Овотестикулярное нарушение формирование пола: двусторонний овотестис (клинический случай)

Полный текст

Обоснование

Нарушение формирования пола — это группа врождённых состояний, характеризующихся несоответствием между хромосомным, гонадным и фенотипическим полом. Частота встречаемости составляет 1 на 4500 новорождённых [1, 2]. Одной из разновидностей нарушения формирования пола является овотестикулярное нарушение формирования пола, или истинный гермафродитизм, при котором одновременно присутствуют как мужские, так и женские гонады. Это является одной из самых редких форм нарушения формирования пола (менее 10% от всех случаев) с встречаемостью 1 на 100 000 новорождённых [3, 4]. У людей с овотестикулярным нарушением формирования пола в 60% случаев определяется кариотип 46,XX, в 33% случаев — хромосомный мозаицизм c Y-хромосомой и лишь в 7% случаев — 46,XY [5]. Наружные половые органы при овотестикулярном нарушении формирования пола обычно патологического строения, но могут иметь вид типично мужских или типично женских. Основным методом диагностики овотестикулярного нарушения формирования пола является гистологическое исследование гонад с подтверждением одновременного наличия овариальной и тестикулярной тканей.

Описание случая

Пациентка К., 61 год: из анамнеза известно, что у гинеколога она не наблюдалась, профилактических осмотров не проходила. Впервые в 61 год на амбулаторном профилактическом приёме по данным УЗИ обнаружили, что яичники не соответствовали возрасту и статусу менопаузы (увеличенные в размерах, активный кровоток) при отсутствии матки и шейки матки. Пациентка указала на отсутствие менструаций и беременностей, половая жизнь с 20 лет, замужем с 25 лет. По вопросам бесплодия и отсутствия менструации, по её словам, к гинекологу не обращалась. Сопутствующие заболевания: фиброаденомы обеих молочных желёз, ожирение.

Осмотр: наружные половые органы развиты правильно, влагалище узкое, слизистая нормальной окраски, купол влагалища заканчивается слепо.

Данные трансвагинального УЗИ: матка не визуализируется, правый яичник размерами 31×44×19 мм, левый яичник — 31×41×27 мм, с единичными кистозными мелкими включениями до 5 мм (3 включения) и активным кровотоком.

МРТ малого таза с контрастом: матка не определяется, правый яичник 41×24×19 мм, кистозные включения размерами 17,14 мм, левый яичник 42×38 мм, структура аналогична правому. Тазовой лимфаденопатии и патологических очагов в тазовых костях не выявлено. Онкомаркеры в норме.

Учитывая анамнез, данные осмотра, результаты инструментальных и лабораторных методов исследования, у пациентки заподозрили нарушение формирования пола, в связи с чем её направили на консультацию к врачам-генетикам.

Консультация генетика (рис. 1): из семейного анамнеза известно, что первая беременность матери пробанда окончилась спонтанным выкидышем на раннем сроке. Мать пробанда страдала раком яичников, умерла в возрасте 77 лет, у отца пробанда был рак лёгких, умер в 65 лет. Со слов пробанда родители проживали в районе с химическими загрязнениями окружающей среды. Семейный анамнез по линии матери: у бабушки — сахарный диабет 2-го типа, умерла в 81 год, у дедушки — арахноидит, умер в 54 года. Семейный анамнез по линии отца неизвестен.

 

Рис. 1. Родословная пациентки

 

По данным анамнеза, клинико-генеалогического анализа, клинико-фенотипического осмотра и лабораторных анализов пациентке поставили предварительный диагноз «синдром тестикулярной феминизации», который следует дифференцировать с синдромами инверсии пола 1–9-го типов (табл. 1).

 

