POSSIBILITIES FOR PREGNANCIES AND DELIVERIES IN SUCCESSION TO THE TREATMENT OF BREAST CANCER

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин в России и во всём мире. В 2016 г. РМЖ выявлен у 63 456 женщин в РФ, что составляет 439,0 на 100 тыс. населения. Несмотря на то что РМЖ чаще выявляют у больных в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых (моложе 40 лет) женщин по отношению к общему числу больных РМЖ от 6 до 16% [1]. Во всём мире и в России женщины все чаще откладывают реализацию репродуктивной функции на более поздний возраст, поэтому часть пациенток к моменту появления РМЖ не имеют детей. Таким образом, возможность беременностей и родов после лечения РМЖ является важной составляющей качества жизни для данной группы пациенток [2]. Материал и методы Проведён ретроспективный анализ историй болезни 9 пациенток молодого возраста, проходивших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена по поводу злокачественных новообразований молочной железы, родивших ребёнка после лечения. Пациентки, включённые в исследование, получали противоопухолевое лечение в 2000-2013 гг. Возраст больных на момент начала лечения составлял 17-37 лет, медиана - 32,5 года. Характеристика больных представлена в табл. 1. Патоморфологическое исследование выявило у 8 пациенток РМЖ и у одной пациентки - высокодифференцированную лейомиосаркому. Стадии заболевания распределялись следующим образом: 0 стадия у 1 пациентки, I стадия у 3, IIА стадия у 4 и IIБ стадия у 1. Метастатическое поражение лимфатических узлов аксиллярной области выявлено у 4 из 9 больных. У одной пациентки диагностирован первично-множественный метахронный РМЖ - рак левой молочной железы в 2005 г., правой молочной железы в 2008 г. Иммуногистохимическое исследование ткани опухоли выполнено только у 3 пациенток - люминальный тип А рака молочной железы. Генетическое определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 выполнено у одной пациентки и результат отрицательный, мутаций не выявлено. Результаты В 4 случаях проведено хирургическое лечение, а именно радикальная резекция (1 пациентка) и подкожная мастэктомия с реконструкцией (3 пациентки). Адъювантная полихимиотерапия по схеме CAF (циклофосфамид, доксорубицин, 5-фторурацил) проводилась 4 пациенткам с I и IIA стадией РМЖ. Две пациентки получали гормонотерапию тамоксифеном и за год до наступления беременности самостоятельно прекратили лекарственное лечение. Сложный план лечения был у пациентки 26 лет со IIB стадией РМЖ. Узловое образование в молочной железе диагностировано на фоне кормления грудью после первых родов, при обследовании диагностирован РМЖ. Проведено 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии, хирургическое лечение в объеме подкожной мастэктомии с одномоментной реконструкцией, 4 курса адъювантной полихимиотерапии и лучевая терапия. После завершения онкологического этапа лечения пациентки находились под динамическим наблюдением. Интервал от окончания лечения до наступления беременности колебался в пределах 20-48 мес (медиана 30 мес) и лишь в одном случае оказался менее 2 лет. Средний возраст пациенток на момент наступления беременности составил 32,1 года (21-39 лет). Все беременности наступили самостоятельно без применения вспомогательных репродуктивных технологий и у 8 из 9 пациенток завершились срочными родами в 38-40 нед живыми доношенными детьми. В одном случае пациентка была родоразрешена на сроке 32 нед путём кесарева сечения в связи с преждевременным излитием околоплодных вод, ребёнок жив. Только в двух наблюдениях роды после лечения РМЖ были первыми, у остальных 7 женщин - повторными, т. е. пациентки уже имели детей до установления диагноза РМЖ. Длительность лактации у 4 женщин составила 1-6 мес, остальные 5 пациенток грудью не кормили. Период наблюдения после родов варьирует в интервале 12-84 мес (медиана 65 мес). Местного рецидива в молочной железе и регионарных зонах до настоящего времени не выявлено. У одной (11,1%) из девяти пациенток установлено прогрессирование РМЖ после родов в виде метастатического поражения яичников. В 2005 г. этой больной было проведено хирургическое лечение по поводу рака левой молочной железы. Через 3 года, в 2008 г., диагностирован рак второй молочной железы I стадии, выполнена мастэктомия с реконструкцией и рекомендована гормонотерапия тамоксифеном. Через год пациентка самостоятельно прекратила прием тамоксифена, и через 20 мес наступила беременность, завершившаяся срочными родами, лактации не было. Через 38 мес после родов установлено прогрессирование РМЖ в виде метастатического поражения яичников, проведено 6 курсов полихимиотерапии, пациентка жива в течение 36 