Cervical carcinogenesis associated with the use of combined oral contraceptives: is there a relationship?

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рак шейки матки (РМШ) по-прежнему остаётся проблемой мирового масштаба, несмотря на совершенствование методов скрининга и профилактики. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer ― IARC) в 2020 году в мире зарегистрировано 604 127 новых случаев РШМ. Данная локализация рака является ведущей у женщин репродуктивного возраста. Несмотря на то, что доказана основная этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии РШМ, выделяют и такие ко-факторы, как иммуносупрессия (особенно ВИЧ), курение, инфекции, передающиеся половым путём, и приём комбинированных оральных контрацептивов (КОК). IARC классифицирует 12 штаммов ВПЧ как канцерогены 1-й группы в развитии РШМ, наряду с КОК, приём которых ассоциирован не только с риском развития преинвазивных и инвазивных форм рака шейки матки, но также раком печени и раком молочной железы [1, 2].

Косвенные доказательства возможной взаимосвязи приёма КОК и риска развития РШМ получены из эпидемиологических исследований, которые показали, что приём КОК повышает риск развития РШМ у женщин с ВПЧ-положительным статусом [3]. В настоящее время существует широкий выбор КОК, но все они состоят из прогестагенного и эстрогенного компонентов. Как эстрогены, так и прогестагены могут регулировать рост и размножение клеток, и вполне вероятно, что это пролиферативное влияние может способствовать канцерогенезу в восприимчивых тканях шейки матки.

Детально изучив результаты проведённых в последние годы работ, мы сформулировали цель нашего исследования, которая заключалась в оценке риска развития рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста с учётом приёма КОК различной длительности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включили 411 пациенток репродуктивного возраста, проходивших лечение в Центре гинекологии и репродуктивных технологий НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России и в отделении онкогинекологии Университетской клинической больницы № 4 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, госпитализированных в период с января 2015 по декабрь 2021 года. Все пациентки были разделены на две группы: в основную группу включили 291 пациентку с верифицированным раком шейки матки, в группу контроля вошли 120 пациенток без онкологической патологии. У всех пациенток выполняли диагностику ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материалом для исследования служили соскобы эпителия цервикального канала для цитологического исследования. Соскобы эпителия цервикального канала для ПЦР-анализа собирали дакроновыми щёточками в пробирки типа Эппендорф объёмом 1,5 мл с транспортной средой. Все послеоперационные препараты удалённых тканей доставляли в патологоанатомическое отделение с лабораторией иммуногистохимических исследований НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России для последующего проведения гистологического исследования с целью верификации диагноза и иммуногистохимического исследования.

Определение стадии РШМ проводили на основании классификации FIGO (2019) и международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM (8-е издание, 2016) [4].

Критерии включения женщин в основную группу: репродуктивный возраст, гистологически верифицированный рак шейки матки. Критерии включения женщин в группу контроля: репродуктивный возраст, отсутствие рака шейки матки в анамнезе и на момент проведения исследования. Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 48 лет, беременность, наличие гормонозависимых заболеваний женских половых органов, отказ женщины от участия в исследовании, указание на использование внутриматочной системы «Мирена».

Исследование выполнялось в рамках диссертационной работы Л.А. Клюкиной, и его проведение согласовано с локальным этическим комитетом Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (выписка из протокола ЛЭК от 11.02.2021 г. № 03-21). Все пациентки, участвовавшие в исследовании, подписали необходимые документы о добровольном информированном согласии на участие в исследовании и публикацию полученных данных.

Статистическая обработка данных

Для статистического анализа данных исследования использовалось программное обеспечение SPSS Statistics 23.0. Достоверность нормальности распределения показателей определяли с помощью теста Колмогорова–Смирнова. В случае нормальности распределения параметра определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего. В противном варианте определяли квартильный интервал (25-й, 50-й и 75-й процентили). Цифровые результаты описывали с помощью средней арифметической М и её среднеквадратического отклонения ± σ. Оценку корреляционных взаимосвязей проводили с помощью методов Спирмана и Пирсона.

