The importance of brain natriuretic peptide in assessing fetal condition and predicting perinatal outcomes in pregnant women with preeclampsia

Full Text

Обоснование

Задержка роста плода (ЗРП) – термин, который характеризует патологически маленького плода, не достигшего своего потенциала роста и имеющего высокий риск перинатальных осложнений. ЗРП - распространенное осложнение беременности во всем мире, которое является одной из причин неонатальной заболеваемости и смертности.  Частота данного осложнения составляет от 5-10% при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе и достигает 25% при осложненной беременности [1-4].

Причины, приводящие к развитию ЗРП можно разделить на 4 группы: материнские, плацентарные, плодовые и генетические. Несмотря на то, что патофизиология их различна, все они, в конечном счете, ведут к одному и тому же результату: снижению маточно-плацентарной перфузии и питанию плода [5].

В клинической практике выделяют две формы ЗРП: ранняя (при манифестации до 32 недель беременности) и поздняя (после 32 недель), которые, в первую очередь, отличаются по прогнозу для плода. Ранняя форма ЗРП обычно более тяжелая, часто связана с преэклампсией, и ее легче обнаружить, в то время как поздняя форма ЗРП более распространена, малозаметна, и ее труднее диагностировать [6].

ЗРП является одним из клинических проявлений плацентарной недостаточности (ПН), синдрома, который обусловлен морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов в результате нарушенной адаптации организма женщины к беременности. Так, при преэклампсии (ПЭ) частота встречаемости ПН составляет до 30,3% [7].

ПН тесно связана с нарушением гемодинамической адаптации матери к беременности.

Во время беременности сердечно-сосудистая система матери подвергается серьезным адаптационным изменениям (увеличение объема циркулирующей крови, возрастание сердечного выброса, снижение общего периферического сосудистого сопротивления и др.), направленным для адекватной перфузии межворсинчатого пространства, оксигенации, питания и роста плода.

Одним из показателей нарушения гемодинамики является мозговой натрийуретический пептид (от. англ. Brain natriuretic peptide- BNP – гормон, который синтезируется кардиомиоцитами левого желудочка в ответ на увеличение пред- и постнагрузки на миокард. Поэтому нами предпринята попытка определить роль BNP у женщин с ПЭ с развитием плацентарной недостаточности.

Цель

Определить значение мозгового натрийуретического пептида (BNP) в прогнозировании перинатальных исходов у пациенток с ПЭ.

Материалы и Методы

Дизайн исследования.

С целью определения роли BNP в прогнозировании перинатальных исходов у пациенток с ПЭ нами проведено проспективное сравнительное одноцентровое исследование 110 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с одноплодной беременностью. Критериями включения в исследование были: одноплодная беременность в сроке 22-40 недель гестации, установленный диагноз ПЭ (в соответствии с Клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации “Гипертензивные осложнения во время беременности, родов и послеродового периода. Преэклампсия. Эклампсия”, 2021г), а также наличие информированного согласия пациентки на участие в исследовании. 

Критерии невключения пациентов в исследование являлись: беременность с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодная беременность, хроническая сердечная недостаточность, хроническая артериальная гипертензия, пороки сердца у беременной, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, тромбофилия, инфекционные заболевания.

Всем пациенткам проводился забор венозной крови с целью определения концентрации BNP. Забор производился в момент поступления в стационар роддома ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина».  Акушерская помощь осуществлялась в соответствии с Клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации - “Гипертензивные осложнения во время беременности, родов и послеродового периода. Преэклампсия. Эклампсия”, 2021г. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом (Протокол № 22/22 от 03.11.2022г.) ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет).

Основную группу составили 80 пациенток со сроком гастации 22-40 недель с установленным диагнозом ПЭ. В данной группе мы выделили 2 подгруппы: 40 (50%) беременных с ЗРП и нарушением плодового кровотока, и 40 (50%) беременных с ПЭ и без ЗРП.

Уровень BNP также оценивался у беременных с неосложненной беременностью сопоставимого срока. Данная группа составила контрольную – 30 беременных.

Оценка состояния плода и плодового кровотока в артерии пуповины плода проводилась в соответствии с Клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации - «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)», 2020г.

Лабораторные исследования

Забранные нами образцы крови указанных пациенток были помещены в стерильные пробирки и центрифугированы в течение 15 мин при 1500 оборотов. После этого образцы плазмы хранили при +4 ℃ до момента передачи в лабораторию. Анализ для определения уровня BNP был проведен в течение 24 часов с момента взятия биоматериала.

Уровень BNP определяли в сыворотке крови путем электрохемилюминесцентного иммуноанализа согласно протоколу производителя (Модульная система Cobas 6000 (Roche Diagnostics GmbH)). Забор, хранение и анализ образцов проведен согласно требованиям производителя реагентов.

Инструментальные исследования

Измерения кровотока в системе «мать-плацента-плод» проводилось в момент поступления в стационар на ультразвуковом аппарате SIEMENS ACUSON NX3 ELITE, Германия 2019г.

Статистический анализ

Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программы SPSS, Statistica 13.3 (Tibco, США), а также проведена обработка данных в приложении Microsoft Exсel for Windows.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

В случае распределения, отличного от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1 – Q3).

Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента.

В ходе межгруппового сравнения количественных показателей использовался U-критерий Манна-Уитни при распределении признака, отличавшегося от нормального. Для динамической оценки исследуемых гормональных показателей использован критерий Вилкоксона.

Для оценки диагностической значимости уровня BNP при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (p<0,05).

Результаты

Общеклиническая характеристика исследуемых групп пациенток представлена в таблице №1.

Статистически значимых различий по среднему возрасту матери и индексу массы тела (ИМТ) между группами обнаружено не было.

Медиана систолического артериального давления (СрСАД) у пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП плода составила 167,5 мм.рт.ст. (Q1-Q3 145,00-177,5), у пациенток без ЗРП- 145,00 мм.рт.ст. (Q1-Q3 140,00-162,50), в группе контроля- 110 мм.рт.ст. (Q1-Q3 108,00-120,00), показатели являлись статистически значимым (р<0,001).

Медиана диастолического артериального давления (ДАД) у пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП плода 111,00 мм.рт.ст. (Q1-Q3 100,00-115,00), у пациенток без ЗРП- 100,00 мм.рт.ст. (Q1-Q3 955,00-115,00), в группе контроля- 75 мм.рт.ст. (Q1-Q3 70,00-80,00), показатели не являлись статистически значимыми (р<0,765).

Медиана фракции выброса (ФВ) у пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП плода составила 70,00% (Q1-Q3 67,00-76,00), у беременных без ЗРП- 76,50% (Q1-Q3 75,00-80,00). Показатели являлись статистически значимыми (р<0,001). У пациенток с неосложненной беременностью данный параметр не оценивался.

Срок родоразрешения в подгруппе пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП составил 36,00 недель (Q1-Q3 34,00-38,00), у пациенток без ЗРП 39,00 недель (Q1-Q3 38,00-40,00), в контрольной группе- 39,00 недель (Q1-Q3 37,00-41,00). Показатели являлись статистически значимыми.

Таблица 1: Общая характеристика исследуемых групп

Table 1: General characteristics of the studied groups

Показатель	Основная группа		Группа контроля	Статистический анализ, р
	ЗРП и нарушение кровотока в АП	Без ЗРП
Возраст, Me [IQR]	33 [27; 35]	32,5 [26; 37]	29,00 [26, 25; 31, 00]	р1─р2 <0,976 р1─р3 <0,770 р2─р3 <0,985
ИМТ (кг/м2), Me [IQR]	28,4 [26, 7; 30, 4]	29,6 [27, 35; 32, 3]	25,40 [25, 00; 27, 00]	р1─р2 <0,625 р1─р3 <0,976 р2─р3 <0,812
Срок гестации (недель), Me [IQR]	32 [29; 35, 5]	36 [32, 5; 37]	35,50 [30, 25; 37, 00]	р1─р2 <0,568 р1─р3 <0,741 р2─р3 <0,649
СрСАД (мм рт ст), Me [IQR]	167,5 [145; 177, 5]	145 [140; 162, 5]	110,00 [108, 00; 120, 00]	р1─р2 <0,001 р1─р3 <0,001 р2─р3 <0,001
СрДАД (мм рт ст), Me [IQR]	111 [100; 115]	100 [95; 115]	75,00 [70, 00; 80, 00]	р1─р2 <0,765 р1─р3 <0,568 р2─р3 <0,770
ФВ (%),Me [IQR]	70 [67; 76]	76,5 [75; 80]	---	р1─р2 <0,001
Срок родоразрешения (недель), Me [IQR]	36 [34; 38]	39 [38; 40]	39 [38; 41]	р1─р2 <0,001 р1─р3 <0,001 р2─р3 <0,653

 

Медиана концентрации BNP у пациенток ЗРП и нарушением кровотока в артерии пуповины плода составила 227,25 пг/мл (Q1-Q3, 131,60-445,85), что превышало уровень данного маркера более чем в 2,8 раз у пациенток без ЗРП - 79,5 пг/мл (Q1-Q3, 56,05-110,5) (p< 0,001). Медиана концентрации BNP в контрольной группе составила – 36,0 пг/мл (Q1-Q3, 30,48- 41,15). Результаты исследования уровня BNP в исследуемых группах представлены в таблице №2 и на рисунке №1.

Таблица 2:  Уровень BNP в исследуемых группах

Table 2: BNP level in the study groups

Показатель	ЗРП и нарушение кровотока в АП	Без ЗРП	Группа контроля	Статистический анализ, р
BNP (пг/мл), Ме [IQR]	227,25 [131, 6; 445, 85]	79,5 [56, 05; 110, 5]	36,00 [30, 48; 41, 15]	р1─р2 <0,001 р1─р3 <0,001 р2─р3 <0,001

Рисунок 1: Уровень BNP в исследуемых группах.

Figure 1: BNP level in the study groups

Исходя из этого, следующим этапом нашей работы явилось проведение ROC- анализа для определения прогностического значения BNP, указывающего на ухудшение состояния плода (рисунок 2).

Рисунок 2: ROC- кривая, характеризующая ухудшение состояния плода

Figure 2: ROC curve characterizing the deterioration of the fetus.

Значение AUC под ROC-кривой составило 0,78±0,6 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,68-0,87), модель являлась статистически значимой (p<0,05).

Пороговая концентрация BNP в крови в точке cut-off составила 130,0 пг/мл.

Таким образом, если у беременной с ПЭ уровень BNP оказывается >= 130,0 пг/мл , то у нее будет отмечаться ухудшение состояния плода в виде ЗРП с нарушением плодово-плацентарного кровотока, потребующая досрочного родоразрешения  ( с чувствительностью  77% и специфичностью  80%).

Среди пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП плода у 67,5% роды были преждевременные, что более чем в 6,7 раз превышало данный показатель у пациенток без ЗРП- 10%.

В свою очередь, своевременные роды у первой подгруппы беременных отмечались в 37,5% случаев, во второй подгруппе- 85%. Показатели являлись статистически значимыми (р<0,001).

Метод родоразрешения. Родоразрешение путем операции кесарево сечение среди пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП плода проведено в 85%. У пациенток без данного осложнения беременности этот показатель был равен 5 %.

Процент родов через естественные родовые пути у беременных с ЗРП и нарушением кровотока в АП равен 15%, у пациенток без ЗРП - 95%. Показатели являлись статистически значимыми (р<0,001). Показаниями к оперативному родоразрешению путем кесарева сечения у пациенток основной группы являлись: нарастание нарушений в маточно-плодово-плацентарном кровотоке, ухудшение состояния плода по данным КТГ-30%, отсутствие эффекта от проводимой гипотензивной терапии (резистентная ПЭ)- 25%, либо комбинированные показания- 45%.

Анализ перинатальных исходов выявил  следующие результаты: средний вес новорожденных в подгруппе пациенток с ПЭ, ЗРП и нарушением кровотока в АП составил 1855 [890-2820], в группе без ЗРП- 3035 [1400-4670], p<0,001; у пациенток с ЗРП и нарушением кровотока в АП процент новорожденных детей с низкой массой тела при рождении (менее 2500г) составил 30 (75%), в подгруппе без ЗРП – 2 (5%). Оценка по шкале Апгар на 1 минуте жизни менее 7 баллов- 22 (55%) и 1 (2,5%), соответственно, (р<0,001) Данные по материнским и перинатальным исходам представлены в таблице №3.

Таблица 3: Материнские и перинатальные исходы

Table 3: Maternal and perinatal outcomes

Показатель	Пациентки с ПЭ и BNP>=130,0 пг/мл, (n=40)	Пациентки с ПЭ и BNP<130,0 пг/мл, (n=40)	P
Срок родов (недель), Me [Q1-Q3]	36 [34 - 38]	39 [38 - 40]	0,001
Срок родоразрешения, абс. (%): -экстремально ранние ПР; -ранние ПР; -ПР; -Поздние ПР; -Своевременные роды.	1 (2,5) 4 (10) 3 (7,5) 19 (47,5) 13 (32,5)	─ 1 (2,5) 2 (5) 1 (2,5) 36 (90)	0,001 0,001 0,001 0,001
Метод родоразрешения, абс .(%) -через естественные родовые пути; -кесарево сечение.	6 (15)  34 (85)	38 (95) 2 (5)	0,001
Средний вес новорожденного, г, Me [Q1-Q3]	1855 [890 - 2820]	3035 [1400 - 4670]	0,001
Вес новорожденного, абс .(%): - ˂2500гр; - ≥2500гр.	30 (75) 10 (15)	2 (5) 38 (95)	0,001
Оценка новорожденного по шкале Апгар на 1 мин жизни, абс. (%): - < 7 баллов, - ≥ 7 баллов.	22 (55) 18 (45)	1 (2,5) 39 (97,5)	0,001
Перевод новорожденного в отделение интенсивной терапии	23 (57,5)	4 (10)	0,001

 

Обсуждение

Влияние преэклампсии на внутриутробную среду, рост и развитие плода все еще остается малоизученным. Точные первопричины преэклампсии установить сложно, но существует гипотеза, что одну из ключевых ролей занимает плацентарная ишемия, возникающая в результате нарушения ремоделирования спиральных артерий, а также нарушения инвазии трофобласта, о чем свидетельствуют аномальные показатели кровотока пупочной артерии при допплеровской визуализации [8]. Изменения в сосудистой системе при ПЭ отличаются от нормальной беременности и предположительно характеризуются усиленным вазоспазмом с последующим увеличением пред- и постнагрузки на миокард.

Другим важным осложнением беременности является ЗРП. Вместе с ПЭ она является одной из ведущих причин неонатальной заболеваемости и смертности. Возможность прогнозирования ПЭ и ЗРП позволит своевременно предпринять меры по пролонгированию беременности и улучшению перинатальных исходов.

В развитии ПЭ, как и других плацентарных синдромов, ЗРП, в частности, большую роль играют изменения гемодинамики матери, адаптирующие ее сердечно-сосудистую систему к беременности. На сегодняшний день большое внимание уделяется срыву гемодинамической адаптации матери, потенциально осложняющей течение беременности. В ряде исследований показана зависимость между показателями маточно-плацентарно-плодовой перфузии и развитием ПЭ и ЗРП [9, 10]. Для диагностики данных осложнений и прогнозирования их тяжести исследуется возможность использования различных показателей состояния сердечно-сосудистой системы и биомаркеров. Используются показатели общего анализа крови (нейтрофилы, моноциты), PAPP-A- ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, PlGF- плацентарный фактор роста, SFLT-1- растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1, AFP (альфа-фетопротеин)- главный плазменный белок плода, ХГЧ-  хорионический гонадотропин человека, IMA- ишемически измененный альбумин [11-17]. Однако, несмотря на прогностическую значимость определения биохимических маркеров, все еще нельзя обеспечить достоверный уровень лабораторной диагностики ПЭ.

Одним из потенциальных высокочувствительных биомаркеров может стать BNP/NT-proBNP, активно используемый в кардиологической практике для выявления сердечной дисфункции. Как BNP, так и NT-proBNP можно использовать при беременности и в послеродовом периоде для диагностики сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность и ПЭ. К примеру, значительное повышение уровня BNP/NT-proBNP во время родов может быть признаком неминуемого развития преэклампсии [18]. При этом BNP продемонстрировал большую диагностическую точность по сравнению с NT-proBNP [19].

