Modern aspects of pathogenesis and treatment of endometrial hyperplasia, uterine fibroids and adenomyosis

Abstract

In the review there are presented modern aspects of pathogenesis of benign diseases of the uterus (uterine fibroids, adenomyosis, endometrial hyperplasia). There are highlighted questions of a differentiated approach to the treatment of given diseases.

Full Text

Доброкачественные гиперпластические заболевания матки (ДГЗМ) представляют собой актуальную медико-социальную проблему, причем за последнее время ее значимость существенно выросла, что связано с неуклонным ростом числа подобных заболеваний среди населения. К данной группе заболеваний ряд авторов относят гиперплазию эндометрия (ГЭ), миому матки (ММ) и аденомиоз (АМ) [1-6]. Отечественные исследователи И.С. Сидорова (2011 г.), С.А. Леваков (2011 г.), И.В. Станоевич (2013 г.) описывают сочетанную доброкачественную патологию матки как «гиперпластический синдром», подчеркивая тем самым схожие черты патогенеза ГЭ, ММ и АМ. В основе развития данных заболеваний лежат патогенетически сходные патологические процессы тканей эндо- и миометрия. В последние десятилетия отмечен неуклонный рост заболеваемости ГЭ, ММ и АМ в индустриально развитых странах, что позволяет отнести их к «болезням цивилизации» [7-9]. Для гиперпластических заболеваний матки характерна общность факторов риска, а именно: наследственная предрасположенность, искусственное подавление генеративной функции, хронические воспалительные заболевания как генитальной, так и экстрагениталь- ной локализации, эндокринно-обменные нарушения (ЭОН), хроническая ановуляция, гиперпролактинемия, гормонпродуцирующие опухоли яичников [10-13]. С современных позиций в качестве основных вза- имопотенциирующих механизмов развития и прогрессирования ГЭ, ММ и АМ следует рассматривать гиперэстрогению, хроническое воспаление, изменение экспрессии прото- и антионкогенов [14, 15]. Многие исследователи считают, что решающим фактором, индуцирующим развитие ГЭ, ММ и АМ, является гиперэстрогенемия, а именно локальная гипер- Обзоры литературы эстрадиолемия, не сбалансированная локальной гипер- прогестеронемией [16]. Современный этап изучения гиперпластических процессов миометрия и эндометрия характеризуется определением роли факторов роста в реализации ауто- и паракринных влияний на опухолевый процесс в матке [17-19]. Вопросы патогенеза ММ и эндометриоза остаются предметом многочисленных научных исследований [2, 20-25]. Развитие молекулярной биологии, медицинской генетики, клинической иммунологии позволило доказать наличие генетических, гормональных и иммунологических нарушений в патогенезе ММ, АМ и гиперпластических процессов эндометрия [26]. Установлено, что в модуляции активности эндо- и миометрия помимо гормонов могут играть роль и другие биологически активные соединения, осуществляющие ауто-паракринную регуляцию клеточного роста, такие как полипептидные факторы роста и цитокины [27-29]. Многие авторы отмечают ведущую роль в развитии ДГЗМ таких процессов, как повышение пролиферативного потенциала, снижение апоптоза, патологический неоангиогенез, повышенная экспрессия инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1, или англ. IGF-1) [30-32]. Усиление экспрессии вышеперечисленных факторов роста и их рецепторов в ММ, АМ и ГЭ, регулирующих процессы ангиогенеза, пролиферации и апоптоза, приводит к возникновению патологических кровотечений. Предположительно основную роль в этом процессе играют не только сосудистый эндотелиальный фактор роста, но и фактор роста фибробластов, трансформирующий P-фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин [30, 33]. Миома матки традиционно считается наиболее распространенным гинекологическим заболеванием, частота встречаемости которого среди женщин старше 35 лет колеблется по данным разных авторов в интервале 25-50% [17, 20, 34-40]. ММ - доброкачественная гормонально-чувствительная опухоль, развивающаяся в результате гипертрофии и пролиферации элементов мышечной и соединительной ткани матки [7, 18, 34, 41]. Многие авторы, в том числе и зарубежные [12], подчеркивают, что начало возникновения узлов ММ приходится на поздний репродуктивный возраст, когда у женщин накапливаются соматические, гинекологические заболевания и эндокринно-обменные нарушения (ЭОН). Суммирование патологических