Статистический анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни. Статистическую значимость различий между качественными показателями оценивали с помощью критерия χ². Достоверным считали результат статистических исследований при вероятности ошибки р <0,05, что соответствует критериям, принятым в медико-биологических исследованиях. С целью определения влияния приёма гормональных препаратов на развитие событий применяли многофакторный регрессионный логистический анализ. ROC-анализ проводили для оценки чувствительности и специфичности маркера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациенток в основной группе составил 41,55±9,94 года, в группе контроля 42,09±9,17 года. В исследуемых группах проводилось изучение клинических и клинико-морфологических данных пациенток (табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток в изучаемых группах

Table 1. Clinical characteristics of patients in the study groups

Показатели	Основная группа, абс. (%)	Группа контроля, абс. (%)	р
Число пациенток	291 (100%)	120 (100%)	–
Возраст, годы	41,55±9,94	42,09±9,17	0,334
ВПЧ 16 типа (ПЦР)	61 (21%)	7 (5,8%)	<0,001
ВПЧ 18 типа (ПЦР)	24 (8,2%)	5 (4,2%)	0,142
ВПЧ 31 типа (ПЦР)	17 (5,8%)	5 (4,2%)	0,493
ВПЧ 39 типа (ПЦР)	15 (5,2%)	5 (4,2%)	0,672
ВПЧ 52 типа (ПЦР)	10 (3,4%)	5 (4,2%)	0,720
Tis	57 (19,6%)	–	–
T1a	33 (11,3%)	–	–
T1a1	37 (12,7%)	–	–
T1a2	23 (7,9%)	–	–
T1b	15 (5,2%)	–	–
T1b1	27 (9,3%)	–	–
T1b2	23 (7,9%)	–	–
T2a	24 (8,2%)	–	–
T2a1	16 (5,5%)	–	–
T2a2	11 (3,8%)	–	–
T2b	17 (5,8%)	–	–
T3а	5 (1,7%)	–	–
T3b	4 (1,4%)	–	–
Плоскоклеточный рак	287 (98,6%)	–	–
Аденокарцинома	4 (1,4%)	–	–
G1 (высокая дифференцировка)	254 (87,3%)	–	–
G2 (умеренная дифференцировка)	31 (10,7%)	–	–
G3 (низкая дифференцировка)	4 (1,4%)	–	–
Наследственность отягощена	9 (3,1%)	3 (2,5%)	0,746
Возраст менархе своевременный	290 (99,7%)	119 (99,2%)	0,517
Регулярность цикла	285 (97,9%)	116 (96,7%)	0,447
Бесплодие	6 (2,1%)	2 (1,7%)	0,792
Беременность, Me [Q25–Q75]	2,56 [1; 4]	2,81 [2; 4]	0,106
Роды, Me [Q25–Q75]	1,26 [1; 2]	1,45 [1; 2]	0,036
Аборты, Me [Q25–Q75]	1,31 [0; 2]	1,35 [0; 2]	0,657
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м²	23,98 [20, 4; 26, 1]	22,44 [19, 65; 24, 3]	0,001
Избыточная масса тела, число пациенток	52 (17,9%)	8 (6,7%)	0,003
Ожирение I степени	19 (6,5%)	4 (3,3%)	0,201
Ожирение II степени	11 (3,8%)	0 (0%)	0,031
Ожирение III степени	1 (0,3%)	0 (0%)	0,521
Эрозия шейки матки	19 (6,5%)	10 (8,3%)	0,517
Лейкоплакия шейки матки	12 (4,1%)	5 (4,2%)	0,984
Разрывы шейки матки в родах	24 (8,2%)	8 (6,7%)	0,587
Дисплазия шейки матки лёгкой степени	13 (4,5%)	3 (2,5%)	0,349
Дисплазия шейки матки средней и тяжёлой степени	16 (5,5%)	1 (0,8%)	0,031
Вирус простого герпеса 1 и 2 типа	10 (3,4%)	3 (2,5%)	0,622
Trichomonas vaginalis	3 (1%)	1 (0,8%)	0,853
Neisseria gonorrhoeae	2 (0,7%)	0 (0%)	0,363
Chlamydia trachomatis	12 (4,1%)	4 (3,3%)	0,707
Mycoplasma genitalium	4 (1,4%)	3 (2,5%)	0,423
Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий	4 (1,4%)	0 (0%)	0,197
Бронхиальная астма	5 (1,7%)	2 (1,7%)	0,971
Дислипидемия	5 (1,7%)	3 (2,5%)	0,602
Патология печени	4 (1,4%)	2 (1,7%)	0,823
Патология почек	6 (2,1%)	4 (3,3%)	0,447
Жёлчнокаменная болезнь (ЖКБ)	7 (2,4%)	4 (3,3%)	0,597
Хронический гастрит	16 (5,5%)	4 (3,3%)	0,354
Язвенная болезнь 12-перстной кишки	6 (2,1%)	2 (1,7%)	0,792
Язвенная болезнь желудка	4 (1,4%)	0 (0%)	0,197
Патология щитовидной железы	7 (2,4%)	5 (4,2%)	0,336
Сахарный диабет	4 (1,4%)	1 (0,8%)	0,649
Гипертоническая болезнь	9 (3,1%)	5 (4,2%)	0,586

