In vitro fertilization for endometriosis-associated infertility: A literature review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Благодаря достижениям современной медицины бесплодие перестало быть приговором для пациенток. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении различных форм бесплодия, совершенствование техники культивирования, отбора и переноса эмбрионов, не все причины бесплодия удалось преодолеть.

Эндометриоз занимает особое место в структуре этого заболевания: различные клинические формы и степень распространения очагов зачастую ограничивают врачей в выборе программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), и они не всегда приводят к наступлению беременности. Особую роль в этой области в последнее время приобретают исследования по изучению влияния экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на решение проблемы эндометриоз-зависимого бесплодия.

Несмотря на то что эндометриоз считается наиболее распространённым доброкачественным заболеванием, частота его метастазирования и инфильтративного роста могут значительно осложнять диагностику и лечение. По данным разных авторов, эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста, являясь причиной бесплодия в 40% случаев. Традиционно в клинике принято выделять генитальный и экстрагенитальный эндометриоз. При генитальном эндометриозе его очаги расположены на матке, маточных трубах, яичниках, брюшине малого таза и во влагалище, а при экстрагенитальном эндометриозе подразумевают локализацию очагов вне органов репродуктивной системы, например, в кишечнике, мочевом пузыре, лёгких, диафрагме и плевре, а также ткани рубца. Генитальный эндометриоз разделяют на внутренний (аденомиоз) и наружный, когда поражаются яичники, маточные трубы, брюшина, влагалищная часть шейки матки и влагалище [1–3]. Большинство авторов сходятся во мнении, что эндометриоидные кисты яичников ― наиболее часто встречающаяся форма наружного эндометриоза.

Пациентки с этим заболеванием часто сталкиваются с бесплодием и обращаются за помощью к специалистам ВРТ для повышения шансов на беременность. Врачи же отмечают, что эндометриоз существенно влияет на фертильность и ассоциируется с более низкими шансами на успех по сравнению с другими показаниями к ЭКО [4].

БЕСПЛОДИЕ И ЭНДОМЕТРИОИДНЫЕ КИСТЫ ЯИЧНИКОВ

Несмотря на множество теорий патогенеза эндометриоза, механизмы бесплодия, ассоциированного с этой патологией, остаются во многом неизвестными [4].

Современная теория этиопатогенеза эндометриоза включает в себя чрезмерную локальную продукцию эстрогенов, нечувствительность к прогестерону, хроническое воспаление и неоангиогенез, что в комплексе не подавляет патологический процесс на начальных стадиях и объясняет инфильтративный рост в соседние органы и ткани с последующей их деструкцией и распространением поражений [5].

Согласно актуальным статистическим данным распространённость наружного генитального эндометриоза (НГЭ) варьирует от 5 до 10% у женщин репродуктивного возраста [6], хотя некоторые авторы говорят о значительно большей его встречаемости — до 50% [7, 8]. В различных по гистологическому строению вариантах эндометриоидных инфильтратов можно выделить три общих признака: очаг эндометриальных клеток, персистирующие кровоизлияния в очаге и признаки воспаления. Воспалительная реакция в патогенезе рассматривается и как причина заболевания, и как фактор, определяющий распространение очагов за счёт интерлейкинов, простагландинов и других провоспалительных медиаторов, которые могут способствовать эктопии и разрастанию эндометриоидных очагов. Возможно, что прикрепление эндометриоидной ткани к брюшине обеспечивается высоким уровнем цитокинов и эстрогенов, которые, в свою очередь, при постоянном стимулировании усиливают локальную секрецию простагландинов, усиливая воспаление и формируя порочный круг [6–9].

Многие авторы рассматривают эндометриоз как «хроническое воспалительное заболевание» [6, 9]. При длительном воспалительном процессе снижается чувствительность тканей к прогестерону, что приводит к избыточной пролиферации эндометрия, продукции простагландинов, снижению противовоспалительной активности. Получается, что у пациенток с эндометриозом постоянно наблюдается повышенная провоспалительная активность в организме, и это служит одной из ключевых причин формирования бесплодия [9].

