The use of a combination of metformin and statins in women with polycystic ovary syndrome: a modern view of the problem

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ― серьёзная проблема современной гинекологии, заболевание с репродуктивными, метаболическими и психологическими особенностями, одно из наиболее распространённых у женщин репродуктивного возраста. В зависимости от используемых диагностических критериев данное заболевание встречается в этой группе в 6–10% случаев [1].

Роттердамские диагностические критерии СПКЯ у взрослых, поддерживаемые Международным руководством по лечению СПКЯ, определяют данное заболевание следующим образом ― два из перечисленных критериев: клинический или биохимический гиперандрогенизм, овуляторная дисфункция или поликистоз яичников на УЗИ. Подчёркивается, что при наличии нерегулярных менструальных циклов и гиперандрогении УЗИ-критерий не является обязательным для диагностики [2]. И действительно, именно СПКЯ часто становится причиной нерегулярных менструаций ― среди женщин, имеющих нарушения менструального цикла, частота выявления СПКЯ достигает 46,4%. СПКЯ также занимает ведущее место среди причин клинических проявлений гиперандрогении у пациенток, составляя 72,1–82% [3]. Клиническая гиперандрогения, проявляющаяся гирсутизмом, акне и алопецией, наносит особенный ущерб качеству жизни молодых женщин, не планирующих беременность.

Международным руководством по лечению СПКЯ в качестве первой линии фармакологического лечения нарушений менструального цикла и гиперандрогении рекомендована монотерапия комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) [2]. Для определения возможности использования данного метода лечения ВОЗ предложены 4 категории приемлемости применения КГК у женщин. Так, выявление у женщины состояний, относящихся к 3-й категории приемлемости, означает, что риск превышает полезные эффекты от использования и лечение не рекомендовано. Выявление состояний, относящихся к 4-й категории, означает, что применение КГК несёт опасный риск для здоровья и применение КГК недопустимо. Речь идёт о таких состояниях, как артериальная гипертензия, тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе у пациентки или её близких родственников, установленные тромбогенные мутации, антифосфолипидный синдром (АФС), ИБС, инсульт, осложнённые пороки сердца, мигрени с аурой, получаемая противосудорожная терапия, заболевания жёлчного пузыря [4].

Международное руководство гласит, что при плохой переносимости КГК у женщин, не планирующих беременность, возможно применение антиандрогенов, но в настоящее время не рекомендует ни один из них из-за недостаточной изученности их использования при СПКЯ [3].

Цель работы ― провести анализ современных научных данных о влиянии статинов и метформина на клинические и лабораторные показатели больных с гиперандрогенией, объём яичников и регулярность менструального цикла у женщин с СПКЯ, а также оценить возможность их применения для лечения женщин с этими заболеваниями.

С 10.04.2021 по 10.06.2021 г. проведён контент-анализ результатов ретроспективных и проспективных исследований, метаанализов и систематических обзоров, представленных во всемирной базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov, в международном проспективном регистре систематических обзоров PROSPERO, среди публикаций Международного эндокринологического общества, а также в открытых электронных базах научной литературы Google Академия (Google Scholar), PubMed и Cochrane Library.

Для обзора отбирали рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ), метаанализы и систематические обзоры, в которых участвовали женщины с СПКЯ, получавшие отдельно или в комбинации метформин и статины для снижения уровня андрогенов и улучшения регулярности менструального цикла. Мы исключили из поиска работы, рассматривающие другие причины гиперандрогении или влияние других медикаментозных средств.

МЕТФОРМИН В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Согласно Международному руководству по диагностике и лечению СПКЯ от 2018 года, метформин в дополнение к модификации образа жизни может быть рекомендован взрослым женщинам с СПКЯ для коррекции избыточного веса, лечения гормональных и метаболических исходов [2]. Однако в данном клиническом руководстве не рекомендуется применение каких-либо препаратов как антиандрогенных из-за недостатка данных об их эффективности.

В 2020 году J. Sun и соавт. опубликовали метаанализ, включавший 13 исследований, сравнивающих применение метформина с модификацией образа жизни (МОЖ) или с комбинацией приёма препарата и МОЖ. Показано, что применение чистого метформина более эффективно в отношении снижения уровня тестостерона в крови, а комбинация применения метформина и модификации образа жизни значительно увеличивает частоту менструаций. Однако авторы признали такую терапию спорной: в 7 из 13 исследований сообщалось о побочных эффектах метформина, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ― диарее, отёке живота и метеоризме, а также о головных болях, головокружении и выпадении волос [5].

СТАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Учитывая высокую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ у женщин, применяющих метформин, а также его спорную эффективность в сравнении с изменением образа жизни, что представляется более безопасным, нашей группе исследователей особенно интересно потенциальное применение статинов как в отдельности, так и совместно с метформином. К тому же всё чаще в различных работах демонстрируется эффективность статинов, превосходящая результаты применения метформина, в снижении гиперандрогении, уменьшении объёма яичников и увеличении частоты менструаций.

Так, в 2011 году B. Banaszewska и соавт. в медицинском университете г. Познань включили 139 женщин с СПКЯ в РКИ и разделили их на три группы вмешательства: 1-я и 2-я группа получали симвастатин и метформин соответственно, 3-я группа ― комбинацию препаратов. По истечении 3 месяцев общее количество тестостерона значительно снизилось во всех группах: на 25,6% в первых двух группах и на 20,1% в группе с комбинацией препаратов. И симвастатин, и метформин уменьшили проявления гирсутизма и сделали менструальный цикл более регулярным. При этом симвастатин значительнее увеличил количество менструаций, а в отдалённом периоде (через 6 мес) был более эффективен в снижении всех проявлений гиперандрогении (уровня общего и свободного тестостерона, а также гирсутизма и акне) и уменьшении объёма яичников [6].

T. Kazerooni и соавт. провели сравнение эффектов комбинации метформина плюс симвастатина с комбинацией метформина плюс плацебо. В исследование включили 84 женщины с СПКЯ, случайным образом разделив их на две группы вмешательства. В группе с комбинацией симвастатина и метформина через 12 нед. наблюдалось более значительное снижение уровня общего тестостерона в крови (на 25,5% в 1-й группе против 16,8% во 2-й группе). Учёные также отметили, что у пациенток этой группы наблюдалось улучшение инсулинорезистентности (ИР) [7].

Однако при проведении систематических обзоров и метаанализов данные об эффективности препаратов разнятся. M.I. Shawish и соавт. оценили результаты шести РКИ и достоверно показали, что аторвастатин снижает уровень общего тестостерона, а также уровень дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиона и индекса свободных андрогенов. При этом не получено доказательств относительно регуляции менструального цикла, влияния на гирсутизм или акне. Учёными отмечено также, что не было зарегистрировано никаких значимых побочных эффектов терапии [8]. В исследовании совместно рассматривались симвастатин и аторвастатин. В противовес подобным работам, демонстрирующим положительное влияние статинов на гиперандрогению у женщин с СПКЯ, в 2015 году J. Sun и соавт. опубликовали метаанализ, включавший 9 исследований влияния статинов, метформина и их комбинации на течение СПКЯ. Сделан вывод об отсутствии снижения уровня общего тестостерона в итоге лечения во всех группах [9].

На наш взгляд, главной причиной гетерогенности результатов в данном случае является совместная оценка в метаанализе J. Sun и соавт. эффективности различных статинов в различных дозах: аторвастатина, симвастатина и даже розувастатина, относящегося к другой фармакологической подгруппе статинов.

При подборе для метаанализа исследований, более однородных по виду вмешательства, в целом ряде работ получены совершенно однозначные результаты. Так, в 2020 году H.H. Almalki и соавт. опубликовали метаанализ, в который вошли 9 РКИ и 613 пациенток с СПКЯ. В нём отдельно оценили эффекты различных статинов и их комбинации с метформином. Авторы отметили, что первоначально они объединили аторвастатин и симвастатин в одну группу (статины), однако это привело к существенной несогласованности (р <0,05), после чего группу со статинами разделили на две группы. Аторвастатин был более эффективен в снижении уровня тестостерона по сравнению с симвастатином (MD –2,88; 95%CrI –3,85; –1,92), комбинацией симвастатина с метформином (MD –2,93; 95%CrI –3,79; –2,06), метформином (MD –2,97; 95%CrI –3.69; –2,25), модификацией образа жизни (MD –3,02; 95%CrI –3,87; –2,18) и плацебо (MD –3,04; 95%CrI –3,56; –2,53) [10]. К основным недостаткам данного сетевого метаанализа относится значительная неоднородность включённых исследований. В девяти РКИ использовались различные исходные характеристики участниц исследований, а также различные диагностические критерии поликистоза. Всё это могло повлиять на результат, тем не менее это одна из немногих подобных работ за последнее время, оценивающая одновременно такое количество вмешательств.

Подтверждает данное предположение опубликованный в 2021 году метаанализ J. Meng и соавт., показавший, что применение комбинации симвастатина с метформином в пяти РКИ было эффективно в снижении уровня общего тестостерона в крови. И более того, оно оказалось эффективнее, чем использование чистого метформина. И оба вида лечения дали положительные результаты в виде достоверного уменьшения объёма яичников и увеличения частоты менструаций [11].

Доступные авторам метаанализы и систематические обзоры включали исследования с применением метформина и статинов до 3 и до 6 месяцев [10, 11], и в них не было включено ни одного исследования с более длительным приёмом препаратов и оценкой их эффекта.

В 2018 году опубликованы результаты более длительного исследования, проведённого E. Seyam и соавт. и включавшего 200 женщин с СПКЯ, которых случайным образом разделили на три группы вмешательства: группу метформина, группу симвастатина и группу комбинации препаратов. Показатели тестостерона, гирсутизма, объём яичников и спонтанная овуляция значительно улучшились в группе с комбинацией препаратов. Именно в группе комбинированной терапии также значительно вырос уровень чувствительности к инсулину у тех женщин, у которых выявлена ИР на старте исследования, даже выше, чем в группе метформина. Исследователи оценили исход лечения через 12 мес как кумулятивный и достигший максимума результатов именно к этому времени [12].

Говоря о пользе статинов для женщин с СПКЯ, необходимо отметить и их побочные эффекты. Они были оценены N. Sattar и соавт. в метаанализе, включившем 13 РКИ и 91 140 пациенток. Терапия статинами связана со слегка повышенным риском развития сахарного диабета в общей популяции [13]. Учитывая, что этот риск низок как в абсолютном выражении, так и по сравнению со снижением риска коронарных событий, что является их основным эффектом, не рекомендуется изменять схему лечения у пациенток с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким сердечно-сосудистым риском. Однако наличие СПКЯ у женщин уже само по себе фактор риска развития сахарного диабета 2-го типа. Это в очередной раз доказано в крупном длительном когортном исследовании K.J. Ryu и соавт. (2021), включившем 6811 женщин и показавшем, что в группе с СПКЯ риск развития СД 2-го типа был в 2,6 раза выше, чем в контрольной группе [14]. Это связано с высокой распространённостью среди таких пациенток ИР, которая по данным систематического обзора A. Sampath Kumar и соавт. является определяющим фактором в патофизиологии сахарного диабета 2-го типа [15]. Непосредственно распространённость ИР у взрослых женщин с СПКЯ по данным S.F. de Medeiros и соавт. может достигать 18,2% [16].

В одном из уже приведённых метаанализов показано, что изолированное применение статинов отрицательно влияет на метаболизм глюкозы у пациенток с СПКЯ. Этот вывод может быть обусловлен следующими причинами. Во-первых, статины могут повреждать функцию эндотелия через потерю защитного антиангиогенного и антипролиферативного эффекта адипонектина, что приводит к нарушению чувствительности к инсулину. Во-вторых, статины снижают уровень холестерина, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором, дефицит которого связан с ИР. В-третьих, липофильные статины, возможно, поглощаются внепечёночными клетками; эти статины могут дерегулировать метаболизм холестерина, тем самым ослабляя функцию β-клеток и ухудшая ИР [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описанные механизмы отрицательного влияния статинов на течение инсулинорезистентности и приведённая статистика, указывающая на повышенный риск развития СД у женщин с СПКЯ, не позволяют рекомендовать их изолированное применение таким пациенткам. Однако в приведённых РКИ [7, 12] показано положительное влияние их комбинации с метформином на ИР.

Также в одном из четырёх приведённых метаанализов, оценивающих эффективность метформина, статинов и их комбинации, проанализировано уменьшение объёма яичников и увеличение частоты менструаций [8–11]. Данный метаанализ, в который включены 247 участниц, показал, что метформин и его комбинация со статинами одинаково эффективны в улучшении этих показателей [11].

В трёх метаанализах сравнивали эффективность изолированного применения метформина и комбинации метформина со статинами для снижения гиперандрогении [9–11], при этом два из трёх метаанализов, включившие 613 и 247 пациенток, показали, что оба варианта лечения эффективны для снижения гиперандрогении, однако комбинация со статинами дала лучшие результаты [10, 11]. В одном из них, где оценивалось 245 участниц, ни один из вариантов лечения не был эффективен [9].

В обоих метаанализах, оценивающих эффективность изолированного применения статинов в снижении гиперандрогении, была продемонстрирована их эффективность [8, 10]. В них рассмотрено лечение 265 и 613 женщин соответственно. В одном из этих двух метаанализов показано, что применение статинов более эффективно, чем комбинация с метформином или только метформин [10].

Таким образом, учитывая приведённые данные об эффективности комбинации метформина и статинов в уменьшении гиперандрогении, объёма яичников и увеличения частоты менструаций у женщин с СПКЯ, а также все недостатки представленных систематических обзоров и метаанализов, рано рекомендовать эту комбинацию к назначению пациенткам с поликистозом. Необходимо проведение более крупных РКИ, а также наблюдательных проспективных исследований, а затем систематических обзоров и метаанализов с узкими критериями включения и исключения во избежание неоднородности входящих в них исследований, с последующей оценкой дозы препаратов и других особенностей их применения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Ara L. Unanyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: 9603526@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2283-2356

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 119991, Moscow

Laura G. Pivazyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: laurapivazyan98@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6844-3321

V-year student

Russian Federation, 119991, Moscow

Arina V. Chugunova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: 9603526@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6300-6704

VI-year student

Russian Federation, 119991, Moscow

Archil A. Siordiya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: 9603526@mail.ru

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, 119991, Moscow

Anatoliy I. Ishchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: 7205502@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3338-1113

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Director of the Clinic of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev

Russian Federation, 119991, Moscow

References

Supplementary files