Примечание. ВПЧ ― вирус папилломы человека; ПЦР ― полимеразная цепная реакция; Ме ― среднее значение; Q25, Q75 ― 25-й и 75-й квартили; Tis, T1a, T1a1, T1a2, T1b, T1b1, T1b2, T2a, T2a1, T2a2, T2b, T3а, T3b ― стадии рака шейки матки; G1, G2, G3 ― показатели степени дифференцировки опухоли.

Note. ВПЧ ― human papillomavirus; ПЦР ― polymerase chain reaction; Me ― average value; Q25, Q75 ― 25th and 75th quartiles; Tis, T1a, T1a1, T1a2, T1b, T1b1, T1b2, T2a, T2a1, T2a2, T2b, T3a, T3b ― stages of cervical cancer; G1, G2, G3 ― indicators of the degree of differentiation of the tumor.

 

По данным соматического анамнеза обращают на себя внимание достоверные различия между изучаемыми группами по индексу массы тела ― ИМТ (р=0,001). У пациенток основной группы достоверно чаще встречалась избыточная масса тела (у 52, или 17,9%), чем в контрольной группе (у 8, или 6,7%; р=0,003), и ожирение II степени (у 11, или 3,8% против 0, или 0%, соответственно; р=0,031).

Пациентки изучаемых групп характеризовались достоверными различиями по репродуктивному анамнезу. Паритет пациенток в исследуемых группах достоверно различался (р=0,036). Достоверные различия между группами также выявлены при изучении фактора предраковых изменений шейки матки по данным анамнеза. Достоверно чаще дисплазия шейки матки средней и тяжёлой степени встречалась в основной группе ― у 16 (5,5%) пациенток, чем в группе контроля ― у 1, или 0,8% (р=0,031).

В основной группе 127 (43,6%) случаев рака шейки матки были ассоциированы с персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ.

В зависимости от статуса ВПЧ пациенток с верифицированным РШМ и пациенток группы контроля разделили на тех, кто принимал КОК (41 пациентка), и не принимавших КОК (36 пациенток) (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациентки исследуемых групп с положительным статусом ВПЧ-инфекции, принимавшие и не принимавшие комбинированные оральные контрацептивы (КОК).РШМ ― рак шейки матки.

Fig. 1. Patients of the study groups with a positive HPV infection status who took and did not take combined oral contraceptives (КОК). РШМ ― cervical cancer.

 

В группе пациенток, которые принимали КОК, РШМ верифицирован у 29 (70,7%) пациенток, у 12 (29,2%) пациенток РШМ по данным гистологического исследования верифицирован не был, разница статистически достоверна (p = 0,049). В группе пациенток, не принимавших КОК, РШМ развился у 8 (22,2%) пациенток, у 28 (77,7%) пациенток по данным гистологического исследования РШМ не обнаружен.

В основной группе пациенток (n = 291) гормональные препараты ― КОК принимали 56 (19,2%) пациенток, а в группе контроля (n = 120) КОК принимали 11 (9,2%) пациенток (p = 0,018), то есть приём КОК достоверно чаще отмечали в группе пациенток с РШМ. В группе пациенток, принимавших КОК, все пациентки принимали низкодозированные препараты, которые содержат не более 30–35 мкг эстрадиола/сут.

У пациенток основной группы также достоверно выявлен более длительный приём гормональных препаратов ― 3,04±0,42 года против 1,24±0,25 года в контрольной группе (p=0,011).

В таблице 2 представлены клинико-морфологические особенности пациенток с верифицированным РШМ, принимавших КОК.