факторов в этом возрасте вызывает соматическую мутацию клеток в органах репродуктивной системы, что, вероятно, играет ведущую роль на стадии формирования пролиферативного компонента при процессах регенерации поврежденных клеток миометрия [8, 30, 35]. Многие авторы также указывают, что для последующего роста узлов опухоли требуется дальнейшее накопление неблагоприятных факторов, вызывающих опухолевую прогрессию: отсутствие родов и лактации к 30 годам, искусственные аборты, длительная неадекватная контрацепция, хронические, подострые и острые воспалительные заболевания матки и придатков, стрессы, ультрафиолетовое облучение, наличие доброкачественных опухолей яичников [17, 19, 27]. Особенности клинического течения ММ и прогноз заболевания определяются прежде всего вариантом ее развития, морфологической формой (простая и пролиферирующая ММ), локализацией миоматозных узлов, их размерами и ростом [1, 7]. Простая ММ представлена короткими пучками гладкомышечных клеток с признаками гипертрофии, с редкими фигурами митозов и хорошо развитой зрелой стромой, бедной сосудами. Пролиферирующая форма наиболее часто представлена клеточной и митотиче- ски активной ММ. Клеточная ММ характеризуется выраженной гипертрофией лейомиоцитов и незрелой стромой, а также выраженной васкуляризацией при редких митозах. Митотически активная ММ отличается заметным увеличением количества фигур митозов, появлением значительного количества «зон роста» и периартериолярных клеточных муфт [7]. У пациенток в перименопаузальном возрасте в сочетании с ММ часто выявляется АМ, характеризующийся инвазией клеток эутопического эндометрия в подлежащие слои миометрия и автономным ростом эктопической эндометриоидной ткани, возникающих в результате нарушения баланса между пролиферативной активностью и интенсивностью процессов апопто- за клеток эндометрия, усиленным неоангиогенезом [14, 26, 42, 43]. Инвазия и метастазирование при АМ сближает его с неопластическим процессом. Однако частота «озлокачествления» очагов АМ, по данным литературы, сильно варьирует и составляет 0,1-24%, включая эндометриоидные гетеротопии других локализаций [44]. Примечательно, что АМ характеризируется значительной вариабельностью проявлений: от малосим- птомного течения до выраженной симптоматики с прослеживающейся тенденцией в виде активного и неактивного течения патологического процесса [3, 31]. Очаги АМ представлены эпителиальным и стро- мальным компонентами в различных соотношениях. Активному АМ соответствуют очаги с преобладанием стромального компонента, неактивному АМ - очаги с преобладанием эпителиального компонента. В окружающем эндометриоидные очаги миометрии наблюдаются признаки дегенерации соединительной ткани, неоангио- генез с образованием сосудов синусоидного типа [7]. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в перименопаузе являются наиболее часто встречающейся патологией и часто сочетаются с патологией миометрия. Частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в структуре гинекологических заболеваний занимает 10-50% и неуклонно растет [42, 45]. Истинную распространенность ГЭ оценить очень сложно [46]. Исследование молекулярных механизмов гиперпластических процессов и поиск их фармакологической коррекции - одна из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью управления и мониторирования пролиферативной активности [47, 53]. Особенную актуальность приобретает возникновение пролиферации в условиях старения - перименопаузы. ГЭ представляет собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественной эстроген- зависимой пролиферации желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани [2, 48, 49]. Частота рецидивирования ГЭ составляет около 30% после лечения до 50% без лечения [50, 51]. Частота ма- лигнизации зависит от предшествующей формы ГЭ и изменяется в пределах 0,25-50% [29, 52]. Простая ГЭ без атипии - наиболее часто встречающийся вариант заболевания. Для него характерно повышенное количество железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия. Комплексная (сложная) ГЭ без атипии предполагает изменение расположения желез, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, то есть наличие структурных изменений ткани при отсутствии клеточной атипии. Простая ГЭ с атипией отличается наличием атипичных клеток желез. При