Gestational diabetes mellitus in pregnant women after in vitro fertilization: prevalence, pathogenetic features, risk factors.

Full Text

Цель — изучить распространенность ГСД у беременных после ЭКО, его патогенетические особенности, возможные факторы риска.

Методы. Ретро-и проспективно изучены амбулаторные и стационарные карты 116 пациенток с одноплодной беременностью за период 2018-2022 гг. Данным пациенткам были применены методы ВРТ с целью достижения беременности в отделении репродуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ им. В.И. Краснопольского, а родоразрешение происходило в акушерском физиологическом отделении ГБУЗ МО МОНИИАГ им. В.И. Краснопольского. Основную группу составили 77 (66%) пациенток после ЭКО с диагностированным ГСД, группу сравнения – 39 (34%) пациенток после ЭКО, у которых ГСД не развился.

У изучаемых пациенток учтены возраст, наличие отягощенной по сахарному диабету наследственности, количество попыток ЭКО, фактор бесплодия, соотношение ФСГ/ЛГ на момент вступления в протокол ЭКО.

Всем пациенткам была произведена диагностика нарушения углеводного обмена в 2 этапа: 1 этап – исключение наличия сахарного диабета до беременности, второй этап в сроке 24-28 недель беременности - ОГТТ с 75 грамм сухой глюкозы. Второй этап скрининга проводился при отсутствии установленного раннего ГСД. Диагноз ГСД устанавливался по критериям НАРО, когда одно из значений гликемии превышало норму (натощак менее 5,1 ммоль/л, через 1 час после нагрузки менее 10,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки менее 8,5 ммоль/л) [16].    Уровни ФСГ и ЛГ определялись лабораторно на 3-5 дни менструального цикла, согласно приказу N 803н. Прегестационный ИМТ был рассчитан по формуле Кетле (1869г). Статистический анализ осуществлен посредством расчета описательных статистик для интервальных переменных, частот и долей для номинальных. Интервальные переменные проверены на нормальность с помощью критерия Шапиро-Уилка, получено, что данные не подчиняются нормальному распределению, поэтому интерпретация описательных статистик выполнена по медиане и квартилям (Me (Q25%-Q75%)). Для сравнения интервальных переменных использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Сравнение номинальных переменных выполнено с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Для корреляционного анализа номинальный переменных использован коэффициент взаимной сопряженности Пирсона, номинальных с интервальными – эмпирическое корреляционное отношение, интервальных переменных – коэффициент корреляции Пирсона. Для принятия решений использованы критерии значимости р=0,05 и р=0,01. Для расчетов использовано программное средство специального назначения SPSS 26.

Результаты. Гестационный сахарный диабет (ГСД) – одно из ведущих осложнений беременности, с которым сталкиваются врачи-акушеры-гинекологи и эндокринологи. Высокая частота встречаемости данного заболевания обусловлена резким ростом заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа и улучшением качества диагностики ГСД. Согласно данным атласа Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation) 2021 г., беременность у 16,7% (21,1 млн) женщин сопровождалась гипергликемией, в 80,3% из этих случаев был установлен диагноз «гестационный сахарный диабет» [1].

Во всем мире неуклонно растет число бесплодных супружеских пар, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота бесплодия в репродуктивном возрасте достигает 10-15%, что обусловливает популярность применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с целью достижения желаемой беременности [2].

Клинические исследования последнего десятилетия показали, что пациентки с бесплодием в анамнезе более склонны к развитию ГСД во время беременности [3]. Научные публикации Холст С. с соавт. В 2016г, Ван Ю. с соавт. в 2013г, Пернг В. с соавт. в 2022г [4], [5], [6] предполагают, что основные причины бесплодия могут привести к развитию ГСД, а лечение этих причин – к инсулинорезистентности.

 ВРТ представляют собой независимый фактор риска развития ГСД. Факторы риска развития ГСД у беременных после ЭКО можно разделить на модифицируемые (ожирение, низкая физическая активность, уровень ЛПВП <35 мг/дл (0,90 ммоль/л) и/или ТАГ >250 мг/дл (2,82 ммоль/л), артериальная гипертензия, значительная прибавка массы тела между беременностями или в ранние сроки беременности) и немодифицируемые (возраст, отягощенная по сахарному диабету наследственность, наличие СПКЯ, использование препаратов эстрогенов и индукция овуляции в программе ЭКО, применение а-ГнРГ  - трипторелина, синдром гиперстимуляции яичников, наличие ГСД и связанных с ним осложнений в анамнезе). По данным систематического обзора и метаанализа 59 когортных исследований и 96 785 пациенток, проведенного Maroufizadeh и коллегами в 2019 г., риск ГСД у женщин, которые забеременели с помощью ВРТ, составил 9,0 (95% ДИ 7,90—10,20) [7]. Базовой программой ВРТ является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), основными этапами которой являются овариальная стимуляция, пункция фолликулов яичников для получения ооцитов, инсеминация ооцитов специально подготовленной спермой мужа (партнера) методом ЭКО или инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита, культивирование и перенос эмбрионов в полость матки, криоконсервация эмбрионов и их разморозка, внутриматочное введение размороженного эмбриона [8]. По данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, которое представило отчет в 2019 году, наша страна является лидером по количеству циклов ЭКО в Европе [9]. При оценке метода оплодотворения, использованного в программах ВРТ, установлено, что более высокий риск ГСД наблюдался после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (OR 1,95, 95% ДИ 1,56—2,44), тогда как оплодотворение методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) значимо не влияло на риск развития ГСД (OR 1,42, 95% ДИ 0,94—2,15) [10].  

Помимо основных общесоматических факторов риска развития ГСД, таких как ожирение, поздний репродуктивный возраст, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), ЭКО, за счет дополнительного применения внешних факторов, вызывающих инсулинорезистентность (использование препаратов эстрогенов и индукции овуляции, а-ГнРГ, синдрома гиперстимуляции яичников) представляет особый интерес в развитии ГСД у пациенток после ВРТ. Можно предположить, что основной диабетогенный фактор при проведении программы ЭКО — гиперэстрогения, как индуцированная эндогенная, так и ятрогенная из-за применения больших доз эстрогенов и агониста гонадотропного релизинг-гормона [11].  В исследовании Белокуровой М.В., Краснопольской К.В. с соавт. в 2022г уже доказано, что средняя доза препаратов, использованных для стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, при повышении индекса массы тела (ИМТ) и возраста пациенток значительно увеличивается; доза гонадотропинов у пациенток старше 40 лет с ожирением II степени выше рекомендованной дозы на 1000 МЕ. Кроме того, число полученных ооцитов низкого качества, частота отмены переноса и криоконсервации эмбрионов у таких пациенток достоверно выше [11].  Наличие ожирения у пациенток с бесплодием – проблема не только медицинского, но и фармакоэкономического характера: увеличение доз гонадотропинов, необходимых для получения адекватного количества качественных ооцитоов несет серьезные экономические затраты для пациентов, так как доза данных препаратов в рамках программы обязательного медицинского страхования (ОМС) ограничена объемом финансирования. 

Исследование A. Coussa с соавт. [13] в 2021г предполагает, что ИМТ матери до зачатия, возраст и соотношение фолликулостимулирующего гормона/лютеинизирующего гормона (ФСГ/ЛГ) являются предикторами развития ГСД при последующей беременности. В наблюдениях M.Ashrafi, R.Gosili с соавт. [14] описано, что риск развития ГСД в два раза выше у женщин с одноплодной беременностью, наступившей в результате ВРТ, по сравнению с женщинами, у которых беременность наступила спонтанно. В исследовании Нuijun Chen с соавт., 2020г была изучена частота наступления ГСД после переноса 3-х и 5-ти дневного эмбриона в программе ЭКО; качество яйцеклетки, связанное с E2 (эстрадиолом), и, возможно, более поздний возраст бластоцисты могут быть двумя независимыми факторами, влияющими на метаболизм глюкозы у матери во время беременности, но это предположение требует дальнейшего изучения [15].

