The stimulation of ovulation and endometrial carcinogenesis: possible relationship and study prospects (literature review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время ключевой проблемой для современного общества во всём мире по-прежнему остаётся проблема репродуктивного здоровья и бесплодия. В развитых странах бесплодие затрагивает около 15–20% супружеских пар, на долю женского бесплодия приходится около 40% [1]. В связи с этим частота использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а вместе с тем и индукторов овуляции неуклонно растёт, что подтверждается статистическими данными. Так, среди 4 022 510 младенцев, родившихся в США в 2014 году, в общей сложности 65 296 (1,6%) зачаты с применением методов ВРТ [2].

Первоначально индукторы овуляции применялись для стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием, и первым препаратом, с помощью которого достигалась стимуляция суперовуляции, стал кломифен цитрат, и именно данный препарат наиболее широко используется в настоящее время (Roy S. et al., 1963). Принимая во внимание, с одной стороны, достаточно длительную историю применения данных препаратов, а с другой ― их способность вызывать суперовуляцию и влиять на течение стероидогенеза, закономерным становится вопрос о долгосрочных рисках метода, а именно риске развития злокачественных новообразований женских репродуктивных органов, в частности рака эндометрия, в результате применения препаратов данной группы. Изучение риска развития злокачественных новообразований женских репродуктивных органов в группе инфертильных женщин предполагает несколько задач, так как причины, которые привели к развитию бесплодия, сами по себе способны повышать риск канцерогенеза, кроме того, онкологические заболевания диагностируют по прошествии несколько лет после лечения бесплодия, что затрудняет доказательство причинно-следственной связи, а также диктует необходимость длительного периода наблюдения в группе женщин, которым проводилось лечение бесплодия, с учётом особенностей каждого конкретного метода. Результаты проведённых на сегодняшний день эпидемиологических исследований достаточно противоречивы и часто характеризуются небольшой выборкой, отсутствием поправки на этиологическую причину бесплодия, сопутствующие факторы канцерогенного риска, дозу вводимого препарата и количество циклов стимуляции, а также коротким периодом наблюдения, что только подтверждает актуальность проведения исследований в данном направлении.

В данной статье обсуждаются особенности влияния индукторов овуляции на риск развития рака эндометрия у женщин с диагнозом бесплодия на основании результатов исследований, опубликованных к настоящему моменту.

Авторы проводили поиск оригинальных исследований за 2010–2021 гг. в базах данных PubMed, Cochrane Library, MEDLINE, CyberLeninka. В результате анализа мы обнаружили 13 исследований (11 ретроспективных когортных исследований и 2 исследования случай–контроль).

БЕСПЛОДИЕ КАК НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР РИСКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Опасения по поводу того, что женщины, страдающие бесплодием, могут подвергаться повышенному риску развития рака эндометрия, появились достаточно давно и связаны прежде всего с этиологическими причинами бесплодия [3–5]. Развитие бесплодия может быть обусловлено рядом причин или их совокупностью, среди них пороки развития женских половых органов и генетические аномалии, эндокринные нарушения, аутоиммунные причины и инфекционные агенты, а также психоэмоциональные составляющие. Среди наиболее частых причин ановуляторного бесплодия выявляют синдром поликистозных яичников (СПКЯ), который диагностируют в 55–91% всех случаев [6, 7]. Для диагностики данного синдрома Европейским обществом репродукции и эмбриологии человека (European Society of Human Reproduction and Embryology ― ESHRE) и Американским обществом репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine ― ASRM) (Роттердам, 2003) были определены основные критерии: олиго- или ановуляция, гиперандрогения (клиническая или биохимическая), поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ); наличие любых двух из трёх основных критериев определяет наличие СПКЯ, а точнее, его определённого фенотипа [8, 9]. Поскольку СПКЯ повышает вероятность развития бесплодия у женщин в 10 раз, крайне важно изучить особенности влияния данного синдрома на состояние женского организма в целом [10]. На клеточном уровне существует множество потенциальных механизмов, которые могут быть триггерами канцерогенеза у женщин с СПКЯ. В отличие от здоровых женщин у пациенток при СПКЯ наблюдается гипофизарная гиперсекреция лютеинизирующего гормона (ЛГ), приводящая к чрезмерной стимуляции тека-клеток яичников и развитию гиперандрогении [11]. Прежде всего, хроническая ановуляция приводит к избыточной стимуляции эндометрия эстрогенами в условиях дефицита прогестерона, обусловливает тем самым стойкую пролиферацию эндометрия и предположительно является основным патогенетическим фактором канцерогенеза эндометрия [4, 12]. Эстрогены обеспечивают повышение концентрации трансформирующего фактора роста (ТФР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1), которые рассматриваются как дополнительные факторы риска и способствуют опухолевой трансформации клеток эндометрия [13]. Дополнительным фактором риска рака эндометрия (РЭ) является также гиперинсулинемия, которая наблюдается при СПКЯ вне зависимости от наличия ожирения. Распространённость инсулинорезистентности (ИР) при СПКЯ колеблется около 50–70% [14]. Гиперинсулинемия также обусловливает повышение концентрации эстрогена за счёт прямого воздействия инсулина на выработку андрогенов в яичниках. Непосредственно инсулин способствует клеточной пролиферации эндометрия и активирует ферментные системы протеинкиназ (фосфатидилинозитол-3-киназы) и активированные митогеном протеинкиназы (MAPKs), которые обладают митогенными и антиапоптотическими эффектами и вносят значительный вклад в клеточную трансформацию и развитие рака эндометрия [15]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что в эндометрии женщин с СПКЯ наблюдается повышенная экспрессия рецепторов андрогенов по сравнению с женщинами с нормальной фертильностью [16] и более высокая концентрация рецепторов эстрогенов [17]. Нарушение гомеостаза эндометрия при СПКЯ характеризуется несколькими особенностями, например более высокой экспрессией белка Cyr61 [18]. Cyr61 ― ассоциированный с внеклеточным матриксом (ECM) сигнальный белок семейства CCN, мощный ангиогенный индуктор in vivo, влияет на клеточный апоптоз, может способствовать пролиферации, инвазии, эпителиально-мезенхимальному переходу и метастазированию [19]. Также доказано, что у женщин с данным синдромом наблюдаются изменение экспрессии Ki-67, снижение образования р53, более высокая экспрессия циклина D1, а также более высокое соотношение Bcl-2/Bax [20, 21]. Многочисленные исследования о влиянии бесплодия на риск развития рака эндометрия, проводимые до настоящего времени, отличаются по дизайну, а их результаты нельзя назвать однозначными, поскольку не все авторы указывают, соблюдались ли Роттердамские критерии (2003) при включении в исследования женщин с СПКЯ, проводилась ли оценка других факторов риска гиперэстрогении и рака эндометрия. О повышении риска развития рака тела матки у женщин с ановуляторным бесплодием сообщалось в исследовании I. Dos Santos Silva и соавт., 2009 (ОР=2,02; 95% ДИ 1,37–2,87); B.C. Fauser и соавт. (2012) тоже сделали вывод о возможном повышении в 3 раза риска развития рака эндометрия у женщин с ановуляторным бесплодием, в частности при наличии СПКЯ [22, 23]. Изучая влияние бесплодия и нулевого паритета на риск развития рака эндометрия, A. Benshushan и соавт. (2001) построили многомерную логистическую модель и обнаружили, что нулевой паритет и бесплодие оказались независимыми факторами риска развития рака эндометрия (отношение шансов ОШ=2,7; 95% ДИ 1,1–6,5; р=0,03 и ОШ=1,8; 95% ДИ 1,0–3,3; р=0,05, соответственно) [24].

В 2005 году коллективом авторов (Brinton L.A., et al.) проведено одно из крупных ретроспективных когортных исследований, включивших 12 193 женщины с диагнозом бесплодия, из них у 581 женщины выявлено онкологическое заболевание (стандартизированный коэффициент заболеваемости SIR=1,23; 95% ДИ 1,1–1,3), причём наибольший онкологический риск выявлен у женщин именно с первичным бесплодием (SIR=1,43; 95% ДИ 1,3–1,6) [25]. Дальнейший детальный анализ показал, что женщины с первичным бесплодием вследствие хронической ановуляции в большей степени предрасположены к раку тела матки (SIR=2,42; 95% ДИ 1,0–5,8), в то время как у женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия выявлен высокий риск рака яичников (SIR=1,61; 95% ДИ 0,7–3,8). Интересно, что среди женщин с первичным бесплодием, обусловленным мужским фактором, выявлено повышение риска развития рака толстой кишки (SIR=2,85; 95% ДИ 0,9–9,5) и тела матки (SIR=3,15; 95% ДИ 1,0–9,5) [25]. Однако повышение риска развития рака эндометрия при женском бесплодии демонстрируют не все исследования. В 2015 году B. Luke опубликовал результаты исследования об отсутствии увеличения риска рака эндометрия у женщин с бесплодием [26]. По дизайну оно было сформировано как продольное когортное исследование, которое показало снижение риска развития рака эндометрия у бесплодных женщин, проходивших лечение с помощью методов ВРТ, по сравнению с бесплодными женщинами, которые этого лечения не получали, но это снижение риска не было статистически значимым [26].

Таким образом, принимая во внимание всю сложность механизма канцерогенеза эндометрия при бесплодии, отметим, что данная область исследований остаётся весьма актуальной для клинической практики и сегодня, несмотря на то что первые случаи развития рака эндометрия у женщин с ановуляторным бесплодием, обусловленным СПКЯ, были выявлены ещё в 1940-х годах (Legro R.S., 2007).

ВЛИЯНИЕ ИНДУКТОРОВ ОВУЛЯЦИИ НА КАНЦЕРОГЕНЕЗ ЭНДОМЕТРИЯ

В то время как бесплодие в целом ― хорошо известный фактор риска развития онкологических заболеваний молочной железы, эндометрия и яичников, роль лечения бесплодия как потенциального фактора риска развития онкологических заболеваний женской репродуктивной системы сегодня менее изучена [27].

Результаты анализа опубликованных к настоящему моменту исследований о возможной взаимосвязи лечения бесплодия и риска рака тела матки представлены в таблице.

 

Таблица. Риск развития рака тела матки и индукция овуляции

Table. Risk of uterine body cancer and ovulation induction

Исследование	Дизайн исследования	Размер когорты	Индуктор овуляции	Морфологический тип рака тела матки	Оценка риска	Статистические результаты
Venn A., et al. (2001) [28]	Ретроспективное когортное	29 700	–	Эндометриоидная аденокарцинома, стромальная саркома, лейомиосаркома	Повышение риска развития саркомы матки	–
Benshushan A., et al (2001) [24]	Случай– контроль	128	Кломифен цитрат (КЦ)	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск не повышен	Отношение шансов (ОШ) 1,4; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,47–4,2
Doyle P., et al. (2002) [29]	Ретроспективное когортное	5556 Индукция овуляции ― 4188	Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГТ) Хорионический гонадотропин (ХГЧ) Агонисты гонадо-тропин-рилизинг- гормона (ГнРГ)	–	Риск не повышен	Стандартизированный коэффициент заболеваемости (СКЗ, или SIR)=121 (ДИ 25–353)
Dor J., et al. (2002) [30]	Ретроспективное когортное	5026	КЦ ЧМГТ Аналоги ГнРГ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск не повышен	SIR=2,25 (ДИ 0,25–8,11)
Althuis M.D., et al. (2005) [31]	Ретроспективное когортное	8431	КЦ Гонадотропины (ГТ)	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен при использовании КЦ	Относительный риск (ОР) 1,79 (ДИ 0,9–3,4)
Calderon-Margalit R., et al. (2008) [32]	Ретроспективное когортное	15 030 Индукция овуляции ― 567	КЦ ЧМГТ	–	Риск повышен при использовании КЦ	Коэффициент риска (КР) 3,32; (ДИ 1,31–8,42) КЦ: КР 4,56 (ДИ 1,56–13,34) р=0,006
Dos Santos Silva I., et al. (2009) [22]	Ретроспективное когортное	7355 Индукция овуляции ― 3196	КЦ ГТ	–	Риск повышен при использовании КЦ	ОР 2,62; (ДИ 0,94–6,82)
Jensen A., et al. (2009) [33]	Ретроспективное когортное	54 362 Индукция овуляции ― 42 (из 83 женщин с РЭ)	КЦ ГТ (ФСГ, ЧМГТ) ХГЧ Аналоги ГнРГ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен при использовании КЦ, ФСГ, ЧМГТ, ХГЧ	ФСГ, ЧМГТ: ОР 2,21 (ДИ 1,08–4,50) КЦ: ОР 1,96 (ДИ 1,03–3,72) ХГЧ: ОР 2,18 (ДИ 1,16–4,08)
Parazzini F., et al. (2010) [34]	Случай– контроль	Основная: 454 Контроль: 908	КЦ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен при использовании КЦ	ОШ 6,10 (ДИ 0,96–38,6)
Исследование	Дизайн исследования	Размер когорты	Индуктор овуляции	Морфологический тип рака тела матки	Оценка риска	Статистические результаты
Lerner-Geva L., et al. (2012) [35]	Ретроспективное когортное	2431	КЦ ЧМГТ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен при использовании схемы КЦ + ЧМГТ	SIR=5,0 (ДИ 2,15–9,85)
Kessous R., et al. (2016) [36]	Ретроспективное когортное	106031 Индукция овуляции 4363	КЦ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен	ОР 4,6 (ДИ 1,4–14,9) р=0,011
Reigstad M.M., et al. (2017) [37]	Ретроспективное когортное	1353724 Индукция овуляции ― 14 645	КЦ ГТ (ФСГ, ЧМГТ) ХГЧ Аналоги ГнРГ	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск повышен при использовании КЦ	ОР 4,59 (ДИ 2,68–7,84)
Williams C.L., et al. (2018) [38]	Ретроспективное когортное	255786	–	Эндометриоидная аденокарцинома	Риск не повышен	SIR=1,12 (ДИ 0,95–1,30)

Примечание. РЭ ― рак эндометрия; КЦ ― кломифен цитрат; ЧМГТ ― человеческий менопаузальный гонадотропин; ХГЧ ― хорионический гонадотропин человека; ГнРГ ― гонадотропин-рилизинг-гормон; ФСГ ― фолликулостимулирующий гормон; ГТ ― гонадотропины; КР ― коэффициент риска; ОР ― относительный риск; СКЗ, или SIR ― стандартизированный коэффициент заболеваемости; ОШ ― отношение шансов; ДИ ― доверительный интервал.

 

Результаты проведённых к настоящему времени исследований не позволяют сделать однозначных выводов о повышении риска развития рака эндометрия при приёме индукторов овуляции или при отсутствии такового. Однако в ретроспективном когортном исследовании M.D. Althuis и соавт. [31] сообщалось, что использование кломифена цитрата (КЦ) было ассоциировано с повышенным риском развития РЭ (ОР=1,79; 95% ДИ 0,9; 3,4) и данный риск увеличивался по мере увеличения дозы препарата (ОР=1,93; 95% ДИ 0,9–4,0 при дозе препарата более 900 мг), а также количества циклов стимуляции от 6 циклов и более (ОР = 2,16; 95% ДИ 0,9–5,2). Повышение риска развития рака эндометрия, связанное с использованием КЦ с целью стимуляции овуляции, также обнаружено по результатам других исследований [32–37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ ряда проведённых за последнее время исследований не позволяет исключить потенциального клинически значимого побочного канцерогенного эффекта индукторов овуляции. Однако при оценке риска развития рака эндометрия у женщин, которым проводилась индукция овуляции, крайне важно учитывать патогенетические факторы риска, обусловливающие состояние гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия. Дальнейшее проведение масштабных, длительных проспективных исследований с тщательно отобранными когортами пациенток с поправкой на имеющиеся факторы риска, патогенетические особенности каждого конкретного случая бесплодия, а также специфику протокола индукции овуляции и длительность периода наблюдения, будет способствовать достоверной оценке возможной взаимосвязи стимуляции овуляции и риска рака эндометрия, а также разработке безопасной дозы препарата и продолжительности проведения индукции овуляции для женщин с диагнозом бесплодия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Lidiya A. Klyukina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: lidiaklyukina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7602-4584

post-graduate student

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

M.D., Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

Anton A. Ishchenko

Medical and Rehabilitation Center

Email: ra2001_2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4476-4972

MD, PhD, Head of the Center for Gynecology and New Reproductive Technologies

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

References