Таблица 1. Спектр генетических причин инверсии пола 46,ХY

Название	Ген	OMIM	Тип наследования	Основные характеристики
Инверсия пола, 46,ХY, тип 1	SRY	400044	Y-сцепленный	Особенности фенотипа: женское телосложение, вторичные половые признаки развиты по женскому типу, матка и маточные трубы развиты нормально или гипоплазированы, яичники дисгенетичны, без фолликулов. Кариотип — 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 2	NR0B1	300018	Х-сцепленный	Особенности фенотипа: наружные половые органы развиты по женскому типу, матка маленькая или гипоплазированная, дисгенезия гонад
Инверсия пола, 46,ХY, тип 3	NR5A1	612965	Аутосомно-доминантный	Особенности фенотипа: наружные половые органы могут быть сформированы по мужскому (гипоспадия, тестикулы могут быть расположены в малом тазу, при гистологическом исследовании гонад обнаруживается фиброзная ткань, герминальные клетки отсутствуют) или женскому (гипертрофированный клитор, маленькая гипоплазированная матка) типу. Низкий уровень тестостерона, повышенные уровни ЛГ и ФСГ. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 4	Делеция 9p24.3, гены кандидаты — DMRT1 и DMRT2	154230	—	Особенности фенотипа: низкий рост, тригоноцефалия, плоская переносица, микрогнатия, низкорасположенные маленькие уши, высокое нёбо, наружные половые органы могут быть развиты по мужскому (микропенис, гипоспадия, маленькие тестикулы) и женскому (гипоплазированные большие половые губы, нормальная или рудиментарная матка) типу. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 5	CBX2	613080	Аутосомно-рецессивный	Особенности фенотипа: наружные половые органы сформированы по женскому типу, матка, шейка матки — нормальные, яичники нормальные с примордиальными фолликулами. В крови не определяется уровень антимюллерова гормона, повышенный уровень ФСГ, нормальный уровень ЛГ, низкий уровень тестостерона, нормальный уровень кортизола. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 6	MAP3K1	613672	Аутосомно-доминантный	Особенности фенотипа: высокий рост, наружные половые органы могут быть развиты по мужскому (гипоспадия, дисгенезия гонад) или женскому (увеличенный клитор, матка нормальная или гипоплазированная, маточные трубы нормальные, яичники гипоплазированы) типу. Редкое оволосение, гирсутизм. Известны случаи формирования женского фенотипа с правильным строением наружных гениталий. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 7	DHH	233420	Аутосомно-рецессивный	Особенности фенотипа: наружные половые органы развиты по женскому типу. Гипоплазированная матка, есть маточные трубы, может быть эпидимит, яичники гипоплазированы, может происходить малигнизация ткани яичников. Характерны мышечная слабость, поражение кожи и периферической нервной системы в виде сенсоневральной полинейропатии. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 8	AKR1C2 AKR1C4	614279	Аутосомно-рецессивный	Особенности фенотипа: наружные половые органы могут быть развиты по мужскому типу, либо невозможно по внешнему виду гениталий определить принадлежность пола. Крипторхизм, тестикулярная ткань способна образовывать тестостерон. В редких случаях могут быть рудиментарные мюллеровы протоки. Кариотип 46,ХY
Инверсия пола, 46,ХY, тип 9	ZFPM2	616067	Аутосомно-доминантный	Особенности фенотипа: наружные половые органы имеют двойственное строение, гипертрофия больших половых губ, сросшиеся малые половые губы, рудиментарная вагинальная полость и гипоплазированная матка, у некоторых пациентов трудности в обучении, аутизм, нарушение речи. Кариотип 46,ХY

 

Для уточнения диагноза провели цитогенетическое исследование, в ходе которого проанализировали 30 метафазных пластин и выявили кариотип 46,ХУ, мужской.

Проведённые диагностические приёмы позволили заключить о наличии у пациентки наследственно обусловленной патологии: инверсии пола 46,ХУ. Таким пациентам рекомендовано молекулярно-генетическое исследование с поиском патогенных вариантов в гене AR, ответственном за развитие синдрома тестикулярной феминизации, характеризующегося Х-сцепленным рецессивным типом наследования. ДНК-диагностику с поиском мутаций в гене AR целесообразно проводить в случае наличия у пробанда сибсов женского пола и планирования ими деторождения, поскольку мать пациентки могла быть носительницей патогенного варианта в гене AR. В данном случае проведение такого исследования было нецелесообразно.

После дообследования пациентку госпитализировали в университетскую клиническую больницу № 4 Сеченовского университета (Москва) для планового оперативного лечения в объёме лапароскопии, билатеральной аднексэктомии.

Интраоперационные данные: матка отсутствует, в проекции придатков определяются две рудиментарные слепо заканчивающиеся маточные трубы, правый и левый яичники увеличены до 4 см, плотные, без признаков функции.

Гистологическое исследование удалённых придатков (рис. 2–9) показало одновременное наличие в обеих гонадах овариальной стромы и тестикулярной части, состоящей из канальцев, выстланных клетками Сертоли без атипии и сперматогенеза, окружённых клетками Лейдига — билатеральный овотестис. Маточные трубы с признаками гипоплазии в виде поликистозного образования, выстланного однорядным уплощенным трубным эпителием.

