The course of pregnancy and blood coagulation system

Full Text

Интерес к свертывающей системе крови при беременности обусловлен, с одной стороны, относительно высокой частотой тромботических и геморрагических осложнений, с другой - неизбежным вовлечением свертывающей системы крови в любое критическое состояние, возникающее в акушерской и неакушерской практике [1]. Нарушение баланса свертывающей и противосвер- тывающей систем крови сопровождает, иногда предшествует, а может и приводить к таким осложнениям, как преэклампсия, внутриутробная задержка роста плода, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек или внутриутробная гибель плода. При всех вышеперечисленных синдромах выявляют нарушение кровотока в сосудах плаценты и повышенный уровень образования тромбина. Стоит отметить, что увеличенная концентрация комплекса тромбин-антитромбин III (ТАТ, суррогатного маркера образования тромбина) и изменения в свертывающей системе крови могут быть обнаружены в материнском кровотоке задолго до клинического проявления заболевания [2]. В данном обзоре рассматриваются патогенетические изменения, происходящие в системе гемостаза матери, в плодово-маточно-плацентарном кровотоке и в амниотической жидкости при нормальной и осложненной беременности. Изменения гемостаза при физиологическом течении беременности Изменения в свертывающей системе крови начинаются обычно с самого начала беременности и происходят в кровотоке матери и плода, в плаценте, а также в околоплодных водах, где выявляют факторы свертывания. Данные изменения носят адаптивный характер и предупреждают кровотечения с момента имплантации плодного яйца и до родов, а также предотвращают подтекание околоплодных вод [3]. Системы гемостаза матери и плода во время беременности функционируют относительно раздельно. Кровоснабжение плаценты осуществляется посредством спиральных артериол, кровоток в которых зависит от материнского гемостаза, в первую очередь от тромбоцитарного звена. Основные изменения свертывающей системы крови во время беременности заключаются в постоянном снижении фибринолитической активности и повышении коагуляции крови. Даже при неосложненном течении беременности у матери имеет место повышенное образование тромбина, а также наблюдается тенденция к более выраженной агрегации тромбоцитов. Беременность сопровождается постепенным увеличением концентрации фибриногена и увеличением содержания факторов VII, VIII, IX, X и XII на 20-1000%. Их концентрация достигает максимальных значений к концу беременности. Тем не менее содержание протромбина и фактора V остается относительно неизменным, а концентрации факторов XIII и XI умеренно снижаются (см. рисунок) [4]. Literature reviews Свертывающая и противосвертывающая системы крови человека (Coagulation: from Wikipedia, the free encyclopedia) [5]. В течение беременности концентрация протеина S снижается на 55% за счет повышения содержания в плазме крови комплемента C4b - связывающего белка. При снижении концентрации протеина S во время беременности развивается резистентность и к воздействию активированного протеина С, так как протеин S - кофактор протеина C, усиливающий его антикоа- гулянтное и профибринолитическое действие. Протеин С высвобождает активатор плазминогена из стенки сосуда, инактивируя факторы VIII и V. Во время беременности концентрация ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) увеличивается в 3-4 раза. Белок ИАП-1 ингибирует работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Таким образом, беременность связана с повышением потенциала свертывающей системы крови, снижением активности противосвертывающей системы крови и процессов фибринолиза. При неосложненной беременности одним из наиболее важных медиаторов, связанных с развитием гиперкоагуляции, служит фактор свертывания крови III (тканевой тромбопластин, тканевой фактор), входящий в состав мембран большинства клеток человеческого организма, за исключением эндотелия и клеток крови. Тканевой фактор активирует внешнюю систему свертывания крови, которая в норме запускается в ответ на повреждение кровеносного сосуда (см. рис.). Взаимодействие тканевого фактора с активированным фактором свертывания крови VII приводит в конечном счете к образованию тромбина из протромбина [6]. У беременных содержание тканевого фактора в значительной степени повышено в децидуальной оболочке и миометрии, что позволяет за счет процессов тромбообразования снизить риск развития отслойки плаценты. Высокие концентрации тканевого фактора также были обнаружены в околоплодных оболочках и околоплодных водах. Обзоры литературы При нарушении баланса между свертывающей и противосвертывающей системами крови клетки трофо- бласта экспрессируют тканевой фактор, превращаясь в источник тромботических осложнений. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) - основной механизм ингибирования тканевого фактора. Матричная РНК TFPI (мРНК) экспрессируется макрофагами в ворсинках зрелой плаценты. У беременных пациенток концентрация тканевого фактора увеличена в околоплодных водах и децидуальной оболочке, а в плазме крови остается такой же, как у небеременных женщин, повышаясь лишь во время родов [7]. Неосложненная беременность также характеризуется повышенным образованием тромбина, в пользу чего свидетельствуют высокие значения фибринопептида А (пептида, отщепляющегося от фибриногена во время его превращения в фибрин под влиянием тромбина), протромбиновых фрагментов (PF) 1 и 2, а также комплекса тромбин-антитромбин III (TAT III). Концентрация этих комплексов дополнительно увеличивается во время и после родов, постепенно снижаясь лишь в послеродовом периоде. Выраженное повышение содержания тромбина чаще встречается у пациенток с преэклампсией, внутриутробной задержкой роста плода, внутриутробной гибелью плода или преждевременным разрывом плодных оболочек [8]. К причинам повышенного образования тромбина относят: • децидуальные кровотечения, приводящие к образованию тромбов в ретроплацентарном пространстве; • внутриутробные инфекции/воспалительные реакции, которые могут приводить к кровотечениям, отслойке плаценты на небольших участках и повышению ТАТ III-комплексов; • системный ответ матери на воспаление, активирую - щий внешний путь свертывания крови за счет экспрессии и высвобождения тканевого фактора активированными моноцитами. Кроме увеличения выброса простагландинов и других провоспалительных агентов как фактора, способствующего развитию преждевременных родов, повышение содержания тромбина запускает следующие механизмы, приводящие к преждевременным родам и преждевременному разрыву околоплодных оболочек [9]: • стимуляция секреции децидуальными клетками матричных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), разрушающих внеклеточный матрикс в околоплодных оболочках; в результате они более подвержены преждевременному разрыву; • активация миометрия и развитие сократительной деятельности матки, что может привести к преждевременным родам или преждевременному разрыву околоплодных оболочек; • ингибирование образования TFPI эндотелиальными клетками. Изучено изменение концентрации и активности тканевого фактора, TFPI, комплекса TAT III и тромбина в зависимости от осложнений беременности. При многих осложнениях, таких как внутриутробная задержка роста плода или преждевременные роды, отмечается повышение содержания тканевого фактора в маточно-плацентарном кровотоке без сопутствующего его увеличения в плазме крови. Чаще всего такая ситуация встречается у пациенток с малой массой тела у плода для данного срока беременности (SGA), а также у женщин с риском преждевременных родов [10]. Считают, что существуют определенные различия в патогенезе преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек у пациенток с доношенной беременностью. Преждевременный разрыв околоплодных оболочек связан с активацией децидуальной оболочки и мембран, а повышение активности миометрия при интактных оболочках приводит к преждевременным родам. При этом концентрация тканевого фактора повышена и в децидуальной оболочке, и в околоплодных оболочках. Изменения свертывающей системы крови в маточно-плодово-плацентарном кровотоке Нормальное развитие плаценты и формирование адекватного маточно-плодово-плацентарного кровотока очень важны для вынашивания здорового ребенка. Сеть кровеносных сосудов плаценты с материнской и плодовой стороны может быть недостаточно развита при патологической плацентации или нарушении инвазии трофобласта. Трофобласт человека обладает свойствами эндотелиальных клеток и может регулировать процессы тромбообразования в межворсинча- том пространстве. На поверхности ворсин трофобла- ста экспрессируются гепарин, протеин С и протеин Z, выполняющие противосвертывающую функцию и поддерживающие адекватный ламинарный кровоток в межворсинчатом пространстве [11]. Вместе с тем в отличие от эндотелия сосудов других органов на тро- фобласте всегда присутствует активная изоформа тканевого фактора. Эта изоформа имеет высокую аффинность к VIfa фактору, которая может активировать свертывающую систему. Основной патологический процесс, приводящий к вышеописанным осложнениям беременности, - тромбоз сосудов плаценты. Частота тромбозов варьирует в зависимости от осложнения. Наиболее часто тромбозы встречаются при преэк- лампсии, внутриутробной гибели плода, реже - при преждевременных родах или преждевременном разрыве околоплодных оболочек. Тромбоз сосудов плаценты вызывает нарушение перфузии пораженного участка, приводя к задержке роста плода, развитию преэклампсии и внутриутробной гибели плода, и может закончиться преждевременными родами или преждевременным разрывом околоплодных оболочек. Развитие патологии плаценты возможно как с материнской, так и с плодовой стороны. Поражения