Current possibilities and prospects of tocolytic therapy

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Преждевременные роды (ПР) или роды в сроки от 22 до 36⁶ недель беременности остаются актуальной проблемой для социального здоровья во всем мире, составляя около 11,5% от суммы всех родов в развитых странах, с ними ассоциированы около 80% случаев младенческой смертности и заболеваемости. Актуальность ПР обусловлена тем, что до сих пор, несмотря на многочисленные исследования, не удалось определить точную этиологию и патогенез рассматриваемой патологии. В настоящий момент достигнуты значительные результаты в снижении частоты ПР, которая в развитых странах не превышает 10–15% [1, 2].

Что же позволило улучшить перинатальные исходы? Распространённое применение таких препаратов, как прогестерон, блокаторы окситоциновых рецепторов для пролонгирования беременности, использование сульфата магния для нейропротекции головного мозга плода, введение сурфактанта — всё это улучшает перинатальные исходы при ПР, снижает заболеваемость и смертность новорождённых. Именно фармакотерапия является наиболее эффективным и действенным методом профилактики и лечения ПР. Наш обзор посвящён анализу современных литературных данных о наиболее эффективных и в то же время безопасных токолитических препаратах.

КЛАССИЧЕСКАЯ ТОКОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Среди наиболее важных мероприятий, направленных на снижение частоты ПР, большую роль играет токолитическая терапия.

Показанием к проведению токолиза считаются ПР, клиническими критериями которых являются схватки не менее четырёх за 20 мин и динамические изменения шейки матки. Токолиз проводится на сроках 24–34 недели гестации [2]. В качестве классической токолитической терапии используются следующие группы препаратов: блокаторы кальциевых каналов; блокаторы окситоциновых рецепторов; ингибиторы циклооксигеназы; β2-адреномиметики; сульфат магния; препараты прогестерона; донаторы оксида азота (NO).

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)

Среди блокаторов кальциевых каналов хорошо изучен и наиболее часто применяется нифедипин. Данный препарат блокирует кальциевые каналы L-типа, расположенные в клетках миометрия. Блокада медленных кальциевых каналов L-типа ведёт к ингибированию транспорта ионов кальция через мембрану гладких миоцитов миометрия без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри миоцитов. При отсутствии ионов кальция не происходит взаимодействия актина и миозина, обеспечивающих сократимость гладкомышечных клеток. В результате этого сокращения миометрия не происходит, что и обусловливает токолитическое действие нифедипина. При сравнении действия нифедипина с β2-адреномиметиками выявлен более выраженный токолитический эффект с меньшими побочными эффектами: гиперемия кожных покровов, аллергические реакции, тахикардия, артериальная гипотензия, периферические отёки, диспептические явления, повышение активности печёночных трансаминаз, внутрипечёночный холестаз, головная боль [2]. При длительном приёме в высоких дозах возможны такие побочные эффекты, как парестезии и миалгии, тремор, нарушения зрения, бессонница, увеличение суточного диуреза. При длительном приёме в высоких дозах возможны нарушения функции почек [3].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС)

Для терапии угрожающих ПР используются препараты группы НПВС (индометацин), ингибирующие активность циклооксигеназы-2, что ведёт к снижению синтеза простагландинов Е2 и F2a [4]. Это лечение патогенетически обосновано, так как известно, что весомая роль в развитии родовой деятельности принадлежит простагландинам. Длительное применение этой группы препаратов связано с такими побочными эффектами, как изъязвление слизистой оболочки желудка (ульцерогенное действие), снижение агрегации тромбоцитов, желудочное кровотечение, развитие «аспириновой астмы», бронхоспазм, нарушение функции почек. Чтобы избежать преждевременного закрытия боталлова протока у плода и маловодия, необходимо использовать данный препарат не более трёх суток.

β2-адреномиметики

В настоящее время из данной группы препаратов наиболее часто используют гексопреналин, сальбутамол, фенотерол. В частности, в Российской Федерации используют гексопреналин. Препарат обладает доказанной эффективностью при пролонгировании беременности до двух суток. Гексопреналин снижает сократительную активность миометрия за счёт стимуляции постсинаптических β2-адренорецепторов, сопряжённых с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу, что ведёт к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активации цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках, которая угнетает киназу лёгких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование лёгких цепей миозина и не происходит взаимодействия с актином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа угнетает фосфоламбан, в результате увеличивается активность кальциевой аденозинтрифосфатазы (АТФазы), концентрация кальция в цитоплазме снижается. Всё это ведёт к снижению тонуса и сократительной активности миометрия [5]. Однако у β2-адреномиметиков существует множество противопоказаний для использования: сердечно-сосудистые заболевания матери (тахиаритмии и другие нарушения сердечного ритма, врождённые и приобретённые пороки сердца), гипертиреоз, закрытоугольная форма глаукомы, инсулинзависимый сахарный диабет, дистресс плода, не связанный с гипертонусом матки. Помимо этого, данные фармпрепараты имеют много побочных эффектов как со стороны матери (тошнота, рвота, головная боль, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы крови, нарушения ЦНС, тремор, тахикардия, одышка, отёк лёгких), так и со стороны плода (тахикардия, гипербилирубинемия, гипокальциемия).

Сульфат магния

Современных рекомендаций по использованию сульфата магния в качестве токолитика нет. В большинстве стран сульфат магния не зарегистрирован в качестве токолитического средства, но применяется у беременных при гипомагниемии, пре- и эклампсии. Токолитическое действие развивается в результате угнетения сократительной способности миометрия (снижение поглощения, связывания и распределения ионов кальция в клетках гладких миоцитов) под влиянием ионов магния, усиления кровотока в матке в результате вазодилатирующего действия, обусловленного блокирующим действием на медленные кальциевые каналы гладких миоцитов миометрия. Отмечаются следующие побочные эффекты при внутривенном введении препарата: при гипермагниемии — брадикардия, диплопия, гиперемия, потливость, артериальная гипотензия, угнетение деятельности сердца и ЦНС, головная боль, чувство тревоги, слабость, атония матки, вторичная гипокальциемия с признаками вторичной тетании. Имеются исследования, отображающие снижение риска церебрального паралича у детей, родившихся до 32 недель беременности [6]. В этой связи в современных условиях сульфат магния применяют для нейропротекции плода при ПР.

Донаторы NO

Еще одной группой токолитических препаратов являются донаторы NO. Однако данные препараты практически не используют рутинно. Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведёт к высвобождению NО — мощного эндотелиального релаксирующего фактора, который вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличение содержания цГМФ в гладкомышечных клетках активирует киназы лёгкой цепи миозина, приводящие к расслаблению гладких мышц [7]. Поэтому нитроглицерин также можно использовать в качестве токолитика. Однако нет убедительных данных, подтверждающих или опровергающих его эффективность. Побочные эффекты: головная боль, ортостатическая гипотензия, резкое снижение артериального давления, аллергические реакции, гипертермия.

Препараты прогестерона

В терапии ПР в России используется микронизированный прогестерон, по химической структуре идентичный эндогенному прогестерону, чем и обусловлены основные фармакологические и метаболические эффекты данного лекарственного средства [8]. Микронизированная форма обеспечивает оптимальную всасываемость и биодоступность. Влияние микронизированного прогестерона на матку при угрозе ПР обусловлено не только прямым действием прогестерона, но и специфическими свойствами его метаболитов, образующихся при пероральном пути введения за счёт группы β-метаболитов — 5β-прегнандиона и 5β-прегнанолона, которые обладают токолитическим эффектом. Данный эффект обеспечивается за счёт ингибирования связывания эндогенного окситоцина с рецепторами матки (5β-прегнандион), а также с рецепторами серотонина, ацетилхолина, простагландина Е2 (5β-прегнанолон) [9].

Антагонисты окситоциновых рецепторов

Проведённые исследования показали, что атозибан демонстрирует более высокую эффективность и позволяет пролонгировать беременность более чем на 7 дней в сравнении с гексопреналином и нифедипином. Кроме того, после терапии атозибаном каждой третьей пациентке удалось доносить беременность (33,3 и 22,6%) [3, 10]. Первым синтезированным антагонистом окситоциновых рецепторов является атозибан. Нонапептид 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, названный атозибаном (атозибан, atosiban), помимо блокады окситоциновых рецепторов, также блокирует и V1А-рецепторы, один из трёх типов вазопрессиновых рецепторов, среди которых различают ещё V1В- и V2-рецепторы [10]. Как известно, окситоцин даёт утеростимулирующий эффект за счёт активации не только окситоциновых рецепторов, но и V1А-рецепторов, поэтому способность атозибана блокировать V1А-рецепторы, вероятно, дополняет его токолитический потенциал.

Проведён ряд исследований, в том числе многоцентровых, в которых оценивался токолитический эффект внутривенно вводимого атозибана и его влияния на систему «мать–плод» в сравнении с другими широко использующимися токолитиками. Эти исследования показали, что атозибан, подобно вышеперечисленным токолитикам, позволяет на 2–7 сут задержать роды, давая возможность подготовить плод к рождению. Важным преимуществом является меньшая частота развития побочных эффектов как у матери, так и у плода.

Однако считается, что доказательств превосходства атозибана над другими токолитиками по оказываемому эффекту и по неонатальным исходам пока недостаточно. Так, по данным литературы [6, 10], различия между атозибаном и нифедипином в отношении ингибирования сократительной деятельности матки и перинатальных исходов отсутствуют. Поэтому токолиз с помощью атозибана может быть медикаментозным методом выбора при лечении ПР, особенно у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и при многоплодной беременности. В целом, в последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это даёт хороший результат при наименьшем числе побочных эффектов, хотя положительный эффект и при этой терапии достигается не в 100% случаев.

Ряд учёных считает целесообразным применение атозибана в комбинации с другими токолитиками, в том числе с нифедипином, с β2-адреномиметиками, например, с ритодрином, с донаторами азота или с сульфатом магния. Преимущество такой комбинированной токолитической терапии продемонстрировано в опытах с изолированным миометрием беременных в отношении индуцируемых окситоцитоном сокращений миометрия [11]. Недостатком токолитической терапии с участием атозибана является то, что данный препарат способен повышать синтез простагландинов E2 и F2A и провоспалительных цитокинов IL-6 и CCL5 в амниотической оболочке, как это установлено в опытах с первичными амниоцитами человека [10]. Исследования показали, что активация синтеза простагландинов и цитокинов под влиянием атозибана идёт с участием Gαi-белка, активирующего фактор транскрипции NF-κBp65, в результате чего происходит активация МАР-киназ. Преимущественно активируются киназы ERK1/2 и белка р38. Другой причиной неэффективности атозибана как токолитика может быть его способность снижать эффективность активации β2-адренорецепторов миометрия, в результате чего происходит ингибиция влияния β-адренорецепторного ингибирующего механизма (β-АРИМ) на тонус матки [3, 10]. Действительно, в экспериментах было показано, что атозибан снижает способность адреналина ингибировать спонтанную сократительную активность продольных полосок рога матки небеременных крыс. Представленные в исследовании данные указывают на то, что атозибан лучше всего применять в комбинации с такими токолитиками, как НПВС и β2-адреномиметики. Невысокая биодоступность атозибана и необходимость парентерального введения и госпитализации также ограничивают возможность его широкого применения, что требует поиска новых антагонистов окситоциновых рецепторов, в том числе пригодных к пероральному применению. В последние годы обсуждается вопрос о возможности клинического применения нового пептидного блокатора окситоциновых рецепторов — барусибана (barusiban). Препарат является более селективным антагонистом окситоциновых рецепторов, чем атозибан. Барусибан создан на основе окситоцина, то есть относится к пептидным антагонистам окситоциновых рецепторов. Его селективность в отношении окситоциновых рецепторов действительно выше, чем в отношении V1A- или V2-рецепторов. У барусибана эффективность и длительность блокирующего эффекта выше, чем у атозибана. В условиях in vivo барусибан блокирует вызванную окситоцином сократительную деятельность матки у беременных обезьян. Однако у женщин с угрозой ПР в позднем сроке беременности барусибан оказался неэффективным, что было продемонстрировано в 21-центровом исследовании, проведённом в нескольких европейских странах [11]. В то же время селективные блокаторы V1A-рецепторов релковаптан (relcovaptan) или препарат SR49059 в этой ситуации оказались более эффективными, чем барусибан. Это демонстрирует, что причиной ПР может быть как преждевременная экспрессия окситоциновых рецепторов в миометрии, так и экспрессия вазопрессиновых рецепторов. При этом препарат SR49059, антагонист V1A-рецепторов, может быть эффективен при лечении дисменореи.

