КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ УСПЕШНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ «ЧИСТОЙ» ФОРМЕ ДИСГЕНЕЗИИ ГОНАД - СИНДРОМЕ СВАЙЕРА

Полный текст

Дисгенезия гонад - это генетическая аномалия, обусловленная неправильным набором половых хромосом, при котором не происходит правильного развития ткани яичника. Хромосомные дефекты при дисгенизии гонад могут носить как качественный, так и количественный характер, при этом возможно как изменение количества половых хромосом во всех клетках (45Х0, 47ХХХ, 47ХХY), так и мозаичное изменение количества хромосом, когда разные клетки несут разный набор полового хроматина (45Х0/46ХХ/47ХХХ и т. д.). В клинической практике чаще всего встречаются 4 основные формы дисгенезии гонад. 1. Типичная форма дисгенезии гонад (синдром Шерешевского-Тёрнера) характеризуется кариотипом 45Х0. У девочек отсутствуют признаки полового созревания и появляется характерный фенотип: рост до 150 см, короткая шея, кожные складки на шее, готическое нёбо, низко расположенные уши, многочисленные пигментные пятна на коже, косоглазие, неправильный прикус, возможно наличие аномалий развития почек и сердечно-сосудистой системы. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны, выражен половой инфантилизм (рис. 1). По данным УЗИ, гонады представлены тяжистыми образованиями. При гистологическом исследовании тяжей обнаруживаются клетки стромы, фолликулярный аппарат отсутствует. В буккальных мазках половой хроматин отсутствует. В периферической крови резко увеличен уровень ФСГ и ЛГ, концентрация эстрадиола снижена. 2. Стёртая форма дисгенезии гонад характеризуется наличием мозаичного набора хромосом, наиболее часто из которого встречается 45Х0/46ХХ. Тяжесть состояния зависит от соотношения нормального и аберрантного количества клонов. Чем выше процент аберрантных клонов 45Х0, тем больше фенотип пациентки соответствует синдрому Шерешевского-Тёрнера. У больных реже наблюдается низкий рост, возможно спонтанное, но недостаточное развитие вторичных половых признаков, при отсутствии менструаций (у 20% больных возможно наступление менархе, однако менструации в течение 10 лет становятся скудными и наступает вторичная аменорея). Наружные и внутренние половые органы у этих пациенток гипопластичны. 3. «Чистая» форма дисгенезии гонад характеризуется кариотипом 46ХХ или 46ХУ (синдром Свайера). Это заболевание связано с нарушением полового развития, при котором половые признаки не соответствуют индивидуальному хромосомному набору. При нормальном развитии экспрессия гена, отвечающего за половое развитие на Y-хромосоме (ген SRY), запускает генетический каскад, который приводит к развитию яичка из недифференцированной (индифферентной) гонады. В развивающихся яичках секретируется антимюллеров гормон из клеток Сертоли, в результате чего происходит регрессия мюллеровых протоков. Тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, запускает дифференцировку вольфовых протоков в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток яичка. В случае отсутствия Y-хромосомы яички не развиваются, а мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища. Если функция гена, отвечающего за половое развитие, теряется или нарушается, то гонада развивается по ошибочному пути, что приводит к нарушению полового развития. Люди с синдромом Свайера имеют кариотип 46ХY, типичный для мужского организма, однако развитие происходит по женскому типу с формированием женской репродуктивной системы [1]. Впервые данный сидром описан Джеральдом Свайером в 1955 г. у двух женщин с первичной аменореей, нормальным развитием наружных половых органов и влагалища, с гипоплазией матки и отсутствием яичников. При этом генотип эти женщины имели 46ХУ. Встречается данная патология с частотой 1 на 80 000 [1, 2]. В настоящее время выделено несколько генов, мутации которых являются причиной дисгенезии гонад 46ХУ. К этим генам относятся: ARX, ATRX, CBX2, DHH, DMRT1, GATA4, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1, NR5A1, SOX9, SRY, WNT4, WT1 и WWOX. В данной статье мы рассмотрим самые распространённые из этих генетических мутаций. В 1990 г. у пациентки с генотипом 46ХУ выявлена