сосудов плаценты со стороны матери включают в себя образование краевой или ретроплацентар- ной гематомы, развитие гипоперфузии определенного участка (например, повышение числа синцитиальных узлов в ворсинах, агглютинация ворсин, отложение фибрина в межворсинчатом пространстве, инфаркты в ворсинах). Со стороны плода исследователи выделяют об- структивные нарушения функционирования плаценты (развивающиеся в результате стаза, гиперкоагуляции и сосудистых повреждений), а также сосудистые нарушения [12]. К обструктивным осложнениям относят повреждения пуповины (перекручивание пуповины, формирование тугих узлов), а к сосудистым - окклюзионные заболевания. Кроме этого, воспаление ворсин хориона неизвестной этиологии, локализованное в строме терминальной ворсины, часто распространяется на небольшие сосуды соседних ворсин. Такое воспаление ворсин относят к облитеративным васкулопа- тиям плода. Классический пример связи между осложнениями беременности и сосудистыми нарушениями плаценты - развитие преэклампсии. Женщины, у которых развивается преэклампсия, имеют более высокую частоту нарушений кровотока в материнской части плаценты. Частота этих заболеваний обратно пропорциональна сроку беременности, в котором прогрессирует АГ. Чем раньше развивается АГ, тем выраженнее сосудистые нарушения. Кроме того, было обнаружено, что внутриутробная задержка роста плода у женщин с ранним развитием преэклампсии повышает риск тромбоокклюзионных заболеваний [13]. При изучении изменений в системе гемостаза плаценты у пациенток с преэклампсией установлено, что преэклампсия сопровождается увеличением экспрессии тканевого фактора в плаценте, а содержание TFPI-1 и TFPI-2 снижается. Отмечена корреляция уровня тканевого фактора и TFPI-2 в плаценте и материнской плазме крови. Поражение плаценты служит основной причиной внутриутробной гибели плода. При внутриутробной гибели поражение сосудов плода имеет более важное значение, чем сосудов матери. Внутриутробная гибель плода, случившаяся до 34-й недели беременности, чаще всего является следствием серьезного поражения плаценты. Внутриутробная гибель после 34-й недели - непредсказуемое осложнение, чаще характеризующееся нетромботическими повреждениями пуповины и в меньшей степени сосудистыми нарушениями в плаценте [14]. У новорожденных с задержкой роста отмечается гораздо меньший объем плаценты и многочисленные повреждения сосудов, как со стороны матери, так и со стороны плода. В 50% случаев сосудистые заболевания плаценты со стороны матери наблюдались у женщин с задержкой роста плода. При неосложненном течении беременности сосудистые повреждения обнаружены Literature reviews только в 20% случаев. С плодовой части плаценты повреждения сосудов обнаружены в 11% случаев у детей с задержкой роста и только в 4% случаев у здоровых детей. Плацента женщин с поздним началом внутриутробной задержки роста плода (после 34-й недели гестации) имела больше аномалий сосудов со стороны матери и плода по сравнению с женщинами с нормальной массой плода для данного срока беременности, родивших детей после 34-й недели гестации [15]. Преждевременные роды и преждевременный разрыв плодных оболочек при воспалительных процессах и сосудистых повреждениях Плацента у женщин с преждевременными родами имеет воспалительные и сосудистые изменения. Преждевременные роды, как правило, развиваются вследствие воспалительного ответа за счет индукции бактериями цитокинов и образования простагландинов. Также у женщин с преждевременными родами обнаружены изменения в образовании тромбина. Внутриутробная инфекция и воспаление ассоциированы с повышенным содержанием комплекса ТАТ III в околоплодных водах. Это еще раз подтверждает вклад провоспалительных изменений в развитие преждевременной сократительной деятельности матки и соответственно в инициирование преждевременных родов. У женщин с внутриутробной инфекцией активацию коагуляции и процессов тромбообразования можно рассматривать как следствие этих воспалительных процессов, приводящих в итоге к преждевременным родам [16]. Изолированное повреждение сосудов плаценты, особенно со стороны матери, было обнаружено у 20% женщин с преждевременными родами, а еще у 20% наблюдались признаки воспаления и изменения в сосудах. Существует большое количество данных, подтверждающих нарушение трансформации спиральных артерий у женщин с преждевременными родами без воспалительных заболеваний в полости матки или с преждевременным разрывом плодных оболочек. На основании этих данных установлено, что неадекватный маточно-плацентарный кровоток играет важную роль в патогенезе преждевременных родов. Чем менее развиты сосуды плаценты, тем более вероятно развитие осложнений до 34-й недели гестации. Поражения сосудов плаценты зачастую сопровождаются признаками острого воспаления или заболеваний, связанных с хроническим воспалительным процессом, приводящих к