Angiogenic growth factors in the pathogenesis of pre-eclampsia

Abstract

The pathogenetic mechanisms of pre-eclampsia are reviewed, modern risk factors are described, and probable consequences for the mother during the postpartum period and for the fetus in postnatal life are discussed.

Full Text

Преэклампсия (ПЭ) - специфический для беременности синдром, который возникает в 3-5% случаев, обычно после 20-й недели беременности [1], и является одной из главных причин заболеваемости и смертности матери и новорожденного. Основными симптомами заболевания служат впервые возникшая гипертония и протеинурия. Другие особенности синдрома ПЭ включают серьезную эклампсию, тромбоцитопению, повышение уровня трансаминазы и микроангиопатическую гемолитическую анемию (синдром HELLP) [2]. Осложнения ПЭ, относящиеся к новорожденному, включают эмбриональное ограничение роста плода, преждевременные роды, связанную с гипоксией неврологическую патологию, перинатальную смерть и долгосрочную сердечно-сосудистую заболеваемость из-за низкой массы тела при рождении. Факторы, повышающие риск развития ПЭ у женщин, включают ПЭ в анамнезе, хроническую гипертонию, хронические болезни почек, наличие диабета во время беременности, тучность и возраст старше 40 лет [2]. Важным фактором является включение партнера, у жены которого в предыдущем браке была ПЭ с неблагоприятным исходом. Плацента занимает центральное место в патогенезе ПЭ, поскольку заболевание возникает только в присутствии плаценты, даже когда нет зародыша (пузырный занос), и обычно после рождения плаценты происходит выздоровление [3]. Основная функция плаценты - обеспечить обмен питательными веществами между матерью и плодом. Во время плацентации эмбриональный вневорсинчатый цитотрофобласт вступает в контакт с материнским кровоснабжением и затем заменяет гладкомышечный слой клетки материнской сосудистой сети. Этот последний шаг индуцирует ремоделирование материнских сосудов в расширенные и низкорезистентные сосуды, позволяющие высокоэффективно снабжать плаценту материнской кровью. Если вневорсинчатая инвазия цитотрофобласта недостаточна, материнская сосудистая сеть становится неспособной к полноценному обеспечению плода питанием и кислородом, создаются условия, которые могут привести к плацентарной гипоксии и ишемии, способствующие развитию ПЭ. У беременных крыс и павианов в ответ на хирургически индуцированную маточно-плацентарную ишемию развиваются гипертензия и протеинурия [4, 5]. Важнейшими регуляторами процесса ремоделирования и роста плацентарных сосудов являются ан- гиогенные факторы, состоящие из проангиогенов (сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF)) и антиангиогенов, являющихся их рецепторами, - fms-подобная тиро- зинкиназа (Flt-1, также обозначаемая как sVEGFRl) и III тип рецептора тирозинканазы - KDR (kinase insert domain receptor), также обозначаемый как VEGFR2. В то время как VEGF связывается с обоими рецепторами, PIGF - только с Flt-1 [6]. Многочисленные исследования последних лет убедительно показали, что развитие различных осложнений беременности, в том числе и ПЭ, обусловлены дисбалансом проангиогенных и анти- ангиогенных факторов, циркулирующих в материнской крови [7]. На рисунке приведена динамика изменения концентрации про- и противоангиогенных факторов в периферической крови беременной в норме и при ПЭ, созданная на основании результатов двух групп исследователей [8, 9]. На сегодняшний день мало известно о функциональном различии между VEGF-А и PIGF в плацентарном ангиогенезе. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень PIGF и в плаценте, и в сыворотке крови значительно выше, чем VEGF-А [10]. Развитие ПЭ ассоциируется со снижением концентрации VEGF-А (см. рисунок, а) и предполагается, что функция VEGF-А больше связана с материнской гемодинамикой, чем с плацентарным ангиогенезом [11]. Основная роль в формировании сосудистой системы плаценты, по-видимому, принадлежит PIGF, что проявляется в динамике концентрации сосудистого фактора в крови в течение гестационного периода. Уровень PIGF в крови резко повышается (в сотни раз) в первой половине беременности, в период наиболее активного формирования сосудистой системы, и, достигнув максимума к 25-30-й неделе гестации, затем значительно снижается и полностью исчезает из кровотока сразу после родов (см. рисунок, б). Метаанализ 27 публикаций однозначно показал значительно более низкую концентрацию PIGF в крови беременных с ПЭ, чем в группе здоровых [12]. При этом снижение уровня PIGF можно было увидеть за 9-11 нед до появления клинических признаков ПЭ и это снижение было тем большим, чем тяжелее протекало заболевание. При раннем развитии ПЭ (до 34 нед гестации) снижение уровня циркулирующего PIGF было более выраженным, чем при позднем (после 34-й недели). Наибольшая эффективность предсказания ПЭ была получено при выявлении повышенного содержания в крови PIGF и патологической доп- плерометрии [13]. sFlt-1 связывается и с VEGF-A, и с PIGF и инактивирует их функцию, поэтому повышенная концентрация рецептора в крови ассоциируется с различными осложнениями беременности и в первую очередь с ПЭ [14]. Значимость повышенного уровня sFlt-1 доказывают эксперименты S.E. Maynard и соавт., показавших, что введение sFlt-1 крысам вызывает у них типичные признаки ПЭ: гипертензию и протеинурию [15]. В плаценте экспрессия sFlt-1 осуществляется в трофобластных клетках, располагающихся на границе между капиллярами эмбриона и материнскими сосудами и здесь sFlt-1 локально контролирует функцию сосудистых факторов роста и обеспечивает плацентарный ангиогенез. Повышение экспрессии рецептора ингибирует функциональную активность сосудистых факторов роста, что и приводит к неполноценному ремоделированию сосудов в плаценте [16]. Все эти данные убедительно доказывают значимость sFlt-1 для формирования сосудистой системы плаценты. У беременных с ПЭ повышенный уровень sFlt-1, по данным некоторых авторов, может быть обнаружен за 11- 13 нед до появления клинических признаков, почти одновременно со снижением циркуляции в крови PIGF (см. рисунок, в) [17, 18]. Однако такое раннее предсказание с 90% чувствительностью и специфичностью возможно лишь при одновременном учете факторов риска ПЭ, данных допплерометрии и оценке концентрации PIGF и растворимого эндоглина (sEng) в крови [13, 19]. J.P. Kuzanivic и соавт. на основании обследования 1622 беременных показали, что измерение соотношения sFlt-1/PIGF в I и II триместрах позволяет с более чем 90% чувствительностью и специфичностью предсказывать возникновение ПЭ [20]. Похожие выводы получены и другими исследователями, что обобщено в обзоре S. Verlohren и соавт. [10]. Функция KDR на сегодняшний день мало изучена, однако в отличие от других рецепторов проангиоген- ных факторов она значительно снижена у беременных с ПЭ, что, по-видимому, связано с малой ролью VEGF в формировании плацентарных сосудов и в большем участии в регуляции материнского кровотока [21]. Предполагается, что снижение уровня KDR при ПЭ является маркером эндотелиальной дисфункции, приводящей к возникновению гипертензии и протеиноурии [22, 21]. У мышей с мутацией в гене для KDR, при беременности в связи со слабо развитой сосудистой системой снижается рост плодов и происходят преждевременные роды [23]. Растворимый эндоглин - другой антиангиогенный белок, повышение концентрации которого ассоциируется с ПЭ [24, 25]. Эндоглин является рецептором для трансформирующих факторов роста TGF-P1 и TGF-P3, экспрессирующихся на клеточных мембранах эндотелия сосудов и синцития трофобластов. sEng образуется в результате альтернативного сплайсинга и поступает в кровоток [26]. Основная его функция состоит в регуляции сосудистого тонуса путем взаимодействия с эндотелиальной синтазой оксида азота. Кроме того, sEng ингибирует формирование эндотелиальной капиллярной трубки и усиливает проницаемость сосудов. Экспериментальные исследования показали, что введение крысам аденовирусного вектора, активно продуцирующего sEng, сопровождается развитием протеинурии и гипертонии [27]. Анализ динамики эндоглина в крови при нормально протекающей беременности показал, что его уровень практически не меняется с 10-й по 32-ю недели гестации и затем слабо увеличивается до родов (см. рисунок, г). При ПЭ уровень эндоглина повышается в крови за 9-11 нед до развития клинических признаков забонг/мл sEng N sEng РЕ нг/мл sEng N sFtM РЕ Динамика про- и противоангиогенных факторов в периферической крови у беременных в норме (N) и при преэклампсии (PE) (по данным [8, 24]). левания. У беременных с ранним развитием ПЭ уровень эндоглина повышается почти в 2 раза на 17-20-й неделе гестации и в дальнейшем ускоренно повышается до окончания беременности [28, 29]. При позднем развитии ПЭ увеличение концентрации эндоглина в крови отмечалось после 30-й недели гестации. Таким образом, ПЭ первоначально развивается в плаценте, начиная с сосудистой перестройки в плаценте, затем в системной циркуляции