В 2021 году И.Ю. Ершова и соавт. провели исследование, включавшее 142 пациентки с тяжёлым перитонеальным эндометриозом, соответствующим III–IV стадиям распространения НГЭ по классификации AFS. Двусторонние эндометриоидные поражения в виде эндометриоидных кист яичников обнаружили у 136 (96%) пациенток. Авторы отметили, что у пациенток с тяжёлым перитонеальным эндометриозом в патологический процесс практически всегда вовлечены оба яичника. Рекомендованное хирургическое лечение, предусматривающее удаление перитонеальных эндометриоидных гетеротопий и двустороннюю эксцизию кист у пациенток с бесплодием, во многих случаях не только не решает проблему бесплодия, но и сопровождается повторным эндометриозом. По данным авторов, у большинства (55%) больных, оперированных по поводу эндометриом обоих яичников и в последующем попадавших на приём к репродуктологам, обнаруживались рецидивы эндометриодных кист яичников (ЭКЯ), причём примерно у 30% из них рецидивные кисты поражали оба яичника [10].

Следует также отметить, что хирургическое лечение эндометриоидных кист не только не приводило к окончательному выздоровлению, но и часто снижало овариальный резерв [11–13] и не гарантировало отсутствие рецидива [11, 14]. Назначаемая после хирургического лечения гормональная терапия не всегда обеспечивала предупреждение рецидивов эндометриоидных кист, возникающих даже на фоне проводимой терапии [11].

В то же время есть и другие рекомендации, так, в работе Е.И. Анненковой (2019) также замечено, что персистирование эндометриоидных кист яичников приводило к образованию спаек между яичником, маточной трубой и широкой связкой матки, что также могло быть одной из причин бесплодия [14, 15]. В такой ситуации очевидна польза хирургического лечения ЭКЯ, особенно у молодых женщин с бесплодием [16].

Учитывая тот факт, что эндометриоз ― это хроническое рецидивирующее заболевание, многие авторы пытались установить риск рецидива и длительность безрецидивного периода после проведённого хирургического лечения. Так, было установлено, что уже на 1-м году после выполненной операции частота рецидивов эндометриом у женщин с сохраняющимся бесплодием оказалась весьма внушительной, достигая 40%, а в течение 1–3 лет она достигала уже 76% [10]. К сожалению, хирургическое лечение не может обеспечить полного удаления эндометриоидных инфильтратов и устранить все факторы риска рецидива кист и дальнейшего распространения эндометриоидного процесса. Согласно статистическим данным, полученным в другой работе, 15% оперированных кист рецидивируют в течение года, 21,5% ― в течение двух лет, 40–50% ― в течение пяти лет после операции [17].

ПОДГОТОВКА К ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОМУ ОПЛОДОТВОРЕНИЮ ПАЦИЕНТОК С ЭНДОМЕТРИОЗОМ

В последнее десятилетие диагностика и лечение эндометриоза активно развиваются, используя все достижения современной медицины. Вспомогательные репродуктивные технологии также стремительно совершенствуются, успешно преодолевая многие прежде непреодолимые причины бесплодия. Однако до сих пор множество споров связано с хирургическим лечением эндометриоидных кист у пациенток со сниженным овариальным резервом. При отсутствии абсолютных показаний к хирургическому лечению (болевой синдром, выраженный спаечный процесс, размеры кист больше 4 см и III стадия овариального эндометриоза) вопрос о гормональном стимулировании овуляции и успешности протокола ЭКО остаётся дискутабельным.

С одной стороны, авторы отмечают негативное влияние эндометриоза на успешность программ ВРТ. Например, работа J. Zhang и соавт. (2021) продемонстрировала, что даже при применении сверхдлинного протокола с назначением гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) длительного действия в течение нескольких циклов эндометриоз всё ещё оказывал неблагоприятное влияние на исход беременности при ЭКО [18, 19].

Попытки заменить хирургическое лечение лекарственной терапией применяются давно с переменным успехом. Одним из популярных препаратов с доказанной эффективностью является диеногест ― пероральный прогестин, оказывающий прогестагенное влияние в сочетании с умеренным эстроген-супрессивным действием, имеющий дополнительно противовоспалительный, антипролиферативный и антиангиогенный эффекты, тормозящие рост эндометриоидных гетеротопий [18, 19].

A.Э. Эседова и соавт. в 2021 году провели сравнительное исследование с участием 150 бесплодных женщин в возрасте от 24 до 38 лет, причем у 120 пациенток бесплодие сочеталось с эдометриозом. После проведённой терапии установили, что беременность в 1,5 и 1,4 раза чаще наступала на фоне приёма диеногеста [19].

Нас также заинтересовало исследование F. Barra и соавт. (2020), в котором авторы рассказали о назначении диеногеста перед программой ВРТ женщинам с эндометриозом, у которых ранее уже была неудачная попытка ЭКО. По результатам исследования установлено, что показатели имплантации, клинической беременности и живорождения были значительно выше в группе, получавшей диеногест, чем в группе, не получавшей лечения [18, 19].

Сторонники хирургического лечения считают важной частью подготовки к ЭКО хирургическое лечение эндометриоидных кист яичников. В то же время часть авторов предлагала воздерживаться от хирургического лечения бессимптомных кист небольших размеров.

Так, в своей работе А.М. Феськов и соавт. рекомендовали проведение программ ЭКО без предварительного хирургического лечения у пациенток с наличием эндометриоидных кист до 3 см [20].

В Белоруссии проведено крупное трёхлетнее исследование, включавшее 179 пациенток с бесплодием и эндометриоидными кистами яичников (Жуковская С.В. и соавт.) [21]. Авторы пришли к выводам, что при эндометриоз-ассоциированном бесплодии и наличии эндометриоидных кист яичников, соответствующих II стадии овариального эндометриоза, целесообразно не откладывать проведение ЭКО, избегать предварительного хирургического лечения, так как это может оказывать выраженное негативное влияние на овариальный резерв, требует увеличения дозировки препаратов для гормональной стимуляции и снижает вероятность наступления беременности при применении программы ЭКО.

Отсутствие чётких критериев в Клинических рекомендациях по хирургическому лечению эндометриоидных кист (размером 3 или 4 см) и высокая частота рецидивирования даже на фоне проводимой гормональной терапии требуют персонализированного подхода к каждой пациентке. Так как ни один из способов лечения не приводит к полному выздоровлению, за исключением радикальных хирургических методов лечения, то до сих пор ведутся споры о том, какой из методов (хирургический или медикаментозный) следует применять первично [1].

Наличие эндометриоидных кист яичников долгое время считалось абсолютным показанием к хирургическому лечению. Оперативный метод остаётся ведущим и единственным радикальным способом лечения эндометриоидных кист. В последние годы многие врачи пересмотрели тактику ведения пациенток и показания к удалению кист. Большинство отечественных и зарубежных хирургов склоняются к тому, что хирургическому удалению подлежат кисты больших размеров (более 3 см), осложнённые кисты с присутствующим высоким риском малигнизации. Хирургическое лечение также показано пациенткам с выраженным болевым синдромом, спаечным процессом в малом тазу, неэффективностью гормональной терапии. В случае бессимптомного течения эндометриоза решение о проведении цистэктомии перед программой ВРТ вызывает активные споры, так как нет убедительных доказательств повышения эффективности ЭКО после проведённого хирургического лечения [21, 22].

Если же рассматривать III стадию овариального эндометриоза ― двустороннее поражение, размер кисты более 5–6 см, то хирургическое лечение перед ВРТ оправданно и позволяет избежать разрыва либо перекрута кисты во время проведения контролируемой овариальной стимуляции, трансвагинальной пункции (ТВП) фолликулярной жидкости, а также при наступлении беременности.

Учитывая данные литературы, можно согласиться с выводом о том, что для пациенток с малыми эндометриоидными кистами предпочтительнее будет выбрать консервативное лечение во избежание снижения овариального резерва.

После проведённого хирургического лечения эндометриоидных кист у пациенток, планирующих беременность, важно максимально быстро реализовать репродуктивную функцию в связи с высоким риском рецидивирования эндометриом. Повторные резекции ЭКЯ в случае рецидива снижают овариальный резерв и эффективность технологии ЭКО с собственными ооцитами [23].

В исследовании А.А. Фёдорова и соавт. [24] проанализировано влияние хирургического лечения эндометриоидных кист методом стриппинга на частоту наступления беременности естественным путём и на исходы применения ВРТ. Общая частота наступления беременности у бесплодных пациенток после хирургического лечения при ЭКЯ превысила 50%.

Проанализировав последние тенденции в репродуктивной медицине в европейских странах, мы столкнулись с несколько отличающейся позицией авторов. В одной из последних работ L. Muzii и соавт. (2023) рассуждают о том, что долгое время хирургическое лечение считалось «золотым стандартом» в терапии ЭКЯ, особенно при кистах более 3 см, но в последние годы появилось много данных о том, что хирургия оказывает отрицательное влияние на овариальный резерв, в связи с чем врачи склоняются в пользу консервативного лечения. Кроме того, во многих наблюдениях сообщается, что само по себе наличие ЭКЯ вызывало снижение овариального резерва. В клинических рекомендациях 2023 года Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (The European Society of Human Reproduction and Embryology) при определении показаний к хирургическому лечению эндометриом не ориентируется на размер кисты, а обращает больше внимания на ответ на медикаментозную терапию и наличие бесплодия [25]. Всё большую популярность набирает новая хирургическая техника стриппинга, после применения которой отмечали максимальное сохранение овариального резерва и снижение частоты рецидивов [25]. Часть авторов предпочитают не удалять кисту, а фенестрировать, промывать и удалять стенку кисты биполярным коагулятором [25]. Кроме того, существует метод аспирации содержимого эндометриоидной кисты под контролем УЗИ с последующей склеротерапией. Этот метод в большей степени сохраняет резерв, но и рецидивы отмечаются чаще. Внимания заслуживает и двухэтапный метод лечения ― иссечение кисты (точнее части её стенки) и последующая аблация оставшейся капсулы с помощью коагуляции [25].

ОСОБЕННОСТИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ЭНДОМЕТРИОИДНЫМИ КИСТАМИ ЯИЧНИКОВ

ЭКО традиционно рассматривается как терапия первой линии у пациенток с низким овариальным резервом, старшим возрастом и длительным бесплодием.

Каждая третья пациентка, обратившаяся к ВРТ, имеет наружный генитальный эндометриоз [26]. В связи с высокой вероятностью повторных случаев эндометриоидных образований яичников и доказанными негативными последствиями хирургического вмешательства для овариальной функции, многие авторы выступают за проведение программ ЭКО в качестве первой линии терапии для лечения бесплодия, связанного с эндометриозом [27].

По данным Л.Н. Щербаковой и соавт. (2019), вопреки более слабому ответу яичников на стимуляцию овуляции у пациенток с эндометриозом, частота наступления беременности у них оказалась такой же, как и у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Не исключено, что использование высокодозовых протоколов стимуляции овуляции у пациенток с эндометриозом позволило «вырастить» максимальное количество фолликулов, что определило получение достаточного количества эмбрионов высокого качества и высокую частоту наступления клинической беременности [28].

При сопоставлении результативности процедуры ЭКО с распространённостью эндометриоза в медицинской практике отмечено, что беременность наступает чаще у пациенток с диагностированной I или II стадией заболевания, в противоположность пациенткам, страдающим трубно-перитонеальным бесплодием. Однако при глубоких инфильтративных формах эндометриоза наблюдается самая низкая эффективность процедуры ЭКО [28]. Такие же данные приводились в метаанализе H.M. Harb и соавт.: при тяжёлом эндометриозе наблюдалось уменьшение частоты имплантации и наступления клинической беременности, тогда как у пациенток с лёгким эндометриозом получены сопоставимые результаты частоты имплантации, наступления клинической беременности и рождаемости по сравнению с пациентками с другими факторами бесплодия [29].

А.К. Красильникова и соавт. в своей работе отметили, что в случае нанесения травмы эндометрия раздельным диагностическим выскабливанием полости матки существенных сдвигов в продукции цитокинов на локальном уровне не наблюдалось. Тем не менее сама травматизация эндометрия независимо от метода нанесения травмы может повышать результативность ЭКО у женщин с бесплодием и «малыми» формами генитального эндометриоза [30].

Существует большое количество данных о том, что на состояние овариального резерва и наступление беременности в программах ЭКО оказывает влияние гинекологический анамнез женщины [31]. Ещё в 2014 году в работе Л.Н. Елисеенко отмечено, что частота преждевременного истощения овариального резерва выросла за последние 5 лет на 15–20%. К факторам, приводящим к данной патологии, относится рост числа хирургических вмешательств на яичниках в репродуктивном периоде, и оно варьирует в широких пределах: 14–29% по отношению ко всем гинекологическим операциям на органах малого таза. В то же время в большинстве наблюдений операции выполнялись по поводу эндометриоидных кист яичников [32]. Снижение уровня овариального резерва может стать причиной различных проблем, таких как бесплодие, неудачи ЭКО и преждевременное истощение яичников. Хирургические вмешательства могут негативно сказаться на запасе яйцеклеток, способных к оплодотворению. Поэтому важно обращаться к специалистам вовремя и следить за уровнем овариального резерва [33].

Кроме того, авторы подчёркивали, что женщины с неудачным исходом предыдущих программ ЭКО и преэклампсией в анамнезе чаще, чем женщины, у которых беременность наступила, имели хирургические вмешательства на органах малого таза, сниженный овариальный резерв, эндометриоидные кисты яичников и эндометриоз тазовой брюшины [31].

Пристальное внимание учёных и клиницистов к проблемам эндометриоза сохраняется на протяжении последних лет. Однако, несмотря на большое количество исследований в этой области, многие вопросы по-прежнему остаются без ответа. Вопреки множеству гипотез относительно происхождения эндометриоза, существенным фактором остаётся индивидуальная предрасположенность к этому заболеванию, обусловленная генетическими, анатомическими, эндокринными и экологическими особенностями [34, 35], что в свою очередь приводит к невозможности создания строгих алгоритмов лечения и требует персонифицированного подхода к каждой пациентке с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом.

При выборе оптимальной тактики лечения женщин с ЭКЯ и бесплодием необходимо учитывать целый ряд факторов, включая возраст пациенток, наличие болевого синдрома, результаты предыдущих операций, размеры и количество кист, сохранённый овариальный резерв и доступ к фолликулам. Современные и эффективные методы диагностики и лечения эндометриоза могут значительно повысить шансы на наступление беременности и уменьшить риск повторных операций, которые также могут привести к уменьшению овариального резерва.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проанализированной литературе мы не нашли абсолютных показаний к хирургическому лечению эндометриоидных кист, мнения авторов часто не совпадают, а иногда оказываются прямо противоположными. За рубежом активно развивают техники хирургического лечения, направленные на минимальную травматизацию тканей яичника и сохранение овариального резерва. В России всё большую популярность приобретают программы ВРТ, много внимания уделяется медикаментозной терапии, достаточно популярно традиционное хирургическое лечение ― резекция яичника. Несомненно, что эндометриоз-ассоциированное бесплодие ― это вызов современной медицине, но есть надежда, что благодаря совместной работе акушеров-гинекологов и специалистов по ВРТ решение этой проблемы в ближайшем будущем будет найдено.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Концепция и дизайн исследования ― Свидинская Е.А., Агеев М.Б.; сбор и обработка материала ― Саркисян Э.А.; написание текста ― Свидинская Е.А., Саркисян Э.А.; редактирование ― Соснова Е.А.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. The concept and design of the study ― Svidinskaya E.A., Ageev M.B.; collection and processing of the material ― Sarkisyan E.A.; writing of the text ― Svidinskaya E.A., Sarkisyan E.A.; editing ― Sosnova E.A.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Emilia A. Sarkisyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: emilia_sar@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-3925-6552
Russian Federation, Moscow

Evgeniya A. Svidinskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: svidinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2368-1932

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Lecturer

Russian Federation, Moscow

Mikhail B. Ageev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mikhaageev@ua.ru
ORCID iD: 0000-0002-6603-804X

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files