мес после окончания лечения без признаков рецидива. Онкологические и репродуктивные результаты лечения 9 пациенток представлены в табл. 2. Все пациентки остаются под динамическим наблюдением для оценки отдалённых результатов. Обсуждение Приведённые результаты обследования всего 9 пациенток, родивших после лечения РМЖ, не позволяют на основании только собственных данных сделать вывод о безопасности реализации репродуктивной функции у данной группы больных. Тем не менее наш опыт и анализ научных публикаций показали сложность решения проблемы и необходимость обсуждения ряда вопросов, как, например, оптимальный интервал от лечения до родов, а также возможность применения вспомогательных репродуктивных технологий. Основной вопрос - это влияние последующих беременностей и родов на частоту рецидивов и смертность пациенток от РМЖ. Первые публикации о случаях беременностей и родов после лечения РМЖ появились в 60-х годах XX века. В 1954 г. доктор T.T. White сообщил о 208 пациентках с показателем 5-летней выживаемости 49% при лимфоузлах без метастазов и 16,8% при лимфоузлах с метастазами [3]. Аналогичные результаты получил P.M. Rissanen (1969 г.), в исследовании которого 5-летняя выживаемость у 53 пациенток составила 77%, а 10-летняя выживаемость - 69% [4]. Опубликованные в последующем результаты исследований не выявили отрицательного влияния последующих беременностей и родов на прогноз РМЖ. В 1994 г. R. Sankila и соавт. ввели термин «эффект здоровой матери» для объяснения более высоких показателей выживаемости у пациенток с РМЖ и последующими родами. По их мнению, имели беременности после РМЖ именно те женщины, которые оказывались более здоровыми, в целом лучше себя чувствовали и не имели рецидивов [5]. Наиболее крупным исследованием является метаанализ H. Azim и соавт., опубликованный в 2011 г. Авторы включили данные 14 исследований, проведённых в 1970-2009 гг., общее число наблюдений 1244 больных, имевших беременность после РМЖ, и 18 145 контрольных случаев. Статистический анализ показал, что риск смерти у женщин, имевших беременность, снижается на 41% по сравнению с контрольной группой [6]. В 2015 г. М.Б. Нурбердыев исследовал 71 пациентку с беременностью после РМЖ, при этом лишь 31 женщина родила, у остальных беременность закончилась прерыванием. Контрольную группу составили 268 больных РМЖ без беременностей. При анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости различий между группами установлено не было [7]. В настоящее время можно заключить, что последующие беременности и роды не оказывают отрицательного влияния на прогноз РМЖ и возможно даже улучшение показателей выживаемости. Вторым вопросом является оптимальный интервал после лечения РМЖ до наступления беременности. С онкологической точки зрения, чем больше времени прошло от лечения РМЖ, тем меньше вероятность рецидива и безопаснее планирование беременности. Мнение репродуктологов противоположно: чем старше становится женщина, тем меньше вероятность наступления у неё беременности в силу прогрессирующего снижения овариального резерва [8]. Большинство экспертов-онкологов считают интервал 2 года после лечения РМЖ до планирования беременности оптимальным, чтобы беременность не наступила в период наибольшего риска прогрессирования РМЖ [9]. В исследовании М.Б. Нурбердыева [7] рассмотрены два интервала наступления беременности: до двух лет после постановки диагноза (39 человек) и после двух лет после постановки диагноза (28 человек). По результатам статистического анализа установлено, что как безрецидивная, так и общая выживаемость оказались достоверно выше в группе больных, у которых беременность наступила в сроки более 2 лет после постановки диагноза. A. Ives и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты популяционного исследования, проведенного в Австралии. Общая выживаемость при беременности после РМЖ оказалась достоверно выше, чем без беременности (ОР 0,59; 95% ДИ 0,37-0,95). При этом если период до беременности составлял не менее 24 мес, показатели выживаемости улучшались (ОР 0,48; 95% ДИ 0,27-0,83), а при интервале до беременности более 6 мес имелся недостоверный положительный эффект беременности. Авторы делают вывод об отсутствии отрицательного влияния беременности, наступившей через 6 мес, у пациенток с локализованной формой заболевания и хорошим прогнозом [10]. В нашем исследовании лишь у одной пациентки беременность наступила менее чем через 2 года после окончания лечения, и именно у неё зарегистрирован единственный случай прогрессирования РМЖ. Интервал времени после лечения РМЖ до планирования беременности определяется не только онкологической безопасностью, но возможным токсическим