и, наконец, заканчивается широко распространенной материнской эндотелиальной дисфункцией. Уровни ангиогенных белков (sFlt-1, PIGF и sEng) изменяются в крови беременных за несколько недель до появления клинических признаков и симптомов болезни, что позволяет использовать их количественные параметры для ранней неинвазивной диагностики ПЭ [5, 30]. Однако нарушения плацентарного ангиогенеза сопровождают не только ПЭ, но и другую патологию беременности: преждевременные роды, плацентарную отслойку, нарушения в развитии или внутриутробную гибель плода. С целью повышения эффективности предсказания ПЭ ряд исследователей используют комплексные параметры - отношения концентраций sFlt-1/ PIGF, PIGF/sEng, sFlt-1/sEng, sFlt-1/PIGF+ sEng и другие комбинации между этими факторами [6]. Такие комбинации позволяли более эффективно дифференцировать ПЭ, чем каждый из показателей отдельно. Лучшие показатели были получены при оценке значений PIGF/sEng или sFlt-1/PIGF + sEng в сочетании с данными допплеро- метрии во II триместре - чувствительность достигала практически 100%, специфичность - 98-99%. Поскольку эндотелиальная дисфункция характерна для ПЭ, неудивительно, что долгосрочные осложнения у женщин с ПЭ в анамнезе сосредоточены вокруг сердечно-сосудистых осложнений, таких как гипертония, ишемическая болезнь сердца и инсульт. Женщины с ПЭ в анамнезе в несколько раз чаще умирают от сердечнососудистых заболеваний [30, 31]. Этому риску подвержены женщины с ранней ПЭ в анамнезе или с ПЭ, осложнившейся задержкой роста плода. Пока неизвестно, вызывает ли ПЭ непосредственно сердечно-сосудистые заболевания или является субклиническим признаком сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний до и после беременности показало, что почти в половине случаев риск развития гипертонии после ПЭ может быть объяснен факторами, имеющимися до беременности. В связи с этим беременность c ПЭ может рассматриваться как тест на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний задолго до развития болезни [30, 31]. Дети, родившиеся от беременных с ПЭ, в долгосрочной перспективе находятся в зоне риска по легочной гипертонии и сердечно-сосудистым заболеваниям [32]. V. Eremina и соавт. [33] показали связь между анти- ангиогенным балансом и ПЭ и ассоциировали это с повреждением таргетных органов. Было установлено, что для нормального функционирования почки важно, чтобы VEGF поддерживала нормальную гломерулярную порозность эндотелиальной клетки. Гломерулярное поражение при ПЭ - эндотелиоз. Слияние конечного процесса и потеря порозности обычно включаются в этот процесс. Эпидемиологические исследования также показали увеличенный риск для терминальной стадии почечной недостаточности у женщин с ПЭ в анамнезе [34, 35]. У женщин после ПЭ по крайней мере в 4 раза повышается риск микроальбуминурии, возможно, из-за постоянного почечного повреждения в процессе беременности [35]. Другие исследователи также предположили, что семейные факторы, вероятно, не всегда ответственны за развитие хронической болезни почек после ПЭ. Заключение Проведенный анализ литературы последних лет показал, что в патогенез ПЭ вовлечены множественные патологические процессы, среди которых дисбаланс между ангио- и противоангиогенными факторами, по- видимому, является важнейшим. Гипоксия, вызванная дефектным прикреплением и формированием плаценты, является ключевым событием в патогенезе ПЭ. Плацентарная ишемия/гипоксия вызывает ангиоген- ный дисбаланс, проявляющийся усилением антиангио- генного статуса. Центральная гипотеза, направляющая наше понимание ПЭ, гласит, что нарушение следует из ишемии плаценты, которая в свою очередь активирует в материнском кровотоке факторы, способные к стимулированию клинических проявлений болезни, - повышение давления и выброс в кровь белков. Уровни PIGF, sFlt и sEng изменяются в крови у беременных за несколько недель до появления клинических признаков ПЭ, что позволяет использовать их количественные параметры для ранней неинвазивной диагностики заболевания, особенно при патологических показателях допплерометрии. Более того, лучшим прогностическим показателем служит соотношение ангиогенных факторов PIGF/sEng и PIGF/sFlt во II триместре. Однако начальный триггерный механизм, меняющий экспрессию ангиогенных факторов, остается невыясненным. Дальнейшие исследования смогут полнее объяснить взаимосвязь между про- и противоангиоген- ными факторами, формированием плацентарной сосудистой системы и материнскими симптомами ПЭ.