 

Рис. 2. Правые придатки матки. Фрагменты гонады — овотестиса, состоящей из преобладания тестикулярной части (А), дольчатого строения и овариальной стромы (В), заключённые в широкую белочную оболочку (С). Окраска гематоксилином и эозином, ×800

 

Рис. 3. Овариальная часть гонады — овотестиса, состоящей из фибробластов. Окраска гематоксилином и эозином, ×60

 

Рис. 4. Тестикулярная часть гонады — овотестиса, состоящей из канальцев, выстланных из клеток Сертоли без атипии и без сперматогенеза и участками клеток Лейдига. Окраска гематоксилином и эозином, ×60

 

Рис. 5. Правая маточная труба с признаками гипоплазии в виде поликистозного образования, выстланного однорядным уплощённым трубным эпителием. Окраска гематоксилином и эозином, ×6

 

Рис. 6. Левые придатки матки. Фрагменты гонады — овотестиса, состоящей из преобладания тестикулярной части дольчатого строения и овариальной стромы, заключённые в широкую белочную оболочку. Окраска гематоксилином и эозином, ×6

 

Рис. 7. Овариальная часть гонады — овотестиса, состоящая из фибробластов с наличием скоплений клеток Лейдига на границе с участком тестикулярной части. Окраска гематоксилином и эозином, ×60

 

Рис. 8. Тестикулярная часть гонады — овотестиса, состоящая из канальцев, выстланных из клеток Сертоли без атипии и без сперматогенеза (А), окружённая клетками Лейдига (В). Окраска гематоксилином и эозином, ×200, 60

 

Рис. 9. Левая маточная труба с признаками гипоплазии в виде кистозного образования, выстланного однорядным трубным эпителием с единичными эпителиальными выростами. Окраска гематоксилином и эозином, ×200, 60

 

На основании данных гистологического и цитогенетического исследований был выставлен диагноз «овотестикулярное нарушение формирования пола (истинный гермафродитизм) с двусторонним овотестисом».

Обсуждение

Овотестикулярное нарушение формирования пола — редкая форма нарушения формирования пола, характеризующаяся одновременным наличием у индивида как мужских, так и женских гонад вне зависимости от кариотипа. В 90% случаев при рождении обнаруживаются неоднозначные гениталии, реже наружные половые органы имеют обычное строение типично мужских или типично женских [6]. Другими проявлениями могут быть гематурия, гинекомастия, боли внизу живота, первичная аменорея и бесплодие. Овотестикулярное нарушение формирования пола чаще всего диагностируется либо сразу после рождения, в случаях, когда развиваются патологические гениталии, либо в подростковом возрасте, когда основными жалобами могут быть, например, отсутствие менархе у пациентов с наружными половыми органами, сформированными по женскому типу. Основой для постановки диагноза служит гистологическое исследование гонад, подтверждающее наличие сразу двух типов тканей: овариальной и тестикулярной.

Существует несколько вариантов комбинаций и расположения овариальной и тестикулярной тканей:

1) латеральный — яичко и контралатеральный яичник (30%);

2) двусторонний — ткани яичек и яичников идентифицируются с обеих сторон, обычно как овотестис (50%);

3) односторонний — овотестис с одной стороны и семенник или яичник с другой стороны (20%) [7, 8].

Наиболее часто у людей с овотестикулярным нарушением формирования пола развивается овотестис [5, 9, 10]: гонада, состоящая из овариальной и тестикулярной тканей, внешне представляющая собой шаровидную структуру. Y. Ganie и соавт. [11] проанализировали 111 случаев овотестикулярного нарушения формирования пола в Южной Африке и на основании гистологических исследований взаиморасположения тканей яичника и яичка в овотестисе выделили 3 различных типа (рис. 10):

 

Рис. 10. Типы овотестисов

 

1) смешанный — наружный слой гонад состоит из овариальной ткани различной толщины, а внутренний представлен стромой с рассеянными очагами тестикулярной и овариальной тканей;

2) компартментализованный — всю верхнюю часть гонады заполняет овариальная ткань, а в нижней части она окружает скопление ткани яичка;

3) биполярный — строгое полярное расположение овариальной и тестикулярной тканей.

Соотношение тестикулярной и овариальной тканей в овотестисе влияет на расположение: 50% овотестисов находятся в брюшной полости, 25% — в паховой, а остальные 25% — лабиоскротально [12].