этом структурные изменения желез, имеющих причудливую форму, отсутствуют, а эпителий демонстрирует повышенную митотическую активность. Комплексная (сложная) ГЭ с атипией характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне, но без инвазии базальной мембраны железистых структур. Железистый эпителий многорядный с признаками полиморфизма. Цитоплазма эпителиальных клеток увеличена в размерах, эозинофильна; ядра клеток также увеличены, бледные. Отчетливо идентифицируются глыбки хроматина и крупные ядрышки. Увеличена митотическая активность, возрастает число и спектр патологических митозов. Проблема лечения больных с гиперпластически- ми заболеваниями матки (ГЭ, ММ, АМ), по мнению большинства исследователей, продолжает оставаться актуальной в современной гинекологии ввиду не только высокой частоты их встречаемости, но и значительного отрицательного влияния на репродуктивную систему, качество жизни и общее состояние здоровья женщины [11]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что в позднем репродуктивном возрасте (35-44 года) Literature reviews происходит снижение функциональной активности яичников и их чувствительности к гонадотропной стимуляции, синхронное увеличение продукции гонадотропных гормонов, возникает хроническое напряжение функциональных систем регуляции (нейроэндокринной, гормональной, иммунной), нарушение гемостаза и гомеостаза, что инициирует рост и прогрессирование гиперпластических заболеваний матки [46, 53]. В современных условиях лечение больных с ММ и АМ включает в себя применение оперативных и консервативных методов терапии с учетом индивидуального и дифференцированного подхода в зависимости от возраста больной, выраженности клинической симптоматики, распространенности процесса, длительности заболевания, наличия экстрагенитальной патологии, эффективности от ранее проведенной терапии [54]. Самая высокая частота оперативных вмешательств приходится на возраст 44-54 года (чаще всего это гистерэктомия), показанием к ним являются манифестные пролиферативные заболевания матки: ГЭ, ММ, АМ и их сочетания с опухолями яичников [28, 34, 36]. Как правило, в случае сочетанной доброкачественной патологии матки предпочтение отдается гистерэктомии. Преимуществом радикального хирургического лечения является полное устранение патологического процесса матки, к недостаткам относятся его травма- тичность для женщины, более длительная реабилитация в послеоперационном периоде, утрата менструальной и репродуктивной функции. В случае изолированной миомы матки возможно проведение оперативного лечения в объеме миомэктомии. Основным преимуществом миомэктомии является сохранение фертильности, к основным недостаткам относится высокая частота рецидивирования патологического процесса. При наличии сочетанной патологии матки проведение органосохраняющего лечения следует признать малоэффективным [1, 10, 20, 21, 50, 55, 56]. При наличии изолированной гиперплазии эндометрия существует методика аблации эндометрия, которая является менее травматичным вмешательством, чем гистерэктомия, может использоваться в старшей возрастной категории, когда применение эндотрахе- ального наркоза становится нежелательным [16, 42, 45]. Современные новые медицинские технологии предлагают применять при лечении миомы матки эмболи- зацию маточных артерий, а также фокусированную ультразвуковую (ФУЗ) аблацию очагов аденомиоза. Эти новые методики в настоящее время тщательно изучаются, их эффективность анализируется многими исследователями [5, 23]. С учетом многофакторности патогенетических механизмов, приводящих к возникновению сочетания ММ и АМ, применение монотерапии в большинстве случаев не приводит к стойкому клиническому эффекту [1, 57]. Главными критериями эффективности консервативного лечения служат купирование клинических Обзоры литературы симптомов заболевания, отсутствие рецидивов, а также восстановление детородной функции у пациенток репродуктивного возраста [4, 41, 55, 57, 58]. Необходимо отметить, что ни один из существующих в настоящее время вариантов консервативного лечения не является полностью этиопатогенетическим, в связи с чем не исключается возможность дальнейшего прогрессирования заболевания, что может потребовать в дальнейшем хирургического вмешательства [10, 22, 55, 58]. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.