развитию осложнений беременности [17]. Во время беременности, протекающей без осложнений, отмечается увеличение концентрации тканевого фактора в околоплодных водах. Для того чтобы показать связь между гемостатическими изменениями и осложнениями беременности, были изучены изменения концентрации комплекса ТАТ III, тканевого фактора и его активности у пациенток с внутриутробной гибелью Обзоры литературы плода и у женщин с нормально протекающей беременностью. Пациентки с внутриутробной гибелью плода имели более высокую концентрацию и активность тканевого фактора в околоплодных водах, чем женщины с неосложненным течением беременности. Более того, у пациенток с внутриутробной гибелью плода наблюдалась корреляция между концентрацией тканевого фактора в околоплодных водах и его активностью (r = 0,88; p < 0,0001). Концентрация тканевого фактора при нормально протекающей беременности в плазме крови была в 10 раз ниже, чем в околоплодных водах. Среднее содержание комплексов ТАТ III в околоплодных водах существенно не отличалось у женщин с неосложненной беременностью и у пациенток с внутриутробной гибелью плода (нормальная беременность: медиана: 66,3 мг/л, разброс (range) 11,4-2265,4, внутриутробная гибель плода: медиана: 59,3 мг/л, разброс (range): 13,6-15 425,3; p = 0,7) [18]. Динамическое равновесие свертывающей и противосвертывающей систем крови В норме существует определенный баланс между белками, активирующими процессы свертывания и фибринолиза. Увеличение образования тромбина приводит к активации свертывающей системы. Однако повышение активности системы коагуляции может развиваться и вследствие недостаточной активности белков противосвертывающей системы крови. TFPI - гликопротеин, содержащий три домена ингибитора фермента Kunitz-типа, является наиболее важным ингибитором внешнего пути процессов свертывания крови. TFPI ингибирует образование тромбина через инактивацию активированного фактора Х и комплекса факторов VIIа/тканевой фактор. Средняя концентрация TFPI в плазме крови увеличивается в течение первой половины беременности и остается относительно стабильной в течение второй половины, а затем уменьшается во время родов. Существует два типа TFPI: TFPI-1 преобладает у небеременных женщин; TFPI-1 также можно обнаружить в крови у плода, в тромбоцитах и эндотелиальных клетках; TFPI-2 - основная форма TFPI в плаценте, также известная как плацентарный белок 5 (placental protein 5, PP5). В течение беременности концентрация TFPI-2 постепенно увеличивается до 36-й недели и уменьшается после родов. Основной механизм, запускающий генерацию тромбина, - нарушение общего баланса между степенью активности факторов коагуляции и антикоагу- лянтных белков. В нормальных условиях концентрация TFPI в плазме в 500-1000 раз выше, чем концентрация тканевого фактора. Это означает, что избыток факторов противосвертывающей системы крови контролирует активность коагулирующей системы. При преэкламп- сии содержание TFPI увеличивается, что связано с усилением материнского ответа на системное воспаление [19] . К увеличению образования тромбина приводит на - рушение баланса между тканевым фактором и TFPI. В отличие от преэклампсии, концентрации TFPI в плазме снижается у пациенток с преждевременными родами и преждевременным разрывом околоплодных оболочек, а также у пациенток с маленькой массой плода для данного срока беременности. В целом эти результаты показывают, что повышенное образование тромбина происходит не только из-за активации системы гемостаза, но и из-за недостаточной активности противосвертыва- ющей системы за счет снижения TFPI. Причиной снижения TFPI может быть его пониженная выработка плацентой (в основном TFPI-2). В результате активируется образование тромбина, что, в свою очередь, еще сильнее подавляет экспрессию TFPI в эндотелиальных клетках. Женщины с сосудистыми осложнениями беременности (преэклампсия, эклампсия, отслойка плаценты, внутриутробная задержка роста плода и внутриутробная гибель плода) имеют более низкую концентрацию общего TFPI и экспрессию мРНК TFPI по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью [20]. Другие белки, ингибирующие свертывающую систему крови, - это протеин S, протеин С и протеин Z. Протеин S является кофактором к протеину С в инактивации факторов Va и VIIIa. Протеин S существует в двух формах: в свободной и связанной с C4b- связывающим белком (C4BP). Активной может быть только свободная форма. Белок S также действует как кофактор TFPI в присутствии слабых прокоагулянтных веществ, за счет активации взаимодействия TFPI с фактором Xa. Процесс происходит под воздействием Ca2+ и фосфолипидов. При этом TFPI не ингибирует комплекс фактор VIIa-тканевой фактор. Во время беременности происходит физиологическое изменение соотношения между связанными и свободными формами белка S в плазме крови матери. Увеличение содержания C4BP во время беременности снижает концентрацию свободного белка S на 55%, достигая минимальных значений к родам. Кесарево сечение и инфекционные процессы обостряют и без того сниженное содержание свободного белка S. Соответственно, дефицит протеина S объясняет недостаточную активность протеина C. Результаты ряда исследований демонстрируют связь между дефицитом протеина S, повышенным риском мертворождения и внутриутробной задержкой роста плода. Повышенный риск мертворождения зарегистрирован у пациенток с дефицитом белка S. У женщин с низким содержанием протеина С значительного увеличения риска не наблюдалось [21]. Протеин Z в комплексе с протеин^-зависимым ингибитором протеаз (ZPI) действует как ингибитор физиологической активации протромбина фактором Ха. Белок Z представляет собой витамин К-растворимый гликопротеин, который функционирует как кофактор процесса ингибирования свертывания крови путем формирования комплекса с плазменным протеином (ZPI). Комплекс инактивирует фактор Ха. При отсутствии белка Z активность ZPI снижается более чем в 1000 раз. Нормальная беременность характеризуется повышенной концентрацией в плазме крови белка Z, вероятно, компенсирующей увеличение концентрации фактора Х. Женщины с преждевременными родами без воспалительных процессов и с кровотечениями из половых путей имели более низкую концентрацию материнского протеина Z, чем женщины с нормальным течением беременности или женщины, родившие в срок, но имевшие кровотечения во время беременности. Изменения концентрации белка Z при других осложнениях беременности являются дискутируемыми. Некоторые исследования показали, что средняя концентрация белка Z в плазме у больных с преэклампсией, внутриутробной задержкой роста плода и поздней гибелью плода значительно не отличалась от таковой у пациенток с нормальным течением беременности. Кроме того, увеличение отношения содержания антител к протеину Z коррелировало с малой массой плода для данного срока беременности, внутриутробной гибелью плода и пре- эклампсией. Осложнения беременности связаны не с повышением концентрации одного фактора свертывания крови или снижением содержания одного из белков противо- свертывающей системы, а со сдвигом динамического равновесия всей системы [22]. Увеличение содержания тромбина приводит к нарушению баланса между всеми факторами свертывания и белками, ингибирующими действие этих факторов. Несмотря на то что преждевременные роды не были связаны со значительными изменениями концентрации тканевого фактора, отношение TFPI/тканевой фактор у таких пациенток было ниже по сравнению с пациентками с неосложненным течением беременности (в основном за счет снижения концентрации TFPI). Похожие изменения наблюдались также и у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек и преэклампсией. Более низкое соотношение TFPI/тканевой фактор у пациенток с пре- эклампсией, несмотря на увеличение TFPI в материнской плазме, показывает, что данное отношение лучше отражает активность свертывающей системы, чем TFPI и тканевой фактор в отдельности. Соответственно, следует обращать внимание не только на факторы свертывающей системы, но и на белки, ингибирующие эти факторы. Таким образом, данные, приведенные в обзоре, отражают роль повышенного образования тромбина и сосудистых повреждений плаценты в патогенезе основных осложнений беременности. Вышеописанные осложнения могут быть результатом аномалий свертывающей системы крови и сосудистых нарушений, а также стать следствием воспалительных заболеваний [23]. Для своевременного выявления и мониторинга указанных изменений свертывающей и противосвертыва- ющей систем во время беременности необходимо выполнение огромного количества гемостазиологических тестов, что бывает порой трудновыполнимо на прак- Literature reviews тике. Необходимо наличие интегрального показателя, отражающего состояние системы в целом. Данному условию соответствуют глобальные тесты гемостаза. Одним из возможных тестов является тест генерации тромбина, который в качестве интегрального показателя отражает происходящие процессы, поэтому определение данного показателя представляется перспективным для раннего выявления патологических изменений, предшествующих и сопровождающих патологическое течение беременности. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсу тст- вии конфликта интересов.

About the authors

A. V Murashko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

Yuliya S. Drapkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Email: julia.drapkina@gmail.com
MD, resident physician of the Department of Obstetrics and Gynecology No 1, Medical Faculty of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Moscow, 119991, Russian Federation

N. S Koroleva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; V.F. Snegirev Clinic of Obstetrics and Gynecology

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files