекомендации (протокол) профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии». Однако они затрагивают именно тромботические риски и не подразумевают профилактики и терапии акушерских осложнений у пациенток с «критериальными» и «некритериальными» формами тромбофилии [4]. Мутация фактора V Лейден не обязательно проявляется тромбинемией и/или повышением уровня D-димера. Реализация генотипа зависит от дополнительных факторов риска, например, обезвоживания или дистресса, сочетания с другими поломками в звене гемостаза, как генетическими, так и приобретёнными. Таким образом, тромбоз является многофакторным заболеванием, которое проявляется, когда человек с идентифицированной тромбофилией подвергается воздействию дополнительных факторов риска, связанных с болезнью или обусловленных внешней средой. Существует мнение, что тромбофилия не является болезнью, но может рассматриваться как патологическое состояние, обусловленное комбинацией генетических и приобретённых, постоянных и/или временных факторов риска, реализованных развитием тромбоза и акушерских осложнений, объективные данные о которых могут быть получены в настоящий момент или иметься в анамнезе. При развитии такого патологического состояния у пациентки отмечается тромботическая готовность с признаками активации гемостаза, повышением агрегации тромбоцитов, повышением уровня растворимого фибрина (РКМФ) и D-димера. В настоящее время описано более 100 факторов тромбогенного риска и состояний, относящихся к тромбофилиям, способных в своём сочетании привести к сосудистым катастрофам и акушерским осложнениям [2]. Если говорить о факторах тромбогенного риска, то сами по себе они могут не только способствовать развитию гиперкоагуляционных состояний, но и другими путями влиять на процессы плацентации и имплантации - ключевые точки становления беременности. Так, например, хорошо описаны нетромбогенные свойства АФА. Генетические формы (полиморфизмы и мутации) Тромбоцитарное звено. Окно имплантации [5] - это короткий промежуток времени, в который происходит сама имплантация эмбриона посредством взаимодействия эмбриональных клеток и клеток эндометрия, экспрессирующих молекулы адгезии [6]. В роли молекул адгезии выступают интегрины, трансмембранные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие межклеточные сигналы. Интегрин ανβ3 состоит из двух субъединиц - αν и β3. Взаимодействие между интегрином ανβ3 и остеопонтином поверхностей клеток эндометрия и эмбриона является первым этапом межклеточных взаимодействий в процессе адгезии. β3-субъединица является частью и других интегринов, например, интегрина αIIbβ3, участника агрегации тромбоцитов. Полиморфизм в гене, кодирующем последовательность в субъединице β3 (1567 Т>С), увеличивает её сродство к лиганду. При этом нарушается как процесс агрегации тромбоцитов, так и процесс имплантации. В этом случае потеря беременности происходит на ранних сроках. Существуют и другие полиморфизмы тромбоцитарных рецепторов, роль которых в развитии тромбофилических состояний и потери беременности в настоящее время доказана (табл. 2). Звено фибринолиза. Начальные этапы инвазии трофобласта в децидуальную ткань происходят с участием протеаз (матриксных металлопротеиназ). Ферментативную активность цитотрофобласта регулирует активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), который активирует металлопротеиназы цитотрофобласта. Регуляция работы самого uPA осуществляется с помощью ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), формирующим с плазминогеном ковалентный комплекс, тем самым регулируя процессы фибринолиза. PAI-1 способен связываться также с компонентами внеклеточного матрикса, регулировать процессы адгезии и миграции, влияя на взаимодействие между интегринами и рецептором к uPA и витронектину. При наличии полиморфизма в гене PAI-1 (2675 4G/5G) концентрация PAI-1 в плазме крови растёт, а следовательно, ферментативная активность цитотрофобласта снижается [7]. Для полноценной инвазии цитотрофобласта необходимо равновесие между процессами свёртывания крови, отложения фибрина и фибринолизом. Подавление процессов фибринолиза (гипофибринолиз) за счёт повышения активности ингибиторов активатора плазминогена, таких как PAI-1, также приводит к нарушению инвазии цитотрофобласта [8]. Помимо мутации PAI-1 к нарушениям фибринолиза и, как следствие, к дефектам имплантации ведут и другие генетические дефекты, такие как мутация «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена; мутация 46 С/Т фактора Хагемана; мутация «455 G/A» в гене фибриногена [9]. Полиморфизмы генов ферментов фолатного цикла. На этапах преимплантации и в процессе инвазии в децидуальную оболочку в самом эмбрионе также происходят процессы деления клеток. Клеточное деление и дифференцировка протекают на фоне активации и инактивации генной активности. Одним из основных способов регуляции активности гена является метилирование генома. Метилирование участков ДНК при регуляции активности гена происходит с участием таких доноров метильных групп, как, например, S-аденозилметионин (SAM). Метильные группы в составе SAM являются производными серии реакций фолиевой кислоты [10]. Метаболизм фолиевой кислоты неразрывно связан с таким ферментом, как метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Дефицит фолиевой кислоты и других витаминов, участников обмена фолиевой кислоты, а также генетические дефекты фермента MTHFR и ряда других приводят к нарушениям процессов метилирования генома и резко влияют на синтез и дифференцировку клеток растущего эмбриона. Именно эти генетические нарушения (являясь основой для возможного развития гипергомоцистеинемии) и при нормальных концентрациях гомоцистеина в крови могут приводить к ранним потерям беременности в связи со снижением качества генетического материала эмбриона и плода, способствовать появлению врождённых аномалий развития [11]. Приобретённая тромбофилия. «Некритериальные» маркеры АФС. Исследования в области диагностики АФС продолжаются, и в настоящее время предложены и другие лабораторные критерии синдрома: антитела к протромбину, антитела к аннексину V, антитела к фосфатидилсерину, антитела к фосфатидилинозитолу, антитела к фосфатидиловой кислоте, антитела к двухспиральной ДНК, антинуклеарный и ревматоидный факторы [12]. Материал и методы В данное исследование включили 350 пациенток, в том числе с ранними преэмбрионическими потерями (неудачи ВРТ, биохимическая беременность) - 59, самопроизвольными абортами - 223, антенатальной гибелью плода - 68. Результаты и обсуждение Из числа пациенток с ранними преэмбрионическими потерями/бесплодием (n = 59) сочетанные формы тромбофилии (генетические и приобретённые) имелись у 34 (57%) женщин, гипергомоцистеинемия обнаружена у 11 (18%), и циркуляция антифосфолипидных антител у 18 (31%). Крайне интересные результаты выявлены нами при анализе генов, предрасполагающих к генетическому гипофибринолизу (полиморфизмы генов PAI-1, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «46С/T» фактора Хагемана). У 20 (34%) пациенток выявлено сочетание различных полиморфизмов. Сочетание генетически обусловленного гипофибринолиза с циркуляцией АФА обнаружено у 12 (20,3%) пациенток, гипофибринолиз с другими формами генетически опосредованной тромбофилии - у 28 (47,4%). Таким образом, генетически обусловленный гипофибринолиз составил более 50% от числа всех генетических полиморфизмов, что, по-видимому, определяет его ведущую роль в неудачах наступления беременности. Опираясь на полученные нами результаты, мы можем утверждать, что генетический гипофибринолиз, циркуляция антифосфолипидных антител, а также сочетанные формы тромбофилии являются причиной бесплодия неясного генеза, ранних преэмбрионических потерь, а также неудач ЭКО. В группе пациенток с cамопроизвольными абортами (n = 223) в анамнезе генетические формы тромбофилии выявлены у 140 (63%) женщин, и у 89 (39,9%) - антифосфолипидный синдром. Мутация FV Leiden (G1691A) выявлена у 9 (4%) пациенток, мутация MTHFRC677T - у 36 (16,3%), полиморфизмы фолатного цикла - у 27 (12,2%) пациенток, полиморфизмы, обусловливающие эндогенный гипофибринолиз, - у 14 (6,1%). Гомозиготное носительство обнаружено у 2% женщин в гене Gp-IIIa тромбоцитов и гетерозиготное носительство - у 6% в гене GpIa, GpIba тромбоцитов. При этом наличие нескольких мутаций и полиморфизмов, предрасполагающих к тромбофилии, выявлено у 73 (32,6%) пациенток. Сочетание генетических форм с АФС (сочетанная тромбофилия) отмечено у 54 (24,4%) женщин. Результаты обследования на генетические и приобретённые факторы тромбофилии у беременных с антенатальной гибелью плода (n = 68) показали высокую частоту генетических форм тромбофилии - у 54 (78,9%) пациенток. Антифосфолипидный синдром как причина невынашивания выявлен у 14 (21%) пациенток; наиболее тромбогенные мутации - FV Leiden (G1691A) и PtG 20210A - у 3 (5%) обследованных. Мутация MTHFRC 677T обнаружена у 18 (26%) пациенток. Полиморфизмы фолатного цикла, осложнённое течение беременности, дефекты нервной трубки у плода, возникновение хромосомных аберраций - MTHFD «1958G/A», МTHFR«1298А/C», «2756» метионинсинтетазы (MTS), «46A/G» редуктазы метионинсинтетазы (MTRR) зарегистрированы у 7 (10,4%) женщин; сочетание генетических форм тромбофилии выявлено у 21 (31,5%) и сочетание генетических форм с АФС - у 11 (15,7%) пациенток. Заключение В завершение хотелось бы ещё раз отметить, что клиническая реализация тромбофилических дефектов возможна как при точечных «критериальных» мутациях тромбофилии и их сочетаниях, так и при сочетании различных дефектов системы гемостаза, включая «некритериальные», полиморфизмы и мутации генов в одном звене системы гемостаза, при сочетаниях мутаций и/или полиморфизмов с приобретённой тромбофилией и/или факторами риска, то есть по типу «генетическая тромбофилия плюс приобретённая плюс ятрогенная».

About the authors

Seda M. Baymuradova

Scientific Center for Hemostasis, Thrombosis, and Fetal Medicine

Email: baymuradova@gemostaz.ru
MD, Ph.D., DSci., General Director of the Scientific Center of Hemostasis, Thrombosis and Fetal Medicine, Moscow, 119019, Russian Federation Moscow, 119019, Russian Federation

E. V Slukhanchuk

Scientific Center for Hemostasis, Thrombosis, and Fetal Medicine

Moscow, 119019, Russian Federation

References