 ГСД - полигенное многофакторное заболевание, триггером реализации которого являются эпигенетические влияния при наличии определенных ассоциаций полиморфизмов генов [17, 18]. Немаловажную роль в развитии ГСД отводят генетическим дефектам, таким как, мутация генов MODY, субстрата инсулинового рецептора СИР-1, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, β-адренорецепторов, разобщающего протеина UCP-1, HLA класса II – DRB1, DQA1, и DQB, которые приводят к гибели β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы; молекулярные дефекты белков, приводящие к снижению мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортёров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани [19-21]; наличие антител (АТ) к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), инсулину (IAA) и клеткам островков Лангерганса (ICA), как предикторов развития СД I типа у женщин с ГСД [22]. 

Чувствительность тканей к инсулину регулируется работой ядерного рецептора PPARγ, а развитие инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии и ожирения сопровождается нарушением обмена жирных кислот, что обусловлено мутацией в гене PPARG Pro12Ala, C>G; rs180122, вызывая изменение рецептора PPARγ2 [23]. Молекулярно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов- регуляторов углеводного обмена (PPARG P12A, C>G; rs180122; IVS3 C>T; rs7903146) в исследовании Мелкозеровой О.А. и коллег в 2024 г. показало, что гомозиготный вариант гена PPARG P12A СС регистрировалcя статистически значимо чаще у пациенток с беременностью после ЭКО, осложнившейся ГСД (ОШ 2,463, 95% ДИ 1,43–4,25, p=0,002). Минорный гомозиготный вариант генотипа PPARG P12 GG, напротив, значимо снижал риски в отношении ГСД (ОШ 0,331, 95% ДИ 0,15–0,72, p=0,004); распределение частот аллелей по полиморфным локусам исследуемых генов показало, что носительство полиморфного аллеля С в локусе P12A гена PPARG, носительство полиморфного аллеля Т в гене TCF7L2 IVS3 статистически значимо ассоциировано с риском развития ГСД у пациенток после ВРТ [24]. Исследования Franzago M. с соавт. в 2018г, Anghebem-Oliveira M.I. с соавт. в 2017г. подтвердили роль полиморфизма Pro12Ala гена PPARG G>C rs1801282 в риске реализации ГСД [25-26].

С увеличением срока беременности в крови повышается уровень плацентарных гормонов, таких как эстроген, прогестерон, лептин, кортизол, плацентарный лактоген и плацентарный гормон роста, способствующие развитию инсулинорезистентности [27]. Прогестерон, за счет роста концентрации с первого по третий триместр беременности, ингибирует фосфоинозитол-3киназу (PI3K), подавляя IRS-1 и ингибируя GLUT4-опосредованную транслокацию и поглощение глюкозы [28]. Человеческий плацентарный гормон роста (hPGH) и гормон роста гипофиза проявляют диабетогенный эффект и способствуют гиперинсулинемии, снижению усвоения глюкозы, синтеза гликогена и нарушению способности инсулина подавлять глюконеогенез в печени [29]. В третьем триместре беременности индукция инсулинорезистентности может быть усилена в связи с повышением уровня кортизола, ФНО-

About the authors

Kristina Balabanova

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky

Email: Kalseidova-k@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8581-9159
SPIN-code: 9386-5574

PhD student

Russian Federation, Moscow, Russia, Pocrovka st., 22A

Vasiliy Petrukhin

Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky (MONIKI), faculty of Advanced Medical Education, department of obstetrics and gynecology

Email: Petruhin271058@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0460-3047
SPIN-code: 9236-6783

MD, professor

Russian Federation, Moscow, Russia, Pocrovka st., 22A

Fatima Burumkulova

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky

Email: Fatima-burumkulova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9327-0656
SPIN-code: 6592-7736

MD, professor

Russian Federation, Moscow, Pocrovka st., 22A

Tatyana Kovalenko

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky

Email: Zurik2668@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8995-6727
SPIN-code: 9363-7088

MD

Russian Federation, Moscow, Pocrovka st. 22A

Kseniya Krasnopolskaya

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky

Email: Kkv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1275-9220
SPIN-code: 1252-3811

MD, professor

Russian Federation, Moscow, Pocrovka st. 22A

Anastasiya Garina

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky

Author for correspondence.
Email: Garinaa@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2313-746X

PhD student

Russian Federation, Moscow, Pocrovka st., 22A

References

Supplementary files