В настоящее время активно изучается вопрос синтеза непептидных антагонистов окситоциновых рецепторов, так как полагают, что при пероральном применении они покажут бÓльшую биодоступность, чем пептидные формы атозибана или барусибана. В частности, синтезированы такие препараты, как L368899, GSK221149A (retosiban), WAY1627720 и SSR-126768A, которые ещё проходят предклиническую апробацию [12]. Препарат L368899 является эффективным антагонистом окситоциновых рецепторов. Его преимущество заключается в способности проходить через гематоэнцефалический барьер, что может иметь дополнительное значение при лечении психических заболеваний, связанных с дисфункцией окситоцинергических нейронов (аутизм или шизофрения). Препарат GSK221149A (ретозибан) обладает наиболее высоким сродством к вазопрессиновым (V1A- и V2-) рецепторам, а по эффективности блокирования окситоциновых рецепторов в 15 раз превосходит атозибан [13]. У небеременных крыс как пероральное, так и парентеральное введение ретозибана вызывает длительное снижение индуцированного окситоцином сокращения миометрия. Интересно, что у беременных крыс внутривенное введение ретозибана вовсе блокирует сократительную активность матки. Особенностями препарата SSR-126768A являются быстрая реализация и высокая продолжительность токолитического эффекта. В экспериментах с изолированным миометрием небеременных крыс этот препарат блокировал вызванные окситоцином сокращения. В условиях целого организма он, будучи введённым перорально, также блокировал индуцируемые окситоцином сокращения миометрия подопытных крыс. Полагают, что препарат WAY1627720, как и другие непептидные блокаторы, имеет хорошую перспективу в токолитической терапии [14].

ТОКОЛИТИКИ БУДУЩЕГО

Антагонисты простагландиновых рецепторов

OBE002 является мощным и селективным антагонистом рецептора простагландина PGF2α, который применяется перорально в виде низкомолекулярного пролекарства. При ингибировании рецепторов PGF2α снижается активность воспалительного процесса, уменьшается тонус матки и оказывается протекторное действие в отношении разрывов плодных оболочек, которые являются факторами, запускающими ПР. Это пероральное пролекарство на основе сложного эфира валина легко гидролизуется до столь же мощного и высокоселективного метаболита антагониста PGF2α OBE002. Некоторые исследования подтвердили, что пролекарство заметно снижало спонтанные сокращения матки у беременных крыс, не оказывая неблагоприятного воздействия на артериальный проток, почки или процессы коагуляции [15, 16]. Результаты исследований позволили оценить этот препарат-кандидат у пациенток с ПР. Его клинические испытания в плане безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля у беременных с ПР продолжаются.

В отличие от индометацина, OBE002 не оказывает на плод побочных эффектов, связанных с ингибированием синтеза простагландинов [17, 18]. Комбинация OBE002 с другими видами лечения может иметь аддитивное или синергетическое воздействие на сокращения матки, тем самым увеличивая сроки беременности.

Неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы

Полагают, что токолитическое действие аминофиллина (теофиллина) вызвано избирательным подавлением активности специфических фосфодиэстераз, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ, снижению внутриклеточной концентрации кальция и в итоге — к расслаблению миометрия [19–23]. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в том числе рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию.

Однако применение аминофиллина при ПР может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорождённого. Новорождённым, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллином. Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина кормящей матерью в период лактации возможно появление раздражительности у ребенка.