По мнению ряда исследователей, уровень NT-proBNP у женщин с преэклампсией, эклампсией, HELLP-синдромом повышен, что демонстрирует развитие диастолической дисфункции левого желудочка и/или субклинической сердечной дисфункции и риск сердечно-сосудистых осложнений [20]. Уровень NT-proBNP при ранней преэклампсии как правило выше, чем при поздней и при неосложненной беременности, однако связь между развитием ЗРП и высоким уровнем NT-proBNP не была установлена [21-22].

В настоящей работе нами была рассмотрена роль BNP в оценке состояния плода и перинатальных исходов у беременных с симптомами ПЭ. Для этого было отобрано 80 пациенток с установленным диагнозом ПЭ в возрасте от 18 до 45 лет, с одноплодной беременностью в сроке 22-40 недель гестации. По результатам, выявлена статистическая значимость между высоким уровнем BNP и ухудшением состояния плода (Р<0,001). Значение AUC под ROC-кривой составило 0,78±0,6 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,68-0,87).

В нашем исследовании проведенный ROC-анализ позволил установить пороговую величину BNP у беременных с ПЭ, которая указывает на высокий риск развития ЗРП и нарушений кровотока у плода, требующих досрочного родоразрешения.

Клиническая значимость результатов

Клиническая значимость определения BNP у пациенток с ПЭ обусловлена возможностью своевременного прогнозирования перинатальных исходов, а также риска преждевременных родов и оперативного родоразрешения путем кесарева сечения в связи с присоединением ЗРП. При уровне BNP 130,0 пг/мл и более (с чувствительностью 77% и специфичностью 80%) риск развития ЗРП, нарушений плодового кровотока повышается. Опираясь на результаты проведенной работы, определение BNP при установленном диагнозе ПЭ может служить также прогностическим биомаркером неблагоприятных перинатальных исходов, что в свою очередь требует прицельного ежедневого контроля за состоянием плода.

Заключение

В представленном исследовании мы показали, что уровень BNP у пациенток с ЗРП и нарушением плодового кровотока превышает показатели в 2,8 раз, чем у пациенток без ЗРП, что является подтверждением роли кардиальной дезадаптации при ПЭ.

Мы определили пороговую величину, прогнозирующую ухудшение перинатальных исходов,  в виде ЗРП и  нарушением кровотока в АП, требующих досрочного родоразрешения в связи с высоким риском перинатальных потерь.

До настоящего времени плацента рассматривалась изолированно, без учета того факта, что ее функционирование зависит от адекватной перфузии со стороны материнского кровообращения. Возможно, сейчас уместно рассмотреть доказательства того, что неспособность сердечно-сосудистой системы матери адаптироваться к беременности вполне может быть основным механизмом, приводящим к вторичной плацентарной дисфункции при преэклампсии.

About the authors

Elena Timokhina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: timokhina_e_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-6628-0023

MD, Dr Sci Med, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Institute of Clinical Medicine, Sechenov University

Russian Federation, Bolshaya Pirogovskaya str., 2, build. 4, Moscow, Russia, 119435

Irina Ignatko

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-3848
SPIN-code: 8073-1817

MD, Dr Sci Med, Corresponding Member of RAS, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Institute of Clinical Medicine, Sechenov University

Russian Federation, Bolshaya Pirogovskaya str., 2, build. 4, Moscow, Russia, 119435

Irina Grigoryan

Email: irina_grss@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6994-0090
SPIN-code: 9037-2433

MD, Postgraduate Student, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Institute of Clinical Medicine, Sechenov University

Dzhamilia Khazhbarovna Sarakhova

Maternity hospital of GBUZ "GKB named after S.S. Yudin DZM", Moscow, Russian Federation

Author for correspondence.
Email: dzh2010@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-0531-0899

Russian Federation, Kolomenskiy proezd, 4, building 2, Moscow, 115446, Russian Federation

Irina Fedyunina

Email: fedyunina_i_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9661-5338

Irina Bogomazova

Email: bogomazova_i_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1156-7726

Svetlana Pesegova

Email: pesegova_s_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1339-5422

Ksenia Seurko

Email: kseurko@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-3287-9254

Mila Melek

Email: melek15293@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-7316-2702

Anna Cherkashina

Email: cherkashina_a_v@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-3840-1948

References

Supplementary files