Тестикулярная ткань, как правило, развита слабо, может быть представлена незрелыми семенными канальцами, выстланными клетками Сертоли и содержащими сперматогонии. Могут встречаться клетки Лейдига. Овариальная ткань обычно развита лучше. У пациентов с овотестикулярным нарушением формирования пола с овотестисами в 50% случаев есть менструации, известны также случаи беременностей и успешных родов [13].

У людей с овотестикулярным нарушением формирования пола в 60% случаев определяется кариотип 46,XX, в 7% — 46,XY, в 33% — хромосомный мозаицизм c Y-хромосомой. Наличие Y-хромосомы обнаруживается в основном у пациентов без овотестиса. Молекулярные исследования показали, что в 10% случаев овотестикулярного нарушения формирования пола с кариотипом 46,XX может определяться ген SRY, активация которого приводит к развитию мужских гонад. Также выдвинуты предположения о возможном скрытом мозаицизме по Y-хромосоме или Y-последовательностям у пациентов с кариотипом 46,XX и точечных мутациях в гене SRY у индивидов с кариотипом 46,XY как о причинах формирования абнормальных гонад [14].

Наличие у людей с нарушениями формирования пола в кариотипе Y-хромосомы связывают с повышенным риском малигнизации гонад и развития герминогенных опухолей: гонадобластомы, семиномы, дисгерминомы, цистаденомы и тератомы. В связи с этим таким пациентам рекомендована профилактическая гонадэктомия [15, 16].

Чаще всего овотестикулярное нарушение формирования пола диагностируется в неонатальном периоде или раннем детстве, особенно при развитии патологических гонад [17]. Однако в ряде случаев диагностика может быть отсрочена по причине мало выраженных симптомов, плохих социальных условий или ограниченного доступа к хорошо квалифицированным специалистам в соответствующих областях, что может привести к ряду нежелательных последствий, в частности, развитию онкологических заболеваний [18, 19].

Для определения наиболее подходящей тактики ведения и лечения пациентов с овотестикулярным нарушением формирования пола требуется мультидисциплинарный подход с вовлечением специалистов в области гинекологии, андрологии, урологии, генетики, психологии и эндокринологии [9, 20].

Заключение

Описанный клинический случай демонстрирует редкую форму нарушения формирования пола — овотестикулярное нарушение формирования пола. Диагноз основывается на гистологическом подтверждении одновременного наличия овариальной и тестикулярной тканей у индивида вне зависимости от кариотипа. При выявлении каротипа 46,XY билатеральная овариоэктомия показана из-за высокого риска малигнизации.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Н.Е. Левченко — основной вклад в разработку концепции статьи, подготовка текста, согласна принять на себя ответственность за все аспекты клинического наблюдения; Е.В. Слуханчук, Ф.Д. Ткаченко, А.В. Рубащенко — участие в разработке концепции статьи и подготовке текста; О.А. Анурова, Т.В. Филиппова, М.М. Литвинова — участие в лечении пациента, подготовке материалов и описании клинического наблюдения. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Additional information

Authors’ contribution. N.E. Levchenko: primary contribution to the study conception, manuscript preparation, and full responsibility for all aspects of clinical case management; E.V. Sluhanchuk, F.D. Tkachenko, A.V. Rubashchenko: participation in study conception and manuscript preparation; O.A. Anurova, T.V. Filippova, M.M. Litvinova: involvement in patient management, data collection, and case description. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all accompanying images within the manuscript.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Disclosure of interest. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Об авторах

Наталья Евгеньевна Левченко

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: levchenko_n_e@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0003-6056-1838
SPIN-код: 9905-3077

д-р мед. наук, профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ольга Александровна Анурова

Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Email: anurovao@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2547-4846

канд. мед. наук, доцент

Россия, Москва

Тамара Владимировна Филиппова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: filippova_t_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6812-9615
SPIN-код: 7206-6947

д-р мед. наук, профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Мария Михайловна Литвинова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: Litvinova_m_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-1863-3768
SPIN-код: 3771-4894

канд. мед. наук, доцент

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Екатерина Викторовна Слуханчук

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: ekaterina@ginekologhirurg.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778
SPIN-код: 7423-8944

канд. мед. наук, доцент

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Федор Дмитриевич Ткаченко

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Email: tckachencko.fyodor2016@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6219-844X

студент

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Алина Владиславовна Рубащенко

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Автор, ответственный за переписку.
Email: rubaline@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-9505-5772

студент

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы