Pathophysiological role of free radical processes in pregnancies end in miscarriage

Full Text

В настоящее время невынашивание беременности является серьезной социальной проблемой, оказывающей влияние на демографическую ситуацию в стране. Вследствие этого одним из приоритетных направлений в современном акушерстве является разработка оптимальной тактики ведения и лечения данной категории пациенток, а также ясное понимание основных патогенетических процессов при невынашивании беременности (НБ). Привычное невынашивание - полиэтиологичное осложнение беременности, в основе которого лежат нарушения функции репродуктивной системы. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) диагноз привычного невынашивания беременности устанавливается после трех или более случаев самопроизвольного выкидыша и наблюдается у 1% всех супружеских пар. Однако в настоящее время в мировой литературе под привычным выкидышем подразумевают две и более потери беременности [1]. Частота привычного невынашивания беременности (ПНБ) в популяции составляет 2-5% от числа всех беременностей. В структуре невынашивания частота привычного выкидыша колеблется в интервале 5-20% [2] . Установлено, что риск потери плода напрямую зависит от исхода предыдущей беременности и составляет 13-17% после первого выкидыша и около 55% у Обзоры литературы женщин, уже имевших 3 последовательных выкидыша [3] . По данным различных авторов, в первом триместре беременности частота спонтанных выкидышей составляет около 80% [4-5]. Современные аспекты этиопатогенеза невынашивания беременности В настоящее время к основным причинам, приводящим к НБ, относят эндокринные, генетические, иммунологические, гемостазиологические нарушения репродуктивной системы, бактериальные и вирусные инфекции [6]. Зачастую НБ вызывается стразу несколькими этиологическими факторами, одни из которых могут быть предрасполагающими, другие - разрешающими. В свою очередь к прерыванию беременности приводят те факторы, которые вызывают изменения и гибель плодного яйца, а также нарушают связь плодного яйца с материнским организмом [7]. Большую роль в развитии самопроизвольных выкидышей у женщин играют социально-биологические факторы, особое место среди которых занимают хронический стресс, вредные привычки, низкий уровень жизни, а также изменившееся репродуктивное поведение в современном обществе [8]. Известно, что риск потери плода резко увеличивается после 35 лет, возрастая с 9% в 20-24 года до 75% после 45 лет [9]. По данным В.Н. Серова частота невыясненных причин невынашивания беременности составляет 41,2%. В настоящее время большинство авторов придерживаются мнения о значительной роли генетических, тромбо- филических и иммунных факторов в большинстве необъяснимых случаев ПНБ. Вопрос об этиологической роли свободнорадикальных процессов при невынашивании беременности широко дискутируется в литературе. Изменения в тканях плаценты под влиянием процессов свободнорадикального окисления (СРО), вызывающие повреждения структуры и нарушение проницаемости клеточных мембран, играют немаловажную роль в патогенезе невынашивания беременности. Данные деструктивные процессы возникают вследствие проявляющегося дисбаланса между интенсивностью СРО и эффективностью системы антирадикальной защиты и могут быть обусловлены целым комплексом условий, включающим эндокринную недостаточность и вызванную нарушением транспорта кислорода гипоксию плода [10, 11]. Вопросы, связанные с изучением механизмов генерации активных форм кислорода в свободнорадикальных процессах и активностью системы антиоксидант- ной защиты сыворотки крови у женщин с привычной потерей плода, остаются практически не изученными и в связи с этим представляют значительный интерес для исследования. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе повреждений клетки В настоящее время установлено, что реакция организма на молекулярном уровне в ответ на действие экстремальных факторов среды характеризируется усилением процессов окисления целого ряда биосубстратов: тиоловых соединений белковой и небелковой природы, аскорбиновой кислоты, нуклеиновых кислот, липидов и ряда других веществ [12]. В последнее время в литературе активно обсуждается значение процессов свободнорадикального окисления в молекулярных механизмах адаптационных реакций при разнообразных заболеваниях, в том числе и при акушерской патологии. Причем характерной чертой исследований гомеостатических нарушений во время беременности является изучение исследователями проблемы окислительного стресса, его роли и значения в патогенезе осложнений [12-14]. Свободные радикалы - это атом, группа атомов или молекулы с неспаренным электроном, занимающим наружную орбиту. Присутствие такого электрона наделяет радикал двумя характерными свойствами: очень высокой окислительной способностью, связанной с сильной электрофильностью, и наличием магнитного момента, обусловленного нескомпенсированным спином неспаренного электрона [15, 16]. Реакции и процессы (комплексы реакций), идущие с участием свободных радикалов, называются свободнорадикальными реакциями и процессами [17]. Среди всех свободнорадикальных процессов в организме человека особое место отводят образованию двух типов свободных радикалов: активных форм кислорода (АФК), а также появлению при окислении липидов радикалов органического происхождения [18, 19]. Кислород, необходимый организму для функционирования цепи переноса электронов и многих других реакций, является одновременно и токсическим веществом, если из него образуются так называемые активные формы. К АФК относят: гидроксильный радикал ОН-, супероксидный анион-радикал О-, пероксид водорода Н2О2, синглетный кислород О2 [20]. Образование АФК зависит от числа электронов, одновременно восстановленных в молекулярном кислороде [21]. Четырехэлектронное восстановление кислорода происходит в митохондриях при помощи ферментов дыхательной цепи (митохондриальной цитохромокси- дазы) с образованием двух молекул воды. В организме здорового человека таким путем восстанавливается до 95% потребляемого кислорода. Однако 2-5% всего поступающего в клетку кислорода метаболизируется по свободнорадикальному пути за счет одноэлектронного восстановления О2 с образованием АФК. АФК образуются практически во всех клетках организма. К клеткам, способным к генерации АФК, относят лейкоциты, из них наиболее активно генерируют их нейтрофилы, а также тромбоциты [22]. АФК образуются внутриклеточно в митохондриях, микросомах, пероксисомах [23] и внеклеточно при респираторном взрыве в процессе фагоцитоза. Под респираторным взрывом понимают резкое усиление потребления кислорода клетками-фагоцитами при их стимуляции [24, 25]. Способность фагоцитирующих клеток выделять АФК в точке контакта цитоплазматической мембраны с чужеродными частицами имеет большое биологическое значение, так как при этом они обезвреживают микроорганизмы и тем самым делают возможным их поглощение [26]. Эта секреторная функция фагоцитов необходима для уничтожения бактерий, но может также привести к повреждению ткани [27]. Активные формы кислорода повреждают структуру ДНК, белков и различные мембранные структуры клеток. В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счет образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению [20]. Одним из проявлений свободнорадикального процесса является перекисное окисление липидов (ПОЛ), которое протекает в фосфолипидных структурах клеточных мембран. ПОЛ - это цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления. Продукты ПОЛ в малых концентрациях оказывают физиологическое действие и необходимы для регуляции проницаемости клеточных мембран, стабильности липопротеиновых комплексов [28]. Однако при чрезмерной активации свободнорадикальных процессов происходит усиление процессов пероксидации, включающей повреждения мембран липидов, нарушение ресинтеза АТФ, накопление перекисных продуктов денатурации белков [29]. Активация ПОЛ возникает как следствие резких изменений кислородного режима клетки. При этом гипероксия является причиной временного усиления процессов ПОЛ, а стойкая гипоксия ведет к значительному накоплению токсичных продуктов перекисного окисления липидов [30]. В настоящее время известно, что для поддержания СРО на уровне, необходимом для нормального течения окислительных процессов, в организме человека присутствует антиоксидантная система (АОС), препятствующая избыточному образованию и накоплению свободных радикалов [15, 31]. Согласно современным представлениям, антиоксиданты (АО) делятся на неферментативные и ферментативные соединения. К неферментативным АО относят небелковые вещества, которые в свою очередь делятся на водорастворимые и жирорастворимые. К водорастворимым относятся аскорбиновая кислота, соединения, содержащие SH-группы (цистеин, глутатион, метионин), мочевая кислота. К жирорастворимым относятся вещества из группы витамина Е (токоферол), витамины А и К, флавоноиды (витамин Р), стероидные гормоны, полифенолы (убихинон). Основным механизмом действия АО неферментативной группы является обрыв свободнорадикальной реакции. Эти вещества являются либо «ловушками» свободных радикалов, либо разрушают Literature reviews перекисные соединения. Ферментативные антиоксиданты представлены антирадикальными и антипере- кисными (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион- пероксидаза), а также оксидоредуктазными (глутатион- редуктаза) ферментами, которые ингибируют реакции СРО как на стадии образования свободных радикалов, так и на стадии образования перекисей [32]. Таким образом, антиоксидантная система организма человека имеет многоуровневую и многокомпонентную организационную структуру, направленную на регуляцию свободнорадикальных реакций по принципу отрицательной обратной связи, заключающуюся в устранении вызываемого АФК ПОЛ на разных этапах. Нарушение динамического равновесия между прооксидантными и антиоксидантными системами может стать патогенетической основой окислительного стресса и свободнорадикальной патологии [12]. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем во время беременности В настоящее время внимание клиницистов сосредоточено на изучении оксидантного статуса беременных женщин и роли АФК в патогенезе различных осложнений беременности. Так, имеются сведения об участии АФК в преждевременном разрыве околоплодных оболочек [33] и в развитии гестоза [34]. В связи с тем, что все обменные процессы между матерью и плодом осуществляются через плаценту, трофобластический и эндотелиальный компоненты которой включают в себя фосфолипидные мембраны, исследование роли свовободнорадикального окисления в повреждении мембран при беременности и развитии ее патологии является актуальным. В современной литературе рядом ученых активно обсуждается участие свободнорадикальных процессов в невынашивании беременности. Известно, что во время беременности происходят изменения в метаболизме белков, жиров и углеводов, направленные на обеспечение жизнедеятельности материнского организма и развитие плода [35, 36]. При этом отмечается интенсификация процессов ПОЛ, обусловленная повышением концентрации полиненасыщенных жирных кислот, а также усилением тканевого дыхания и увеличением количества поглощаемого кислорода [37]. В норме избыточное количество ПОЛ инактивируется антиоксидантами. По данным P. Vural и соавт. [38], у женщин с ПНБ установлено значительное снижение уровня аскорбиновой кислоты и а-токоферола в плазме крови, что свидетельствует о пониженном антиоксидант- ном статусе. По данным М. А. Маматиевой (2009 г.), у женщин с привычным невынашиванием беременности отмечалось значительное повышение концентрации су- пероксиданиорадикала и снижение уровня супероксид- дисмутазы в сыворотке крови, что свидетельствует о развитии окислительного стресса в организме матери. Имеются сведения об участии окислительного стресса в развитии гестозов. При гестозах повреждающим фак- Обзоры литературы тором липидного слоя клеточных мембран является активация ПОЛ, TNF-a, ИЛ-6, фосфолипазы А тканевой гипоксии на фоне угнетения антиоксидантной активности [39]. При патологическом течении беременности, осложненной гестозом, происходит существенное и некомпенсированное увеличение уровня продуктов ПОЛ и свободных жирных кислот, а также снижение активности глутатионредуктазы в плазме крови и эритроцитах. Окислительный стресс может оказывать деструктивное воздействие на клеточные структуры плаценты. При изучении тканей последа установлено, что при осложненном течении беременности (угроза прерывания, гестоз, урогенитальная инфекция) имеются выраженные морфологические изменения в тканях последа, заключающиеся в повреждении биомембран и изменении иммунного гомеостаза. При невынашивании беременности развитие окислительного стресса в постмитохондриальной фракции плаценты связано с изменением активности ферментов глутатионзависимого звена антиоксидантной защиты. Активность глутатионпероксидазы при невынашивании беременности в 1,5-2 раза выше, а активность глутатион^-трансферазы в 2,3 раза ниже таковых в плацентах женщин при физиологически протекающей беременности [13]. При преждевременном прерывании беременности отмечено усиление интенсивности свободнорадикальных процессов, связанное с отложением патогенных иммунных комплексов в тканях последа [10, 11]. В литературе имеются многочисленные данные относительно антиоксидантного статуса и эффективности применения различных антиоксидантов при осложненной беременности. Так, имеются сведения о значительном снижении концентрации селена и активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и плазме крови по сравнению с небеременными женщинами. Рядом исследователей установлено, что у женщин с ПНБ имелось снижение в сыворотке крови таких антиоксидантов, как витамины А и Е, Р-каротин, билирубин. Кроме того, у женщин был отмечен повышенный уровень ПОЛ и глутатиона [40]. Акушерская патология сопровождается изменением баланса между процессами свободнорадикального окисления и антиоксидантной активностью, проявляющимся увеличением интенсивности пероксидации на фоне снижения уровня антиоксидантов в системе мать - плацента - плод [12]. В связи с вышеизложенным изучение и анализ вопросов, связанных с ролью свободнорадикальных процессов при невынашивании беременности, а также определение места антиоксидантной терапии в лечении данной патологии представляют научный и практический интерес. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ЛИТЕРАТУРА

About the authors

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
MD, PhD, DSci., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Medical Faculty Moscow, 119991, Russian Federation

S. B Bolevich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

M. Sh Pokaleneva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files