мутация на участке гена, отвечающего за половое развитие, на Y-хромосоме (ген SRY). Последующий анализ показал, что только 10-20% пациенток с синдромом Свайера имеют мутацию в области этого гена. В остальных случаях ген SRY не изменён, а в нарушении формирования пола замешаны другие гены. Стероидогенный фактор 1 (SF-1), кодируемый геном NR5A1 9-й хромосомы, регулирует транскрипцию многих генов, участвующих в стероидогенезе, репродукции и формировании мужского пола, то есть мутации этого гена также могут приводить к нарушению формирования пола. Ген SOX9 на 17-й хромосоме известен как ключевой ген, определяющий половое развитие у всех позвоночных. У людей мутация SOX9 является причиной дисгенезии гонад и кампомелической дисплазии, которая характеризуется скелетной мальформацией. Регуляция экспрессии SOX9 в гонаде находится под жёстким контролем, и самый первый шаг в развитии половой детерминации - это активация SOX9 и транскрипция SRY-гена. Мутации в пути передачи гена MAP3K1 5-й хромосомы смещают баланс от мужского к женскому пути полового развития. Данные мутации встречаются в 13-18% случаев 46ХУ-дисгенезии гонад. Мутации всех вышеперечисленных генов чаще всего спорадические, и поэтому синдром Свайера в большинстве случаев не наследуется [1]. Отличительная особенность пациенток с синдромом Свайера - это более высокий рост, чем средний рост у женщин в популяции. Люди с данной хромосомной патологией растут как типичные девочки и имеют женскую половую идентификацию. В период полового созревания в связи с первичной аменореей девочек начинают обследовать и выявляют синдром Свайера. Фенотипически такие пациентки имеют обычные женские наружные половые органы. Матка и маточные трубы сформированы, но гонады (яичники и яички) не развиваются. На месте яичников имеются тяжи, которые называются стрековыми гонадами. Ввиду отсутствия яичников и синтеза половых гормонов с момента выявления синдрома Свайера необходимо принимать заместительную гормональную терапию, чтобы индуцировать менструальноподобные кровотечения, развитие вторичных половых признаков (рост молочных желёз) и рост матки [1-3]. Также заместительная гормональная терапия снижает риск возникновения остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [2, 4, 5]. Из-за неразвития гонад синдром Свайера также называется «46,XY полная гонадная дисгенезия». В настоящее время при выявлении синдрома Свайера показана двухсторонняя гонадэктомия, так как риск гонадобластомы и дисгерминомы у женщин с данной патологией достаточно высок и находится в пределах 15-35% [1, 2]. Ввиду отсутствия развитых гонад и яйцеклеток репродуктивная функция у таких пациенток раньше была неосуществима, однако в эру развития вспомогательных репродуктивных технологий беременность у женщин с данной хромосомной патологией стала возможной. Впервые в литературе беременность у женщины с гонадной дисгенезией 46,ХУ (синдром Свайера) описана в 1989 г. Эта многоплодная беременность двойней проходила с гормональной поддержкой в первые 100 дней и завершилась экстренной операцией кесарева сечения на сроке 35 недель в связи с развитием тяжёлой преэклампсии у матери [6]. Несмотря на редкость данной хромосомной патологии, в нашей практике отмечен случай успешного наступления, течения беременности и родоразрешения у пациенки с синдромом Свайера. Пациентка К., 33 лет, русская, с высшим образованием, проживает в Москве, состоит в зарегистрированном браке. Поступила в родильный дом ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина по направлению врача женской консультации для подготовки к родоразрешению с диагнозом: «Беременность 39-40 недель; головное предлежание; хроническая артериальная гипертензия; отягощённый акушерско-гинекологический анамнез; синдром Свайера; экстракорпоральное оплодотворение; крупный плод». При поступлении пациентка не предъявляла жалоб и была госпитализирована в отделение патологии беременности для подготовки к плановому оперативному родоразрешению. Данные анамнеза: в возрасте 17 лет в связи с аменореей обследована, выявлен кариотип 46ХУ и установлен диагноз - синдром Свайера. В 18 лет в связи с высоким риском развития злокачественных опухолей из гонадных тяжей произведена лапароскопия с их двухсторонним удалением. Далее постоянно проводилась заместительная гормональная терапия, на фоне которой отмечалась регулярная менструальноподобная реакция. В 31 год пациентка начала подготовку к беременности. Единственным методом наступления беременности у данной категории больных является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой. На прегравидарном этапе с целью подготовки эндометрия с 3-го дня последней менструальноподобной реакции проводилась терапия эстрадиола валератом (Прогинова, «Дельфарм Лилль С.А.С.», Франция) в дозе 2 мг 3 раза в день и ацетилсалициловой кислотой, 75 мг 1 раз в день перорально. Для поддержки лютеиновой фазы использовали дидрогестерон (Дюфастон, «Солвей Фармасьютикалз Б.В.», Нидерланды) 10 мг 2 раза в день и прогестерон (Утрожестан) 400 мг 2 раза в день. Данная беременность наступила с первой попытки и протекала без осложнений в I и II триместрах. Терапия прогестинами (400 мг 2 раза в день) была пролонгирована до 37 недель беременности. C 32 недель беременности отмечено периодическое повышение артериального давления до 140/90 мм рт. ст., в связи с чем проводилась антигипертензивная терапия препаратом метилдопа (Допегит, «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия) с положительным эффектом. При осмотре состояние удовлетворительное. Рост 183 см, вес 100 кг, ИМТ до беременности 29,9 кг/м2. Отклонений со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем не выявлено. Показатели гемодинамики варьировали в пределах нормативных значений. Акушерской патологии по данным осмотра не обнаружено. При ультразвуковом исследовании определялось головное предлежание плода с предполагаемой массой 4000 г. Отклонений в объёме околоплодных вод, строении плаценты, а также показателей кровотока в системе мать-плод не обнаружено. При кардиотокографическом мониторинге функциональное состояние плода расценено как удовлетворительное. В отделении патологии беременности проведён консультативный осмотр, и учитывая отсутствие эндогенного синтеза половых гормонов и экстракорпоральное оплодотворение с помощью донорской яйцеклетки, выработан оперативный план родоразрешения. Родоразрешение пациентки выполнено путём операции кесарева сечения на 40-й неделе беременности. Родилась живая доношенная девочка без видимых травм и пороков развития с массой тела 4000 г, ростом 56 см, с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте 8 баллов (2-2-1-1-2), на 5-й минуте - 8 баллов (2-2-1-1-2). Интраоперационно при осмотре органов малого таза отмечено отсутствие маточных труб и яичников. Форма матки не изменена (рис. 2). Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациентка выписана на 4-е сутки в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача женской консультации по месту жительства вместе с новорождённым. Наше клиническое наблюдение - это иллюстрация уникальной возможности наступления беременности и успешного её завершения рождением доношенного ребёнка у пациентки с полной дисгенезией гонад 46,XY - синдромом Свайера при современном уровне вспомогательных репродуктивных технологий.

Об авторах

Елена Владимировна Тимохина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы»

Email: elena.timokhina@mail.ru
д-р мед. наук, проф. кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119435, г. Москва; врач акушер-гинеколог ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.С. Юдина ДЗМ», 115446, г. Москва, Россия 119991, г. Москва, Россия; 115446, г. Москва, Россия

Н. В Афанасьева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы»

115446, г. Москва, Россия

Ю. А Самойлова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения Москвы»

115446, г. Москва, Россия

Т. М Силаева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ

119991, г. Москва, Россия

В. С Белоусова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ

119991, г. Москва, Россия

М. М Ломовцева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ

119991, г. Москва, Россия

Л. И Сейфуллаева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава РФ

119991, г. Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы