ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ И НА ФОНЕ ПРИЁМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Полный текст

Важнейшей проблемой современного акушерства является предупреждение тяжёлых осложнений беременности, родов, заболеваемости и смертности новорождённых. Нарушение функции печени во время беременности является важной медицинской проблемой, так как в последнее время отмечается рост акушерской и перинатальной патологии, обусловленной гепатоцеллюлярной недостаточностью. Патология гепатобилиарной системы встречается у женщин в 4,7 раза чаще, чем у мужчин, что ведёт к увеличению числа беременных с заболеваниями печени [1, 2]. Вышесказанное предопределяет актуальность изучения особенностей клиники и диагностики нарушений функции печени у беременных. Основными клеточными элементами печени являются эпителиальные клетки - гепатоциты, которые расположены в дольках так, что один полюс их обращён к кровеносным сосудам, а другой к жёлчным канальцам. Функции гепатоцитов в печени многообразны. Железа представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создаётся единый обменный и энергетический пул для метаболизма различных веществ. К основным функциям печени относятся обмен белков, углеводов, липидов, ферментов и витаминов [3]. Печень реализует и барьерную функцию, обезвреживая токсичные вещества, поступающие в кровь из кишечника (индол, фенол, скатол). При дезаминировании аминокислот, нуклеотидов и других промежуточных продуктов белкового обмена в печени образуется высокотоксичное соединение - аммиак [4]. Инактивация аммиака осуществляется в ходе синтеза мочевины, выделяемой в последующем почками. Физиологическая активность печени также взаимосвязана с метаболизмом белково-пептидных и стероидных гормонов, синтезируемых из производных аминокислот. В эмбриональном периоде печени свойственна функция кроветворения [5, 6]. Печень также выполняет функцию депо крови, участвует в разрушении эритроцитов, биохимических трансформациях с образованием жёлчных пигментов. Печень участвует и в иммунных реакциях организма, что требует более детального изучения проблемы [7]. Важным фактором, осложняющим деятельность печени при беременности, является изменение её анатомо-топографического расположения. Если на протяжении первых месяцев беременности расположение органов в брюшной полости значимо не меняется, то в III триместре увеличенная матка смещает печень вверх и вправо, она становится более полнокровной и объёмной. В то же время значительно уменьшается экскурсия диафрагмы, что приводит к нарушению оттока крови и затруднению опорожнения жёлчного пузыря [8]. Как указывалось выше, основными функциями печени являются образование желчи, обезвреживание токсинов, участие в белковом, углеводном и жировом обмене, утилизация продуктов распада гемоглобина путём преобразования его в жёлчные пигменты, кроветворение у плода во время беременности, синтез факторов свёртываемости крови, разрушение и утилизация избытка гормонов, витаминов и других биологически активных веществ [9]. Благодаря работе печени осуществляется метаболизм углеводов, липидов и аминокислот, а также обезвреживание токсичных веществ эндогенной и экзогенной природы. Поддержание оптимального уровня глюкозы за счёт гликогенолиза и глюконеогенеза, синтез альбумина, мочевины, факторов свёртывания крови, антитромбина III, протеинов C и S также осуществляется в гепатоцитах [2]. Во время беременности отмечается значительное снижение запасов гликогена, что обусловлено интенсивным переходом глюкозы от организма матери к плоду. Усиление процессов гликолиза не сопровождается гипергликемией, поэтому у здоровых беременных характер гликемических кривых существенно не изменяется. Однако изменяется интенсивность липидного обмена, что проявляется развитием липемии, увеличением содержания в крови холестерина и эфиров холестерина, что указывает на повышение синтетической функции печени [10]. При физиологическом течении беременности изменяется и белковообразовательная функция печени, что направлено прежде всего на обеспечение растущего плода необходимым количеством аминокислот, из которых он синтезирует собственные белки. В начале беременности содержание общего белка в крови беременных находится в пределах нормальных величин, характерных для небеременных женщин. Однако со второй половины беременности концентрация общего белка в плазме крови начинает несколько снижаться. Выраженные сдвиги наблюдаются и в белковых фракциях крови, а именно снижение концентрации альбуминов и повышение уровня глобулинов [11]. Это, по-видимому, обусловлено повышенным выходом мелкодисперсных альбуминов через стенки капилляров в ткани матери, а также усилением их расхода растущим организмом плода. Во время беременности функция печени может значительно меняться. Это нередко осложняет своевременную диагностику заболеваний, связанных с дисфункцией печени. При физиологической беременности наблюдается ряд изменений, главным образом лабораторных показателей, которые необходимо учитывать при оценке патологических состояний печени [12]. Большая часть изменений обусловлена действием эстрогена и прогестерона, которые оказывают значительное влияние на организм во время беременности. Повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и церулоплазмина обусловлено синтезом данных ферментов в плаценте [13]. Кроме того, увеличение объёма циркулирующей крови и простой эффект разведения обусловливают снижение уровней общего белка и альбумина. Все вышеперечисленные отклонения имеют наибольшую выраженность в III триместре беременности, однако уровень билирубина, γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП), сывороточных аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) в норме не повышается. Специфических гистологических изменений в печени при физиологически протекающей беременности также не происходит [14]. Возросшее содержание эстрогенов во время беременности усиливает синтез печенью ряда веществ, включая прокоагулянты, жирные кислоты и предшественники стероидов, повышается активность окислительного пути с участием цитохрома Р450. Среди прокоагулянтов особенно сильно возрастает в III триместре беременности концентрация фибриногена, факторов VII, VIII, IX и Х [15]. Высокие концентрации факторов свёртывания крови предотвращают интенсивную кровопотерю в родах, однако эти изменения повышают риск тромбоэмболических осложнений как при самой беременности, так и в послеродовом периоде. Нормально протекающая беременность не сопровождается нарушением функционального состояния печени. Вместе с тем при беременности мобилизуются функциональные резервы печени для детоксикации продуктов жизнедеятельности плода и обеспечения его пластическим материалом. Существенно увеличивается продукция многих гормонов стероидной природы, особенно эстрогенов и прогестерона [16]. Дезинтоксикационная функция печени во время беременности может быть несколько снижена. Пигментный обмен при беременности существенно не изменяется, лишь в конце беременности содержание билирубина в сыворотке крови несколько повышается, что указывает на усиление процесса гемолиза в организме беременных. Отклонения отдельных показателей от нормы следует рассматривать как выражение повышенной метаболической активности и адаптации организма беременной [7]. При биохимическом исследовании крови отмечается отклонение от нормы ряда параметров, что может имитировать заболевание печени (см. таблицу). Эти изменения требуют правильной оценки и при выявлении отклонений - совместного наблюдения пациентки гастроэнтерологами, акушерами-гинекологами и анестезиологами-реаниматологами [17, 18]. Таким образом, увеличение во время беременности концентраций аминотрансфераз, прямого или общего билирубина, жёлчных кислот в сыворотке крови более чем в 1,5-2 раза может свидетельствовать о патологических процессах в организме и требует дальнейшего изучения и обследования. С другой стороны, незначительная гипоальбуминемия и повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови могут быть нормальными компонентами беременности и не указывать на наличие заболевания печени [19]. Всё вышеизложенное свидетельствует о том, что у пациенток с физиологически протекающей беременностью необходимо учитывать изменения функции печени на протяжении всего срока гестации. Приведённые литературные данные иллюстрируют особенности функционирования гепатоцитов при воздействии различных провоцирующих факторов, а следовательно, необходима разработка дифференцированной тактики ведения пациенток с нарушениями функции печени различного генеза. Не менее важной проблемой, с которой сталкиваются врачи в своей практической деятельности, являются лекарственные поражения печени (ЛПП). Особенно актуальна эта проблема для беременных, поскольку применение лекарственных препаратов во время беременности, в том числе многокомпонентных схем лечения, стало рутинной практикой. Следуя различным программам, протоколам и рекомендациям, направленным на улучшение состояния беременной, плода и новорождённого, врачи подчас забывают об опасности развития ЛПП у женщины, возможного на фоне приёма любого лекарственного препарата, растительного средства или БАД. Кроме того, соответствие стереотипов профилактики и лечения большинства заболеваний при беременности некоторым отечественным рекомендациям вовсе не мешает им существенно отличаться от международных стандартов [20]. Для обозначения потенциального риска лекарственного средства (ЛС) для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей стала классификация FDA (1979 г.), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. разработана австралийская классификация (ADEC). Безусловно, современная медицина немыслима без применения ЛС. Прежде чем новый препарат поступит на фармацевтический рынок, он проходит ряд стадий клинических испытаний, в которых важнейшим этапом является проверка безопасности ЛС. К сожалению, наименее изученной областью клинической фармакологии является изучение влияния ЛС на течение и исходы беременности, состояние беременной, плода и новорождённого. Данные о безопасности ЛС во время беременности основаны, как правило, на результатах экспериментальных исследований, которые далеко не всегда подтверждаются в клинической практике [21]. Не менее 80-90% женщин принимают различные ЛС во время беременности по назначению врача и без врачебного назначения [22, 23]. Применение же поливитаминно-минеральных комплексов, препаратов железа, кальция и йода беременными вообще стало рутинной практикой, хотя и для них соотношение «польза-риск» для беременной и плода на сегодняшний день окончательно не установлено. В ряде случаев их приём может иметь нежелательные последствия для матери и плода [23, 24]. Следует также признать, что в мире нет средств, «охраняющих» беременность, «улучшающих маточно-плодный кровоток» и ликвидирующих гипоксию плода. В настоящее время в связи с изобилием ЛС, применяемых беременными, постепенно встаёт новая проблема. Это проблема гепатотоксичности ЛС для беременной. Согласно результатам российского исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных», среднее количество одновременно назначенных препаратов составило 3,8 (0-16), а в I триместре - 3,2 (0-10) [21]. Развитие ЛПП у беременных, как правило, ассоциируется с одновременным приёмом как минимум трёх ЛС (3-12 препаратов одновременно и от 4 до 32 таблеток в день), среди которых чаще всего встречаются витаминно-минеральные комплексы (Витрум пренатал форте, Элевит пронаталь, компливит), прогестерон- и эстрогенсодержащие препараты (чаще дюфастон и утрожестан), кальцемин, йодомарин, курантил, различные препараты железа, Магне В6, актовегин, парацетамол, флебодиа, бруснивер, антибиотики (амоксиклав, азитромицин) и др. Прямые гепатотоксические эффекты ЛС реализуются посредством цитолитического, холестатического или смешанного механизма поражения печени [25, 26]. В развитии ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции и др.) под влиянием активных метаболитов ЛС [27]. При этом нарушается детоксикационная, белковосинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности [27]. Идиосинкразия характеризуется индивидуальной непереносимостью ЛС вследствие иммуноопосредованных воспалительных реакций печени на ЛС либо образования высокотоксичных метаболитов ЛС в процессе биотрансформации [28, 29]. Описана возможность повторного развития ЛПП не только при назначении лекарственных средств одной группы, но и при применении не связанных по химической структуре препаратов [29]. Иммуноаллергические ЛПП проявляются гранулёматозным поражением печени в сочетании с системными проявлениями (лихорадка, сыпь, эозинофилия) на фоне аллергических реакций на ЛС по типу гиперчувствительности замедленного типа [30]. В ряде случаев ЛПП может приобретать аутоиммунный характер - так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита [30]. Лекарственная терапия может спровоцировать развитие специфической патологии печени у беременных, такой как преэклампсия, эклампсия и внутрипечёночный холестаз беременных, а также усугубить выраженность их клинических проявлений и последствий. Установлено, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, - острый жировой гепатоз беременных, в 21% случаев ассоциируется именно с приёмом ЛС [31]. Лечение беременной с ЛПП должно осуществляться совместно гастроэнтерологом/терапевтом, акушером-гинекологом и клиническим фармакологом с детальным мониторингом функций печени, почек, системы гемостаза и состояния плода. Предпочтительным способом родоразрешения беременных с ЛПП является операция кесарева сечения (с учётом высокого риска кровотечения вследствие коагулопатии) под перидуральной анестезией (с учётом гепатотоксичности анестетиков, применяемых для общей анестезии). Лечение ЛПП должно быть продолжено у женщины и в послеродовом периоде - в родовспомогательном учреждении, а затем в амбулаторных условиях у гастроэнтеролога или терапевта. При этом следует учитывать, что в раннем послеродовом периоде в течение нескольких дней может отмечаться продолжающийся рост активности показателей печёночного цитолиза. Сведения о женщине, перенесшей ЛПП в период беременности, должны быть активно переданы в амбулаторно-поликлиническое учреждение по месту жительства. На период лечения ЛПП кормление ребенка грудью нежелательно или противопоказано в зависимости от применяемых ЛС. Поскольку в настоящее время отсутствуют данные об отдалённых последствиях перенесённых ЛПП, в том числе во время беременности, но существует вероятность их хронизации, особенно при иммуноаллергическом механизме ЛПП, динамическое наблюдение за женщиной следует продолжить до полной нормализации показателей функционального состояния печени (чаще - активности трансаминаз). После завершения кормления ребёнка грудью целесообразно проведение комплексного обследования женщины на предмет формирования хронического лекарственного гепатита или иной хронической патологии гепатобилиарной системы, индуцированной ЛС в период беременности (аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, жёлчно-каменной болезни и др.).

Об авторах

Деляра Рафаэловна Новрузова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Email: delchonok@icloud.com
аспирант каф. акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), г. Москва г. Москва

Е. А Соснова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы