Chronic endometritis and its impact on female reproductive function

Full Text

Введение

Эндометрий является единственной железистой функциональной тканью в организме женщины, которая каждый месяц под влиянием гормонов претерпевает циклические изменения — менструацию, пролиферацию, секрецию и децидуализацию [1]. Клеточный состав эндометрия включает большое разнообразие иммунокомпетентных клеток, таких как макрофаги, Т-клетки, нейтрофилы и NK-клетки. В базальном слое содержатся преимущественно В-клетки и макрофаги, а в функциональном слое преобладают цитотоксические Т-лимфоциты. При нарушении этого клеточного баланса независимо от фазы менструального цикла В-клетки мигрируют в функциональный слой эндометрия, активно пролиферируют, образуя плазматические клетки, которые инфильтрируют строму эндометрия. Этот процесс сопряжён с локальным воспалением, формированием отёка и повышением стромальной плотности эндометрия, что в итоге провоцирует развитие хронического эндометрита [1, 2].

Чаще всего хронический эндометрит может не проявляться клинически и не обнаруживаться при ультразвуковом исследовании (УЗИ). В ряде случаев пациентки могут предъявлять такие жалобы, как тазовая боль, диспареуния, лейкорея, редко — кровотечения. Однако эти жалобы неспецифичны, как и результаты УЗИ, что затрудняет постановку этого диагноза. Хронический эндометрит — заболевание доброкачественное, и его часто недооценивают врачи-гинекологи, не назначая проведение биопсии эндометрия для установления диагноза и начала лечения [1–3]. В итоге гиподиагностика данной патологии приводит к тому, что женщины без клинических симптомов заболевания неспособны забеременеть, или у них возникают рецидивирующие выкидыши, или же неудачи имплантации эмбриона, если такие пациентки прибегают к помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Для изучения этиологии и патогенеза хронического эндометрита, а также его влияния на фертильность и репродуктивные исходы проведён аналитический обзор информации из баз данных PubMed и Google Scholar за 2015–2020 гг.

Этиология хронического эндометрита

В течение длительного времени была признана теория о стерильности полости матки и о том, что слизистая пробка шейки матки полностью защищает от проникновения восходящей инфекции. Однако эта теория опровергнута недавними исследованиями, которые подтвердили наличие микроорганизмов в полости матки у здоровых бессимптомных женщин. Это и объясняет роль развития микробной инфекции в этиологии хронического эндометрита [2]. Более ранние исследования были сконцентрированы на потенциальной роли возбудителей хламидиоза и гонореи — Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae в развитии хронического эндометрита. Однако это справедливо для этиологии острого эндометрита, а при хроническом они определяются всего в 2–7% и 0–8% случаев соответственно [1, 4]. Научные работы итальянских учёных показали, что при бактериологическом исследовании в полости матки женщин с хроническим эндометритом определяются ассоциации условно-патогенных микроорганизмов, таких как Escherichia coli (32%), Streptococcus spp. (22%), Enterococcus faecalis (22%), Staphylococcus spp. (10%), а при использовании метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) могут выявляться Mycoplasma spp. (12–17%) или Ureaplasma spp. (25%) [5]. Особый интерес представляют новые исследования, в которых изучается роль микробиома кишечника и обсуждается возможность миграции микроорганизмов микробиома кишечника через фаллопиевы трубы в полость матки как потенциальной причины возникновения хронического эндометрита [4, 6]. В многоцентровом исследовании, проведённом учёными из Бельгии, Канады, США и России (Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова), установлено, что хронический эндометрит часто возникает у женщин с эндометриозом вследствие изменения микробиома верхних отделов половых путей и кишечника [6].

Патофизиология хронического эндометрита

Исследования, проведённые в Японии, доказали, что длительная персистенция условно-патогенных микроорганизмов в полости матки приводит к развитию аномального иммунного ответа, что запускает локальную воспалительную реакцию. Вследствие воспалительного процесса в эндометрии увеличиваются уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1β и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Это приводит к нарушению созревания эндометрия. Также происходит миграция В-лимфоцитов в стромальный компонент эндометрия, где они подвергаются дифференцировке в плазматические клетки (CD138⁺), которые экспрессируют иммуноглобулины различных классов, такие как IgM, IgA1, IgA2, IgG1 и IgG2. Избыточная экспрессия этих антител может скомпрометировать имплантацию эмбриона [4].

Японские учёные также установили, что при хроническом эндометрите снижается содержание NK-клеток и увеличивается количество CD3⁺, и это нарушает рецепторный профиль эндометрия [4].

Для успешной имплантации эмбриона и развития беременности необходима адекватная пролиферация и дифференцировка клеток в эндометрии. Эти процессы регулируются половыми гормонами через рецепторы эстрогена и прогестерона [7]. Исследования, проведённые в Великобритании, показали, что в этом участвуют стромальные клетки эндометрия, источником которых являются стволовые клетки. Доказано, что у женщин с хроническим эндометритом снижена экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, и поэтому возникает дисбаланс между пролиферацией и дифференцировкой с усилением пролиферации стволовых клеток. При снижении пула стромальных клеток нарушается процесс децидуализации, вследствие чего невозможна имплантация эмбриона [8].

Таким образом, длительное воспаление и нарушение рецепторного профиля при хроническом эндометрите являются причиной несостоятельности эндометрия в имплантационный период, что приводит к патологии имплантации, плацентации и, как следствие, привычному невынашиванию беременности.

Факторы риска развития хронического эндометрита

Существует несколько значимых факторов, провоцирующих развитие хронического эндометрита. Наличие инородных тел в эндометрии, а именно внутриматочной спирали, является постоянным раздражителем, потенцирующим развитие воспалительной реакции. Это создаёт условия для возникновения хронического эндометрита. Бактериальный вагиноз, полипы эндометрия, эндометриоз и хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются гинекологическими заболеваниями, ассоциированными с развитием данной патологии [4, 6, 7].

Диагностика хронического эндометрита

Как отмечалось ранее, в превалирующем большинстве случаев хронический эндометрит протекает бессимптомно. Соответственно, результаты клинических и лабораторных исследований либо находятся в пределах нормы, либо неспецифичны для постановки этого диагноза. Во всём мире «золотым стандартом» диагностики хронического эндометрита является биопсия эндометрия в фолликулярной фазе цикла с последующим гистологическим определением плазматических клеток в строме эндометрия [1–5, 7]. В Японии, Италии, США, России исследователи пришли к выводу, что наиболее точным и предпочтительным является иммуногистохимический метод определения маркера плазмоцитов CD138 (синдекан-1) по сравнению с использованием окраски гематоксилином и эозином [4, 5, 7, 9]. Последние исследования, проведённые в Японии в 2019 г., показали, что ещё не установлены международные диагностические критерии хронического эндометрита. Во-первых, это связано с различными технологиями иммуноокрашивания CD138. Во-вторых, не выяснено, какое количество плазматических клеток достоверно необходимо для постановки диагноза хронического эндометрита. В-третьих, патология может распространяться в пределах всего эндометрия или быть сконцентрирована в определённом участке эндометрия, что влияет на выявление этого заболевания [4].

Г.Х. Толибовой впервые предложено морфологическое исследование биоптатов эндометрия в соответствии со степенью выраженности хронического эндометрита. Для этого исследуют комплекс маркеров, включающий Т-лимфоциты (CD8⁺), B-лимфоциты (CD20⁺), Т-хелперы (CD4⁺) и плазмоциты (CD138⁺). Слабовыраженный хронический эндометрит диагностируют при определении в биоптате единичных клеток CD138⁺, увеличении концентрации CD8⁺ и CD20⁺ в 2 раза, а CD4⁺ — до 10 клеток [7].

Более того, для визуализации признаков воспаления применяется жидкостная гистероскопия, при которой наблюдается гиперемия, отёк и наличие микрополипов. При этом признаки, выявленные в ходе гистероскопии, не всегда соответствуют морфологическому диагнозу, поэтому её применяют в качестве дополнительного метода исследования [2, 3, 4, 10].

Согласно исследованию, проведённому в Италии, хронический эндометрит диагностируется в 57,5% случаев у женщин с неудачами имплантации в цикле ЭКО [10], в американском исследовании этот показатель составляет более 30% [11]. У женщин с привычным невынашиванием беременности хронический эндометрит диагностируется в 56% случаев [9].

Лечение хронического эндометрита и его влияние на репродуктивные исходы

Стратегия лечения хронического эндометрита заключается в применении антибиотиков широкого спектра, а именно доксициклина (группа тетрациклинов) per os [1, 12]. Исследования, проведённые K. Kitaya и соавт., показали, что у пациенток с хроническим эндометритом, у которых в анамнезе были повторные неудачи имплантации или привычное невынашивание беременности, успешно применялся доксициклин per os в дозировке 200 мг в день в течение 14 дн. Результат проведённого лечения оценивали путём биопсии эндометрия, и более чем в 90% случаев плазматические клетки не определялись. Для остальной части пациенток, резистентных к доксициклину, эффективно применялись препараты второй линии — комбинация офлоксацина (группа фторхинолонов) и метронидазола (противопротозойное средство) в дозировке 400 и 500 мг в день соответственно в течение 14 дн [1, 4].

Итальянские учёные E. Cicinelli и соавт. предложили лечение таких пациенток в соответствии с бактериологическим профилем эндометрия. При наличии грамотрицательных и грамположительных бактерий применялись ципрофлоксацин (1000 мг в день в течение 10 дн) и амоксициллин с клавулановой кислотой (2 г в день в течение 8 дн) соответственно. Пациенткам, у которых выявлены Mycoplasma spp. или Ureaplasma spp., назначали джозамицин (группа макролидов) (2 г в день в течение 12 дн). Если после проведённого лечения по результатам биопсии эндометрия определялись плазматические клетки, то назначался повторный курс антибиотиков. В итоге в 76% случаев гистологическая картина была в норме, что свидетельствовало об эффективности терапии антибиотиками [5].

Учёные из США установили, что после успешно проведённого лечения показатель наступления спонтанной беременности составил 87% [9]. В исследованиях 2015 и 2017 гг., проведённых в Италии, отмечено, что в цикле ЭКО показатель наступления клинической беременности после антибиотикотерапии в течение 6 мес составляет 65% [10], а в течение 1 года — 76% соответственно [5].

Таким образом, основываясь на вышеизложенных исследованиях, можно заключить, что антибактериальная терапия при хроническом эндометрите эффективна; успешно проведённое лечение улучшает репродуктивные исходы у женщин с рецидивирующими выкидышами и неудачами имплантации в анамнезе.

Выводы

Обзор современных зарубежных и российских исследований за последние 5 лет позволяет сделать следующие выводы.

1. Хронический эндометрит — воспалительное заболевание эндометрия микробной этиологии, исходом которого является невозможность имплантации эмбриона и привычное невынашивание беременности.
2. Диагностика этого заболевания затруднена, поэтому при ведении асимптомных пациенток с рецидивирующими выкидышами и неудачными попытками забеременеть необходимо помнить, что хронический эндометрит может быть потенциальной причиной вторичного бесплодия.
3. При его выявлении назначают антибактериальное лечение, после которого в большинстве случаев наблюдается наступление беременности, как спонтанное, так и в цикле ЭКО.

About the authors

Marina O. Silkina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mari5555@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6454-1963
SPIN-code: 2342-3129
Scopus Author ID: 504021

VI-year student of the Medical Faculty No 1 of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Russian Federation, Moscow

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, PhD, Professor

Moscow

References

Supplementary files