действием проведённого лекарственного лечения. Известно, что тамоксифен обладает тератогенным эффектом и в 20% случаев приводит к порокам развития лицевого черепа и мочеполовой системы. Из-за риска тератогенного действия тамоксифена планировать зачатие необходимо не ранее чем через 3-6 мес после завершения гормонотерапии [9]. Вариант лекарственного лечения РМЖ, бесспорно, определяется онкологическим заболеванием, у пациенток репродуктивного возраста нам представляется важным рассмотреть альтернативные схемы, а также возможность «резервного» сохранения генетического материала до начала ПХТ. С этой целью можно использовать криоконсервацию эмбрионов, ооцитов, ткани яичников [8, 11-13]. В настоящее время обсуждается вопрос о возможности временного прекращения гормонотерапии тамоксифеном, рассчитанной на 5 лет, для реализации репродуктивной функции и последующем продолжении гормонотерапии. В Европе и США начато проспективное многоцентровое исследование POSITIVE. В основную группу включены пациентки с гормонозависимым РМЖ, которые будут делать перерыв в использовании гормонотерапии тамоксифеном (спустя 18-30 мес от начала лечения) с целью родить ребёнка, а затем возобновлять и завершать полный курс гормональной терапии [14]. У наших пациенток все беременности наступили самостоятельно, без применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В РФ все более широкое распространение приобретает генетическое обследование женщин с целью выявления носителей мутаций в генах BRCA1/2. Среди 9 женщин, включённых в настоящее исследование, генетическое исследование выполнено лишь в одном случае и мутации обнаружено не было. В работе М.Б. Нурбердыева лишь 12,9% пациенток имели семейный анамнез по РМЖ, однако при проведении генетического обследования у 9(56,3%) из 16 пациенток выявлены мутации в гене BRCA1 [7]. Планирование женщиной беременности после РМЖ может являться дополнительным показанием к генетическому обследованию. Пациентки - носители мутаций в генах BRCA1/2 нуждаются в особом генетическом консультировании, информировании о возможностях предымплантационной диагностики и связанных с этим этических проблемах. Следовательно, беременности с последующими родами после лечения РМЖ не ухудшают прогноз онкологического заболевания, но сложность проблемы и отсутствие стандартов требуют индивидуального подхода к ведению каждой пациентки и кооперации онкологов, репродуктологов и акушеров-гинекологов. В качестве практической рекомендации безопасным с точки зрения онкологов является интервал более двух лет после лечения РМЖ, но необходимо учитывать, что у части больных снижается овариальный резерв. В связи с этим представляется важным использование современных возможностей ВРТ, а также необходимо полное информирование пациентки о возможных рисках и перспективах сохранения фертильности после лечения РМЖ, а также онкологических рисков основного заболевания. Выводы 1. Пациенткам после лечения рака молочной железы с благоприятным прогнозом можно использовать ВРТ или спонтанные беременности для реализации репродуктивной функции. 2. Необходим тщательный отбор пациенток после лечения рака молочной железы, планирующих беременности и роды. 3. В нашем исследовании только у 1(11,1%) из 9 пациенток установлено прогрессирование рака молочной железы после родов. Практические рекомендации: безопасный интервал после лечения рака молочной железы до наступления беременности должен составлять не менее 2 лет; в случае гормонотерапии основного заболевания за 6 мес до наступления беременности нужна отмена гормонотерапии, а после родов и кормления - продолжение приема тамоксифена; необходимо индивидуальное решение вопроса о сохранении фертильности с каждой пациенткой до начала химиотерапии, а также обсуждение применения ВРТ.

About the authors

A. D Zikiryakhodzhaev

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Radiological Center; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Peoples` Friendship University of Russia

Moscow, 125284, Russian Federation; Moscow, 119991, Russian Federation; Miklukho-Maklay str., 6, Moscow, 117198, Russian Federation

O. V Novikova

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Radiological Center

Moscow, 125284, Russian Federation

Elena A. Rasskazova

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Radiological Center

Email: rasskaz2@yandex.ru
MD, PhD, researcher of the Department of Oncology and Reconstructive and Plastic Surgery for breast and skin of the P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Radiological Center, Moscow, 125284, Russian Federation Moscow, 125284, Russian Federation

References

Supplementary files