Таким образом, применять аминофиллин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Ингибиторы внутриклеточных сигнальных путей, индуцирующих сократительную деятельность миометрия: агенты 2-APB, glycyl-H-1152 и HC-067047

Внутриклеточные сигнальные пути, которые регулируют сократительную активность миометрия, служат мишенью для действия препаратов токолитической терапии. Агенты 2-APB, glycyl-H-1152 и HC-067047 были идентифицированы как ингибиторы сократимости матки и имеют токолитический потенциал. Тем не менее эффективность новых препаратов ещё предстоит всесторонне оценить и сравнить с известными лекарствами, которые подверглись более тщательному изучению, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы аминофиллин и ролипрам или клинически используемые нифедипин и индометацин.

HC-067047 является ингибитором transient receptor potential subfamily V, member 4 (TRPV4), неселективного катионного канала, проницаемого для внеклеточного Са2⁺ [24–27]. TRPV4 активируется стимулами, лежащими в основе физиологии родов. Ингибируя каналы TRPV4, HC-067047 предотвращает приток внеклеточного Ca²⁺ через эти каналы, тем самым не допуская повышения уровня внутриклеточного Ca2⁺ и сократимость миометрия. TRPV4 в высокой степени экспрессируется в миометрии беременных, уровни белка TRPV4 увеличиваются по мере развития беременности. Эти данные предполагают, что ингибирование TRPV4 может быть потенциально новой токолитической стратегией, однако эффекты ингибиторов TRPV4, таких как HC-067047, на спонтанные сокращения миометрия беременных ещё не исследованы.

2-APB первоначально был введён в качестве ингибитора рецепторов инозитолтрифосфата (IP3, IP3R) [28]. Таким образом, 2-APB оказывает неспецифическое ингибирующее действие как на IP3R, так и на кальциевые каналы, а также на другие транспортеры Ca²⁺, например, саркоплазматический Ca²⁺-АТФазные насосы и каналы семейства TRPC [29–33]. С момента открытия 2-APB тестировали на полосках миометрия грызунов в нескольких исследованиях, в которых было обнаружено, что он ингибирует как стимулированные агонистами (окситоцин, тетрагликозид пенногенина, растительный экстракт Lannea acida, растительный экстракт Ficus deltoidea), так и спонтанные сокращения миометрия [34]. Однако, несмотря на мощное ингибирование сократительной способности матки беременных грызунов, эффекты 2-APB на спонтанные сокращения миометрия женщин ещё предстоит изучить.

Необходимы дальнейшие исследования по оценке токолитической эффективности и безопасности этих агентов in vivo с использованием моделей ПР.

Низкомолекулярные ингибиторы передачи сигналов TLR4

Имеются убедительные доказательства того, что воздействие провоспалительных медиаторов становится основным фактором синдрома воспалительной реакции плода, который часто сопровождает ПР. Toll-подобные рецепторы (TLR) являются критически важными виновниками активации воспаления. TLR4 играют колоссальную роль благодаря своей способности воспринимать и интегрировать сигналы от ряда микробных и эндогенных триггеров, чтобы провоцировать и поддерживать воспаление. Доклинические исследования определили TLR4 как привлекательную фармакологическую мишень для обеспечения покоя матки и защиты плода от воспалительного повреждения.

Новые низкомолекулярные ингибиторы передачи сигналов TLR4, в частности антагонисты опиоидных рецепторов налоксон и налтрексон, показали высокую эффективность в моделях на животных для предотвращения ПР, вызванных бактериальными миметиками липополисахаридами, умерщвлёнными нагреванием.

Среди преимуществ этого семейства соединений — относительно простой синтез, стабильность при обращении и транспортировке, а также потенциальная пригодность для использования в условиях ограниченных ресурсов, где происходит бÓльшая часть младенческой смертности. Более того, они легко проникают в плаценту; на основании данных по отрицательному изомеру (-)-налоксона предполагается, что они безопасны для беременных и новорождённых [35, 36].

Необходимы дальнейшие исследования изучения безопасности и эффективности налоксоновых препаратов [37]. В частности, требуется оценить риск неспецифического подавления иммунного ответа и его влияние на защиту матери от инфекции.