 

Таблица 2. Клинико-морфологические особенности пациенток с верифицированным раком шейки матки, принимавших КОК

Table 2. Clinical and morphological features of patients with verified cervical cancer who took COC

Клинико- морфологические особенности	Основная группа (n = 291), абс. (%)	Из них принимавшие КОК (n = 56), абс. (%)
Возраст, годы	41,55±9,94	–
ВПЧ 16 типа (ПЦР)	61 (21%)	20 (36%)
ВПЧ 18 типа (ПЦР)	24 (8,2%)	5 (9%)
ВПЧ 31 типа (ПЦР)	17 (5,8%)	6 (10,7%)
ВПЧ 39 типа (ПЦР)	15 (5,2%)	2 (3,6%)
ВПЧ 52 типа (ПЦР)	10 (3,4%)	2 (3,6%)
Tis	57 (19,6%)	7 (12,5%)
T1a	33 (11,3%)	10 (18%)
T1a1	37 (12,7%)	4 (7,1%)
T1a2	23 (7,9%)	6 (10,7%)
T1b	15 (5,2%)	4 (7,1%)
T1b1	27 (9,3%)	12 (21,4%)
T1b2	23 (7,9%)	5 (9%)
T2a	24 (8,2%)	3 (5,3%)
T2a1	16 (5,5%)	2 (3,6%)
T2a2	11 (3,8%)	2 (3,6%)
T2b	17 (5,8%)	1 (1,8%)
T3а	5 (1,7%)	1 (1,8%)
T3b	4 (1,4%)	1 (1,8%)
Плоскоклеточный рак	287 (98,6%)	56 (100%)
Аденокарцинома	4 (1,4%)	–
G1	254 (87,3%)	47 (84%)
G2	31 (10,7%)	8 (14,3%)
G3	4 (1,4%)	1 (1,8%)

Примечание. ВПЧ ― вирус папилломы человека; ПЦР ― полимеразная цепная реакция; Tis, T1a, T1a1, T1a2, T1b, T1b1, T1b2, T2a, T2a1, T2a2, T2b, T3а, T3b ― стадии рака шейки матки; G1, G2, G3 ― показатели степени дифференцировки опухоли.

Note. ВПЧ ― human papillomavirus; ПЦР ― polymerase chain reaction; Tis, T1a, T1a1, T1a2, T1b, T1b1, T1b2, T2a, T2a1, T2a2, T2b, T3a, T3b ― stages of cervical cancer; G1, G2, G3 ― indicators of the degree of differentiation of the tumor.

 

С целью оценки влияния приёма КОК на риск развития РШМ проведён многофакторный анализ, в ходе которого выявлено, что приём КОК оказывает отрицательное влияние, увеличивая риск развития РШМ (p=0,018; ОР 1,230; ДИ 1,064–1,423), а также влияет на развитие стадии Т1b1 (p=0,009).

Для оценки чувствительности и специфичности маркера проведён ROC-анализ, по результатам которого установлено, что приём КОК обладает высокой прогностической значимостью для определения риска развития РШМ (AUC=0,742); чувствительность этого предиктора составляет 74,07%, специфичность 72,73% (рис. 2).

 

Рис. 2. ROC-кривая риска развития рака шейки матки при приёме комбинированных оральных контрацептивов.

Fig. 2. ROC-risk curve for cervical cancer when taking combined oral contraceptives.

 

Оценка влияния длительности приёма КОК на риск развития РШМ позволяет сделать вывод, что приём КОК суммарно более 7 лет ассоциирован с более высоким риском развития онкологии шейки матки (p=0,010; ОР 1,68; ДИ 1,1–2,5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Основная этиологическая роль в развитии РШМ принадлежит ВПЧ, в частности ВПЧ 16-го и 18-го типов. Стойкая персистенция данных типов ВПЧ ассоциирована с развитием инвазивных форм РШМ в 70% случаев [5]. По данным литературы в 90% случаев плоскоклеточный тип РШМ является ВПЧ-позитивным, в то время как аденокарцинома шейки матки ВПЧ-позитивна в 86% случаев [6]. По результатам нашего исследования 43,6% случаев РШМ ассоциировано с персистенцией ВПЧ, при этом 16-й тип встречался у 48%, 18 тип ― у 8,2%.

С учётом ведущей роли ВПЧ-инфекции при развитии РШМ, интересными представляются результаты о влиянии приёма КОК на риск инфицирования ВПЧ и вирусную прогрессию. Учёные выдвигают несколько гипотез о возможном взаимовлиянии данных факторов на риск развития РШМ. Во-первых, при приёме КОК увеличивается вероятность инфицирования ВПЧ ввиду особенностей полового поведения. Во-вторых, эпителий шейки матки является гормонозависимым по отношению к эстрогенам и прогестерону и КОК могут способствовать биологической уязвимости шейки матки [7]. Так, в нескольких работах сообщается, что приём КОК в течение 1 года уже приводит к увеличению размеров эктопии шейки матки, способствуя тем самым инфицированию эндоцервикальных клеток со скрытыми штаммами ВПЧ-инфекции глубоко в криптах желёз [8, 9].

В-третьих, компоненты КОК способны изменять как метаболическую, так и пролиферативную активность инфицированных клеток шейки матки. R. Samir и соавт. выявили, что при использовании КОК механизм цервикального канцерогенеза может быть индуцирован сверхпродукцией циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и повышением уровня интерлейкина-10 (ИЛ-10) [10]. При РШМ избыточная экспрессия ЦОГ-2 ― плохой прогностический маркер, так как она связана с повышенным риском развития рецидива и метастазирования опухоли [11], поскольку обусловливает подавление апоптоза и усиление инвазии опухоли в лимфатические узлы и параметральную клетчатку [12].

Изучение изменения метаболической активности инфицированных клеток цервикального эпителия под воздействием оральных контрацептивов показало, что один из основных путей малигнизации цервикальных клеток, инфицированных ВПЧ, заключается в том, что вирус модифицирует клеточный метаболизм и клетка приобретает способность обеспечивать конверсию эстрадиола в «агрессивный метаболит» ― 16а-гидроксистерон (16а-ОН), который является непосредственным активатором экспрессии онкогена Е7, ответственного за злокачественную трансформацию цервикальных клеток [13].

Одним из возможных механизмов развития РШМ может быть синергическое взаимодействие между ВПЧ-инфекцией и экзогенными половыми стероидами, как эстрогенами, так и прогестагенами, которые взаимодействуя с соответствующими рецепторами шейки матки (главным образом это касается рецепторов прогестерона), оказывают влияние на течение ВПЧ-инфекции, а именно, усиливают экспрессию ВПЧ-16 онкобелков Е6 и Е7, стимулируя деградацию белка-онкосупрессора р53, повышая способность вирусной ДНК трансформировать клетки и индуцировать процесс онкогенной трансформации инфицированных клеток [14, 15].

В нашем исследовании мы получили следующие результаты: РШМ был верифицирован у 29 (70,7%) пациенток с положительным ВПЧ-статусом, принимавших КОК, у 12 (29,2%) пациенток РШМ по данным гистологического исследования не был верифицирован. Эти данные были статистически достоверны (p = 0,049) и согласуются с результатами исследований других авторов [3, 16].

S. Fischer и соавт. провели первое проспективное исследование влияния половых стероидов на персистенцию высокоонкогенных штаммов ВПЧ [17]. Исследователи выявили, что у женщин с ВПЧ-положительным статусом зафиксирован более высокий уровень утреннего (p = 0,007; partial eta² = 0,221) и суточного эстрадиола (p <0,001; partial eta²=0,442) по сравнению с ВПЧ-отрицательными женщинами. В качестве потенциального объяснения предполагается, что эстрадиол может нарушать врождённые и приобретённые иммунные реакции, тем самым способствуя поддержанию высокого уровня высокоонкогенных штаммов ВПЧ. Действительно, оригинальное исследование у здоровых женщин продемонстрировало, что стимуляция in vitro вирусоподобных частиц ВПЧ 16-го типа в сочетании с экзогенным введением эстрадиола и прогестерона снижали выработку провоспалительных цитокинов при одновременном увеличении противовоспалительных цитокинов и регуляторов транскрипции регуляторных Т-клеток [18].

Доказательства в поддержку этой гипотезы основаны на экспериментах in vivo на мышах, трансгенных по онкобелкам E6 и E7, у которых развился рак шейки матки при введении эстрогенов [19]. Таким образом исследователи впервые показали, что эндогенный эстрадиол в совокупности с персистенцией высокоонкогенных штаммов ВПЧ способны увеличивать риск развития РШМ.

Что касается эндогенного эстрадиола, в нашем исследовании установлены достоверные различия между женщинами изучаемых групп по ИМТ (p = 0,001). У пациенток с верифицированным РШМ достоверно чаще встречались избыточная масса тела (у 52, или 17,9% пациенток), чем в группе здоровых женщин ― у 8, или 6,7% (p = 0,003), и ожирение II степени ― у 11 (3,8%) пациенток против 0 (p = 0,031), соответственно.

Учёные многих стран отмечают, что длительный приём КОК у ВПЧ-положительных женщин представляет особо отрицательный фактор. В недавнем когортном исследовании, проведённом в Дании, изучали почти два миллиона женщин репродуктивного возраста. Повышенный риск РШМ наблюдался у женщин, которые принимали КОК (ОР 1,40; 95% ДИ 1,28–1,53). Авторы отметили, что риск развития РШМ у женщин, принимавших и не принимавших КОК, был сопоставим (анализ проводили как для аденокарциномы, так и для плоскоклеточного РШМ). Этот риск был сильнее выражен при более длительном применении КОК и уменьшался после прекращения его приёма [20].

Аналогичные данные повышения риска развития РШМ получены по результатам метаанализа, в который вошли 24 исследования, включавшие почти 17 000 пациенток со злокачественными новообразованиями шейки матки, и около 36 000 пациенток контрольных групп: риск инвазивного злокачественного новообразования шейки матки был повышен среди постоянных потребителей КОК с длительным периодом использования (ОР ≥5 лет использования по сравнению с неиспользованием никогда равен 1,90 (95% ДИ 1,69–2,13). Идентичная модель риска выявлена как для инвазивных форм, так и для преинвазивных форм РШМ, а также носителей ВПЧ высокого риска [21].

Корреляция между длительностью приёма КОК и повышением риска развития РШМ у женщин, инфицированных ВПЧ, также подтверждена в крупном исследовании J.M. Gierisch и соавт. [22]. J.S. Smith и соавт. установили, что при наличии ВПЧ-инфекции риск РШМ увеличивался через 5 лет приёма КОК с 0,9 до 1,3, а через 10 лет приёма КОК составлял уже 2,5, в сравнении с группой ВПЧ-негативных женщин, где данный риск увеличивался только через 10 лет приёма КОК с 0,9 до 1,3 [23].

В нашем исследовании мы тоже выявили корреляцию между длительностью приёма КОК и риском развития РШМ. По нашим данным, приём КОК суммарно более 7 лет ассоциирован с более высоким риском развития онкологии шейки матки (p = 0,010; ОР 1,68; ДИ 1,1–2,5).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, по результатам исследований по всему миру приём КОК следует рассматривать как фактор риска канцерогенеза шейки матки, особенно при выявлении повышенных уровней эндогенных эстрогенов и персистенции высоко-онкогенных штаммов ВПЧ-инфекции. Дальнейшее изучение механизмов формирования рака шейки матки у ВПЧ-положительных женщин, которые принимали КОК, позволит стандартизировать алгоритм обследования женщин перед назначением препаратов данной группы с целью снижения возможных онкологических рисков.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Этическое утверждение. Исследование выполнялось в рамках диссертационной работы Л.А. Клюкиной и его проведение согласовано с локальным этическим комитетом Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (выписка из протокола ЛЭК от 11.02.2021 г. № 03-21).

Ethics approval. The study was carried out within the framework of L.A. Klyukina’s dissertation work and its conduct was coordinated with the Local Ethics Committee of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (extract from the LEC Protocol No. 03-21 dated February 11, 2021).

Информированное согласие на публикацию. Все пациентки, участвовавшие в исследовании, подписали необходимые документы о добровольном информированном согласии на участие в исследовании и использование полученных данных.

Consent for publication. All the patients who participated in the study signed the necessary documents on voluntary informed consent to participate in the study and the use of the received data.

About the authors

Lidiya A. Klyukina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: lidiaklyukina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7602-4584

post-graduate student

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str. Moscow, 119991

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str. Moscow, 119991

Anton A. Ishchenko

Medical and Rehabilitation Center

Email: ra2001_2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6673-3934

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail M. Davydov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mihail-davydov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5038-9307

MD, Dr. Sci. (Med.), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Oncology

Russian Federation, 8, building 2, Trubetskaya str. Moscow, 119991

References

Supplementary files