Comparative analysis of the effectiveness of assisted reproductive technology in oncology patients

Full Text

Обоснование

Проблема повышения качества жизни пациентов с онкологическими заболеваниями представляет собой одну из наиболее актуальных тем в современном обществе. Ежегодно наблюдается рост онкологических заболеваний, при этом около 5% всех случаев регистрируется среди женщин репродуктивного возраста. По данным статистики GLOBOCAN [1], злокачественные новообразования наблюдаются у 940 667 женщин моложе 40 лет. Благодаря современным методам диагностики и лечения увеличивается выживаемость данной категории больных. Однако терапия часто приводит к неблагоприятным последствиям, нарушающим качество жизни, включая развитие преждевременной недостаточности яичников и бесплодие [2].

Сохранение фертильности у пациенток онкологического профиля имеет важное медико-социальное значение. В последние годы особый интерес представляет разработка методов ведения данной категории больных с целью реализации у них в будущем репродуктивной функции. Для решения данной проблемы разработано новое научное направление, известное как «онкофертильность», основной целью которого является обмен знаниями и информацией о возможностях применения вспомогательных репродуктивных технологий у женщин, страдающих злокачественными новообразованиями [3, 4]. На сегодняшний день в практику внедрены различные способы сохранения репродуктивной функции, такие как подавление овариальной функции агонистами гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ), витрификация ооцитов и эмбрионов, трансплантация ткани яичников, транспозиция яичников. Каждый из этих способов имеет свои особенности и эффективность, их применение требует индивидуального подхода в каждом случае [5].

Международными клиническими протоколами в качестве первой линии методов сохранения фертильности рекомендовано использовать витрификацию ооцитов и эмбрионов. Однако необходимо учитывать, что эффективность методов вспомогательных репродуктивных технологий уменьшается с возрастом женщины. Так, частота наступления беременности после переноса эмбриона в 31–35 лет составляет 44%, в 41–42 года — 23%, а у пациенток старше 43 лет — всего 4% [6–8]. Для получения материала можно применять методы овариальной стимуляции или получать незрелые ооциты для их последующего дозревания in vitro (IVM). На сегодняшний день овариальная стимуляция не является противопоказанием для пациенток с онкологическими заболеваниями. Согласно клиническому протоколу «Женское бесплодие» (2024 г.), рекомендовано добавление летрозола 5 мг/сут со 2–3-го дня менструального цикла на весь период до введения триггера финального созревания ооцитов с возможным продлением при высоких уровнях эстрадиола [9]. Для данной методики могут быть применимы любые из протоколов овариальной стимуляции, однако в исследовании Rodgersa et al. доказана более высокая эффективность применения антГнРГ, а финальным триггером — использование рекомбинантного хорионического гонадотропина человека. Также эти данные отражаются в руководстве ESHRE 2020 г. по сохранению фертильности у онкологических пациенток [10, 11].

IVM представляет собой получение ооцит-кумулюсных комплексов при трансвагинальной пункции всех видимых фолликулов. При этом данная манипуляция не требует гормональной стимуляции или введения триггера овуляции [12]. Данный метод может быть применён в короткие сроки (48 ч), а также сопряжён с отсутствием возможности развития синдрома гиперстимуляции яичников и влияния на течение онкологического процесса [13, 14]. Существует возможность получения незрелых ооцитов из удалённой ткани яичников. Однако недостаточное количество данных по применению IVM у пациенток онкологического профиля и отсутствие единых алгоритмов ведения таких женщин требуют дальнейшего изучения эффективности и безопасности метода.

Цель исследования. Оценить эффективность различных методик вспомогательных репродуктивных технологий для сохранения репродуктивного материала у пациенток с онкологическими заболеваниями.

Материалы и методы

В проспективное рандомизированное исследование вошли 48 женщин репродуктивного возраста с впервые выявленным онкологическим заболеванием. Также в исследование включили трёх пациенток, которым провели овариоэктомию и получили незрелые ооциты из ткани яичника.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом учреждения (протокол № 213 от 13 декабря 2021 г.).