Однако все перечисленные препараты имеют недостатки, главными из которых являются побочные эффекты у матери и плода, слабый эффект токолиза, способный отсрочить роды на непродолжительное время, новизна препаратов, требующая дальнейших рандомизированных многоцентровых проспективных исследований.

Перспективным направлением токолитической терапии является комбинированная токолитическая терапия, включающая несколько препаратов. Такой метод позволяет снизить дозу препарата, вызывающего побочные эффекты, за счёт включения в терапию дополнительного токолитика.

Антагонисты активируемого кальцием хлоридного канала Anoctamin-1 (ANO1)

Это класс новых кандидатов для комбинированной терапии с нифедипином. Поскольку блокада ANO1 вызывает гиперполяризацию мембран клеток миометрия, что нарушает генерацию возбуждения и сокращения, комбинированные эффекты ингибиторов ANO1 и нифедипина ограничивают ток Ca²⁺ и вместе создают противоположный синергетический эффект при более низких дозах каждого токолитика.

Кроме того, антагонисты ANO1 являются новыми кандидатами для комбинированной терапии с β2-адреномиметиками. β2AR представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который активирует аденилатциклазу, повышает уровень цАМФ и активирует протеинкиназу A [38, 39]. Протеинкиназа A в конечном итоге ингибирует фосфорилирование лёгкой цепи миозина, способствуя расслаблению гладкомышечных волокон. Есть некоторые доказательства того, что агонизм β2AR приводит к активации Ca²⁺/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II, которая ингибирует специфически ANO1. Активация β2AR может влиять на активность ANO1 в родах посредством CaMKII-опосредованного ингибирования. Таким образом, β2-адреномиметики и антагонисты ANO1 могут работать синергетически, чтобы расслабить миометрий с низкими дозами каждого препарата в качестве новой потенциальной терапии.

Комбинированная терапия антагонистов простагландиновых рецепторов OBE002 с другими токолитиками

В отличие от индометацина, OBE002 не имеет побочных эффектов на плод, связанных с ингибированием синтеза простагландинов [40]. Комбинирование OBE002 с другими видами лечения может оказывать аддитивное или синергетическое воздействие на сокращения матки, тем самым увеличивая срок беременности.

Использование OBE022, пролекарства антагониста PGF2α, в сочетании со стандартными лекарствами и другими токолитическими препаратами может предоставить новые альтернативы лечению ПР. Дозы нифедипина потенциально могут быть уменьшены и/или поэтапно введены при совместном применении с OBE022. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между пролекарством OBE022 и сульфатом магния, бетаметазоном или атозибаном не наблюдалось. Однако воздействие нифедипина заметно увеличилось. Совместное введение OBE022 с сульфатом магния, бетаметазоном, атозибаном и нифедипином не вызывает опасений и может предоставить новые эффективные альтернативы лечению ПР [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящий момент сложно назвать препарат выбора для токолитической терапии. Известные и активно использующиеся в клинической практике токолитики не отличаются высокой вероятностью надёжной и безопасной пролонгации беременности в каждом случае. Именно поэтому для акушерской клиники наиболее актуальным направлением продолжает оставаться поиск более активных, эффективных и избирательных токолитических препаратов, которые необходимы для остановки ПР, снижения сократительной деятельности миометрия при ЭКО и острого токолиза в родах (в интересах плода). Изучение и поиск антагонистов сигнальных путей ПР — это перспективная и многообещающая область исследований, целью которой является полное управление ПР.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.О. Кирьянова — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание и редактирование текста; А.В. Мурашко — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. A.O. Kiryanova — conception and design of the study, collection and processing of material, writing and editing of the text; A.V. Murashko — conception and design of the study, collection and processing of material, editing. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Anastasia O. Kiryanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: Anastasia.kiryanova2002@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-5459-3054
SPIN-code: 2275-4803

4^th year student

Russian Federation, Moscow

Andrey V. Murashko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: murashko_a_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-0663-2909
SPIN-code: 2841-9638

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files