LEPTIN LEVEL IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH THE SYNDROME OF THE POLYCYSTIC OVARY IN COMPARISON WITH HEALTHY WOMEN

Full Text

Введение По имеющимся данным, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространённым заболеванием и его частота составляет порядка 6-20% [1]. СПКЯ характеризуется широким индивидуальным разнообразием клинических проявлений и стал актуальной проблемой гинекологии и эндокринологии [2]. СПКЯ затрагивает все органы и системы и свойственен пациенткам любого возраста начиная с менархе [2, 3]. С возрастом масштаб проблем со здоровьем не уменьшается, а только меняется. Скрытые проявления разнообразны и могут быть довольно опасными: метаболические нарушения, овариальная дисфункция, сердечно-сосудистые риски, изменения реологических свойств крови, депрессивные расстройства различной степени тяжести, онкологические риски, бесплодие [1]. В начале 1980-х гг. выяснено, что СПКЯ - составная часть метаболического синдрома [4]. Метаболический синдром определяется как комплекс метаболических, гормональных и обусловленных ими клинических нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия [5]. Роль инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома одна из основных. В то же время обнаружено, что инсулинорезистентность выявляется у значительной части населения [5-7]. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела. Однако до сих пор нет единого мнения относительно первичной причины инсулинорезистентности - является ли она результатом ожирения или наоборот [8]. Все имеющиеся критерии не в полной мере удовлетворяют врачей в определении понятия метаболического синдрома, отсутствуют также нормативы в отношении метаболических и гормональных показателей. Кроме понятия инсулинорезистентности выдвинуто предположение о существовании лептинорезистентности [9]. В последнее время проводятся исследования роли лептина не только в развитии ожирения и метаболического синдрома, но и в регуляции репродуктивной функции женщины [10]. Лептин - гормон белковой природы, синтезируемый в адипоцитах. Гормон играет важную роль в регуляции потребности организма в питательных веществах и расходе энергии. Кроме влияния на аппетит и энергетический обмен, лептин играет важную роль в регуляции репродуктивной функции [11, 12]. Уровень лептина является маркером достаточного накопления жировой ткани, что необходимо для полового созревания, регулярности менструальных циклов и фертильности. Повышенный уровень лептина приводит к нарушению секреции гонадотропного гормона и стероидов, процессов фолликулогенеза и овуляции, а также к нарушению развития эндометрия. В норме уровень лептина достигает максимума в лютеиновой фазе и снижается в ранней фолликулярной фазе. При ожирении происходит изменение этой цикличности. Нарушенный баланс лептина отрицательно влияет на правильную функцию яичников, снижая секрецию эстрадиола в гранулёзе и процесс овуляции [13, 14]. Гиперлептинемия, ассоциированная с избыточной массой тела и ожирением, рассматривается как фактор риска олиго- или ановуляции, которые вызваны лептинзависимыми нарушениями в яичниках. В связи с изучением роли метаболического синдрома в патогенезе СПКЯ, становится актуальным изучение уровня лептина. Цель исследования - изучить уровень лептина у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ в сравнении со здоровыми. Материал и методы Исследование проводилось с информированного согласия женщин на базе ГАУЗ КО «Кемеровская городская клиническая поликлиника № 5», г. Кемерово. Исследование одобрено комитетом по этике и доказательности медицинских исследований ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России и соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. № 266. Дизайн исследования: ретроспективное аналитическое исследование «случай-контроль». В исследовании приняли участие 200 женщин, из них 100 пациенток с СПКЯ включили в 1-ю, основную группу; 2-ю группу (группу сравнения) составили 100 здоровых женщин без СПКЯ. Женщины из группы сравнения сопоставимы с основной группой по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Критерии включения в 1-ю группу: женщины репродуктивного возраста с диагнозом СПКЯ, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из 1-й группы: возраст моложе 18 и старше 35 лет; отсутствие согласия на участие в исследовании. Критерии включения во 2-ю группу: здоровые женщины репродуктивного возраста без СПКЯ, не имеющие бесплодия, тяжёлых соматических заболеваний, либо соматическая патология в стадии компенсации. Критерии исключения из 2-й группы: возраст моложе 18 и старше 35 лет; женщины репродуктивного возраста, имеющие бесплодие, тяжёлую соматическую патологию в стадии декомпенсации, отказ от участия в исследовании. Диагноз СПКЯ устанавливали на основании критериев клинического протокола «Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению)» (Москва; 2015 г.) [15]. Анализ состояния здоровья женщин репродуктивного возраста проведён на основании обращаемости и результатов диспансеризации. Оценка физического развития проводилась по унифицированной методике с использованием антропометрических измерений: окружности талии и бёдер (см), с последующим расчётом отношения окружности талии (ОТ) к окружности бёдер (ОБ); массы тела в килограммах, роста в метрах, с последующим подсчётом индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), равного отношению массы тела (кг) к квадрату роста (м2). Избыточной массу тела считали при ИМТ в пределах 25-29,9 кг/м2, ожирением первой степени - при ИМТ 30-35 кг/м2. Уровень лептина определяли методом твёрдофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью забора венозной крови в утренние часы натощак в 1-ю фазу менструального цикла. Нормальное значение концентрации лептина соответствовало 3,6-11,1 нг/мл. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office home and business 2013 32/64 box для работы с электронными таблицами, StatSoft Statistica 6.1, IBM SPSS Statistics 20.0. Характер распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены центральными тенденциями и рассеянием: медиана (M) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили). Сравнение двух независимых групп, имеющих хотя бы в одной из групп распределение, отличное от нормального, проводилось путём проверки статистической гипотезы о равенстве средних рангов с помощью критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Сравнение относительных частот в двух группах проводилось путём сравнения 95% доверительных интервалов (ДИ) относительных частот. Если ДИ не перекрываются, то различия частот можно считать статистически значимыми (с уровнем значимости 0,05). Если интервалы перекрываются, то различия статистически незначимы. Изучение взаимосвязи двух количественных признаков проводилось с помощью непараметрического метода Спирмена. Результаты Основной причиной обращения пациенток с СПКЯ было бесплодие (первичное - у 53, вторичное - у 15 женщин); 90 женщин отмечали нарушение менструального цикла - олиго-/аменорею; 42 женщины отмечали нарушение менструального цикла - олиго-/аменорею и первичное бесплодие. При сравнении пациенток с СПКЯ и здоровых женщин по возрасту группы не имели статистически значимых различий (р = 0,1500) (рис. 1). Средний возраст составил 28,2 ± 2,3 года в группе женщин с СПКЯ и 28,6 ± 1,7 года в контрольной группе (р = 0,9201). ИМТ и его распределение в группах также не имели статистически значимых различий. ИМТ у женщин с СПКЯ составил 21,6 кг/м2 (19,95-25,95), у здоровых - 20,9 кг/м2 (19,8-25,15) (р = 0,372). Удельный вес исследуемых женщин с нормальным ИМТ в группе с СПКЯ составил 62,0% (37,3-72,4), в группе здоровых - 75,0% (47,0-79,0), на долю женщин с избыточной массой тела в группе с СПКЯ приходилось 28,0% (24,5-59,3), у здоровых - 16,0% (16,1-46,6). У 10,0% (0,7-18,3) женщин с СПКЯ и 9,0% (1,8-20,7) здоровых отмечалось ожирение (р = 0,102) (табл. 1). У 15 (50,0%) женщин репродуктивного возраста с СПКЯ определялось ожирение по мужскому типу. Отношение ОТ/ОБ составило 0,86 ± 0,06. В группе здоровых женщин ожирение диагностировалось реже, только у 9 (33,3%) женщин. Отношение ОТ/ОБ также было меньшим: 0,85 ± 0,32 (соответственно р = 0,032 и 0,049). У женщин репродуктивного возраста с СПКЯ содержание лептина в крови составило 13,85 нг/мл (4,15-17,6) и статистически значимо не отличалось от уровня лептина у здоровых женщин - 8,9 нг/мл (5,5-18,4) (р = 0,732). Однако у женщин с проявлениями метаболического синдрома (избытком массы тела и ожирением) уровень лептина был выше, чем у женщин без метаболического синдрома - 16,7 нг/мл (15,6-18,8) и 31,7 нг/мл (21,6-38,6) у женщин с СПКЯ; 19,3 нг/мл (17,4-22,8) и 27,3 нг/мл (20,1-32,1) у здоровых женщин (р = 0,045 и 0,604 соответственно) (табл. 2). Повышение уровня лептина коррелировало с увеличением ИМТ (р = 0,0001). При изучении взаимосвязи между уровнем лептина и ИМТ у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ выявлена прямая умеренная статистически значимая связь (ρ = 0,471; р = 0,0001), у здоровых женщин - также прямая умеренная статистически значимая связь (ρ = 0,332; р = 0,001). Коэффициенты корреляции в двух группах не имели статистически значимых различий (р = 0,248) (рис. 2, 3). Повышение уровня лептина у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ коррелировало с основными его проявлениями: нарушением менструального цикла, бесплодием и ультразвуковыми параметрами яичников. Корреляционный анализ выявил слабую прямую статистически значимую связь между лептином и нарушением ультразвуковых параметров (ρ = 0,238; р = 0,017). Между уровнем лептина и нарушением менструального цикла статистически значимой корреляционной связи не выявлено (ρ = -0,153; р = 0,129). Однако у женщин с СПКЯ, имеющих избыточную массу тела и ожирение, повышение уровня лептина было взаимосвязано с основными его проявлениями более сильно. Выявлена сильная прямая статистически значимая корреляционная связь с нарушением менструального цикла (ρ = 0,793; р = 0,0001); слабая прямая статистически значимая связь с ультразвуковыми параметрами яичников (ρ = 0,062; р = 0,418); между уровнем лептина и наличием бесплодия выявлена сильная прямая статистически значимая корреляционная связь (ρ = -0,794; р = 0,0001). Обсуждение СПКЯ является многофакторной эндокринной патологией, включающей как нарушения со стороны репродуктивной системы, так и внерепродуктивные расстройства [16]. СПКЯ и метаболический синдром взаимосвязаны. Метаболические нарушения у женщин с СПКЯ развиваются, как правило, с возрастом и появляются после 30 лет жизни [5, 17]. Однако метаболический синдром может быть обнаружен на ранних стадиях СПКЯ, а иногда и предшествовать развитию синдрома [16]. Высокий уровень лептина может играть роль в остановке развития фолликулов, а также приводит к нарушению овуляции и фертильности, усугубляет метаболические нарушения [18]. Наличие ожирения ухудшает метаболизм и репродуктивные возможности при СПКЯ [19, 20]. Нами установлено, что метаболический синдром развивается и проявляется у женщин с СПКЯ в молодом возрасте, до 30 лет. Определены особенности развития метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ в сравнении со здоровыми. У женщин с СПКЯ значимо чаще развивалось ожирение, было больше отношение окружности талии к окружности бедер (р = 0,049). Метаболический синдром диагностирован у 38 (38,0%) женщин раннего репродуктивного возраста с СПКЯ, в то время как в группе здоровых женщин только у 25 (25,0%) (р = 0,102). Содержание лептина в сыворотке крови женщин с СПКЯ составило 13,85 нг/мл (4,15-17,6), что достоверно не отличалось от показателя здоровых женщин - 8,9 нг/мл (5,5 -18,4) (р = 0,732). Однако у женщин с проявлениями метаболического синдрома (избытком массы тела и ожирением), как с СПКЯ, так и у здоровых, уровень лептина был выше - 16,7 нг/мл (15,6-18,8) и 19,3 нг/мл (17,4-22,8) у женщин с СПКЯ; 31,7 нг/мл (21,6-38,6) и 27,3 нг/мл (20,1-32,1) у здоровых женщин (р = 0,045 и 0,604 соответственно). Повышение его уровня коррелировало с увеличением ИМТ (р = 0,001). Нами установлено, что повышение уровня лептина у женщин раннего репродуктивного возраста с СПКЯ коррелировало с основными его проявлениями: нарушением менструального цикла, бесплодием и ультразвуковыми параметрами яичников, при увеличении ИМТ взаимосвязь была более сильной. Заключение Таким образом, у женщин раннего репродуктивного возраста с СПКЯ чаще диагностируется метаболический синдром в сравнении со здоровыми. Основное значение в формировании метаболических нарушений имеют избыточная масса тела и ожирение. Повышение уровня лептина усугубляет метаболические нарушения, приводит к нарушению овуляции и фертильности. Полученные результаты демонстрируют необходимость определения уровня лептина у женщин раннего репродуктивного возраста в качестве дополнительного диагностического критерия метаболического синдрома при СПКЯ.

About the authors

Anzhelika Yu. Beglova

Kemerovo State Medical University

Email: angelik-1986@mail.ru
MD, Ph.D., Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1 of the Kemerovo State Medical University, Kemerovo, 650056, Russian Federation Kemerovo, 650056, Russian Federation

S. I Elgina

Kemerovo State Medical University

Kemerovo, 650056, Russian Federation

References

Supplementary files