На первом этапе, после постановки диагноза, проводили онкологический консилиум с определением дальнейшей тактики ведения пациенток, а также оценивали необходимость сохранения у них репродуктивной функции. По заключению репродуктолога решался вопрос о применении тех или иных методов. Важным критерием для распределения пациенток в группы явилась возможность проведения овариальной стимуляции. Если к овариальной стимуляции были противопоказания или недостаточно времени для её выполнения, то пациенток сразу определяли во вторую группу. Остальных женщин распределяли методом простой рандомизации. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования

 

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 42 лет, достаточный овариальный резерв (антимюллеров гормон больше 1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов — более 5 суммарно), желание пациентки сохранить репродуктивный материал.

Критерии невключения: тяжёлая соматическая патология, IV стадия онкологического процесса, рак яичников.

На втором этапе, после дообследования и рандомизации, пациенткам первой группы были назначены протоколы стимуляции. В большинстве случаев назначался протокол с использованием антГнРГ, а также с добавлением летрозола. После этого проводили трансвагинальную пункцию с получением зрелых ооцитов. Пациенткам второй группы не назначали дополнительно никаких препаратов, а сразу проводили трансвагинальную пункцию всех видимых фолликулов. Все полученные ооцит-кумулюсные комплексы передавали эмбриологу для дозревания.

Третий этап — эмбриологический. Врач-эмбриолог оценивал полученные ооциты, все незрелые помещались в среду для дозревания IVM. При наличии у пациентки полового партнёра предлагалось оплодотворение полученного материала путём ЭКО/ИКСИ. В дальнейшем полученный материал подвергали витрификации (ооциты и эмбрионы).

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы StatSoft STATISTICA 10.

Результаты

В исследование включены 48 женщин репродуктивного возраста с онкологической патологией различной локализации. Как видно из табл. 1, пациентки обеих групп сопоставимы по возрасту и овариальному резерву. Статистически значимых различий выявлено не было (p >0,05). Следует отметить, что ранее беременности наблюдались менее чем в 12% случаев, а закончившиеся родами — лишь в 4%. Это подтверждает актуальность данной области науки.

 

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп

Критерий	Первая группа	Вторая группа
Возраст, лет	33,2±2,4	34,1±1,3
Антимюллеров гормон, нг/мл	1,92 [1, 32; 3, 02]	1,64 [1, 26; 2, 89]
Количество антральных фолликулов в обоих яичниках суммарно, шт.	7,8±2,7	8,2±2,9
Длительность менструального цикла, дней	28,3±2,1	29,4±1,9
Беременности в анамнезе	3 (12,5%)	2 (8,3%)
Роды в анамнезе	1 (4,2%)	0 (0,0%)

Примечание. Статистически значимые различия не выявлены (p >0,05).

 

Среди онкологической патологии наиболее распространённым явился рак молочной железы (31 пациентка), также наблюдали 5 женщин с раком шейки матки, 2 — с раком эндометрия, 10 — с онкогематологической патологией (рис. 2). Отмечается, что при гинекологической локализации злокачественных новообразований были диагностированы их начальные стадии и проведено органосохраняющее лечение для возможности реализации репродуктивной функции в будущем.

 

Рис. 2. Структура онкологической патологии

 

Для оценки возможностей сохранения фертильности важную роль играет овариальный резерв. В нашем исследовании у большинства пациенток уровень антимюллерова гормона составил менее 2,0 нг/мл, а количество антральных фолликулов — менее 10 суммарно в обоих яичниках. Это может быть связано с возрастом пациенток: средний возраст — 33,2±2,4 года в первой группе и 34,1±1,3 года — во второй.

С целью получения ооцитов в первой группе проводили овариальную стимуляцию. Для начала не требовалось привязки к менструальной функции, так как использовали протоколы random-start, то есть овариальную стимуляцию в любой день цикла. Используемыми препаратами явились антГнРГ, рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон и человеческий менопаузальный гонадотропин. Средняя длительность стимуляции — от 10 до 12 дней. Триггером финального созревания ооцитов был аГнРГ или рекомбинантный хорионический гонадотропин человека. Во второй группе пациенткам не вводили никаких препаратов, а сразу выполняли трансвагинальную пункцию (рис. 3), в связи с чем среднее время данной программы онкофертильности составило 1–2 дня.

 

Рис. 3. УЗИ при проведении трансвагинальной пункции (пунктир — УЗ-наведение)

 

Главной целью нашего исследования являлась оценка эффективности данных методик для получения репродуктивного материала. В первой группе было получено 256 ооцит-кумулюсных комплексов, при этом 73,0% — это зрелые ооциты, пригодные для оплодотворения. Во второй группе получено статистически значимо меньше материала — 149 ооцит-кумулюсных комплексов, из них 38,9% зрелых. Также отмечается, что яйцеклетки, дозревшие in vitro, в 5 раз чаще подвергаются дегенерации, чем при овариальной стимуляции (табл. 2). Кроме того, при оценке качества полученного материала отмечено, что ооциты, полученные путём IVM, чаще имеют аномалии строения (рис. 4).

 

Таблица 2. Количество материала, полученного при проведении программ онкофертильности

Критерий	Первая группа	Вторая группа
Ооцит-кумулюсные комплексы (общее количество)	256	149*
Стадия зародышевого пузырька	26 (10,1%)	30 (20,1%)
Стадия метафазы I	35 (13,6%)	38 (25,5%)
Стадия метафазы II	187 (73,0%)	58 (38,9%)
Дегенерировавшие	8 (3,1%)	23 (15,4%)
Эмбрионы	161 (62,9%)	78 (52,3%)*

* p <0,05 при сравнении с первой группой.

 

Рис. 4. Дисморфизмы ооцитов в группах исследования

 

В последующим ооциты оплодотворяли методами ЭКО/ИКСИ для получения эмбрионов. Отмечается, что в первой группе статистически значимо выше процент оплодотворения (62,9% против 52,3%). Однако качество бластоцист в обеих группах было сопоставимым. Вероятно, полученные данные свидетельствуют о более низком потенциале оплодотворения ооцитов, дозревших in vitro.

Обсуждение

Современные методы диагностики и лечения злокачественных заболеваний позволяют достигнуть не менее 75% выживаемости. Однако последствия лечения в дальнейшем могут негативно сказаться на качестве жизни пациенток [15]. Также следует учитывать «отложенное материнство», которое нередко приводит к тому, что онкологическое заболевание развивается раньше реализации репродуктивной функции [16].

Для реализации программ по сохранению фертильности используют различные методики, а первой линией следует считать витрификацию ооцитов и эмбрионов. Для реализации данной цели возможно применение овариальной стимуляции, а также использование дозревания ооцитов in vitro [17].

Важным фактором при выборе метода сохранения фертильности является исходный овариальный резерв. В нашем исследовании IVM демонстрирует низкую эффективность из-за сниженного уровня антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов. В исследованиях L. Mostinckx и соавт., H.H. Seok и соавт. для успешной реализации репродуктивной функции предлагается уровень антимюллерова гормона более 8,5 нг/мл [18, 19]. Овариальная стимуляция демонстрирует лучшие результаты и при низких значениях антимюллерова гормона, в нашем исследовании он менее 1,92.

Ключевым моментом является оценка количества полученного материала (рис. 5). IVM — инновационная методика для применения у онкологических пациенток. Например, в работе Y. Cohen и соавт. [20] было получено от 2 до 6 зрелых ооцитов у данной категории пациенток, а у К.В. Краснопольской и соавт. — в среднем 5,8 [6]. В нашем исследовании среднее значение ооцитов на стадии метафазы II — 4,00±2,37. Данные различия могут быть обусловлены использованием различных сред для дозревания, а также применением триггера овуляции или минимальных доз гормональной стимуляции перед трансвагинальной пункцией. Овариальная стимуляция демонстрирует более высокие показатели эффективности. Так, мы в среднем получили 6,71±1,92 яйцеклетки, пригодных для оплодотворения. В исследовании I. Virant-Klun и соавт. данный показатель достигал 11,0±9,0 [21]. Это может быть связано с тем, что мы использовали летрозол, который, по мнению некоторых авторов, может негативно влиять на оогенез. Однако данных для этого утверждения ещё недостаточно.

 

 

Рис. 5. Оценка фолликулярной жидкости и наличия ооцит-кумулюсных комплексов

 

H. Creux и соавт. проводят сравнение результатов после ИКСИ, оценивая зрелые ооциты, полученные in vitro и in vivo. Указывается, что при стимуляции в среднем криоконсервируется 5 эмбрионов, тогда как при IVM — 3 [22]. В нашей работе также отмечается более низкий потенциал оплодотворения у ооцитов, полученных путём дозревания (52,3% против 62,9%). Таким образом, методика IVM продемонстрировала более низкую эффективность по сравнению с овариальной стимуляцией для сохранения фертильности у онкологических пациенток.

Заключение

Сохранение фертильности у пациенток онкологического профиля является крайне актуальной медицинской проблемой, требующей мультидисциплинарного подхода и участия онкологов и репродуктологов. При необходимости онкологической терапии важно своевременное и обоснованное решение о сохранении репродуктивной функции, что может значительно расширить возможности пациенток в будущем, обеспечивая им шанс на материнство после завершения лечения.

Овариальная стимуляция является общепризнанной методикой получения ооцитов и демонстрирует высокие показатели успеха. Однако следует учитывать, что данная процедура требует не менее 7 дней и может иметь противопоказания, что ограничивает её применение в некоторых клинических ситуациях. В этом случае дозревание ооцитов in vitro является перспективной альтернативой для сохранения репродуктивного материала. Тем не менее эффективность IVM зависит от наличия достаточного овариального резерва, что необходимо учитывать при выборе метода. У пациенток, которым планируется овариоэктомия по каким-либо причинам, данный метод является единственным способом сохранения репродуктивного материла.

Для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий возможно проведение нескольких циклов овариальной стимуляции или комбинирование методов (например, IVM в сочетании с овариальной стимуляцией). Такой мультидисциплинарный подход не только оптимизирует результаты, но и значительно повышает шансы на успешное восстановление фертильности после завершения онкологического лечения.

Таким образом, комплексный подход к сохранению фертильности, включающий активное сотрудничество между онкологами и репродуктологами, является необходимым условием для обеспечения пациенток возможностью реализовать свою репродуктивную функцию в будущем, что имеет огромное значение для качества их жизни и психологического благополучия.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Ю.Э. Доброхотова — утверждение окончательного варианта статьи; И.А. Лапина — разработка дизайна исследования, утверждение окончательного варианта; А.А. Малахова — разработка дизайна, подготовка и редактирование текса; Т.Г. Чирвон — редактирование текста, поиск литературы; В.М. Гомзикова — сбор и анализ пациенток с онкологической патологией; Ю.А. Сорокин — сбор и анализ пациенток с онкологической патологией. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Этическая экспертиза. Исследование выполнено в рамках диссертационной работы А.А. Малаховой и согласовано с локальным этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова (выписка из протокола № 213 от 13 декабря 2021 г.).

Согласие на публикацию. Участники исследования подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию медицинских данных.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Additional information

Authors’ contribution. Yu.E. Dobrokhotova: approval of the final version of the article; I.A. Lapina: design development of the study, approval of the final version; A.A. Malakhova: design development, preparation and editing of the text; T.G. Chirvon: text editing, literature search; V.M. Gomzikova: collection and analysis of patients with oncological pathology; Yu.A. Sorokin: collection and the analysis of patients with oncological pathology. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Ethics approval. The study was performed within the framework of the dissertation of A.A. Malakhova and was approved by the local ethical committee of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (extract from protocol No. 213 dated 13 December 2021).

Consent for publication. The patients who participated in the study signed an informed consent to participate in the study and publish medical data.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Disclosure of interest. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Yulia E. Dobrokhotova

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290
SPIN-code: 2925-9948

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova st, Moscow, 117997

Irina A. Lapina

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov; Clinical and Diagnostic center MEDSI

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2875-6307
SPIN-code: 1713-6127

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 1 Ostrovityanova st, Moscow, 117997; Moscow

Anastasiya A. Malakhova

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov; Clinical and Diagnostic center MEDSI

Author for correspondence.
Email: anastasimed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2140-8000
SPIN-code: 2668-1696

Assistant

Russian Federation, 1 Ostrovityanova st, Moscow, 117997; Moscow

Tatiana G. Chirvon

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: tkoltinova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8302-7510
SPIN-code: 9582-1650

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 1 Ostrovityanova st, Moscow, 117997

Valeriia M. Gomzikova

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: gomzval1402@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6297-8811

Postgraduate Student

Russian Federation, 1 Ostrovityanova st, Moscow, 117997

Yury A. Sorokin

Clinical and Diagnostic center MEDSI

Email: sorokin_y@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9305-323X

Department Head

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files