THE STATE OF THE HEPATOBILIARY SYSTEM IN PREGNANT WOMEN WHO RECEIVED PROGESTERONE THERAPY

Full Text

Введение Применение любых лекарственных средств у беременных связано с рядом особенностей, главной из которых является наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия на текущую беременность и её исход. Рост числа хронических заболеваний и увеличение среднего возраста матерей неизбежно приводят к увеличению количества используемых лекарственных средств во время беременности [1]. Одним из наиболее распространённых препаратов является экзогенный прогестерон. Систематический анализ физиологических эффектов прогестерона показал их разнонаправленный характер. Например, активация транскрипции обонятельных рецепторов способствует обострению обоняния у беременных. Усиление экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста отражает влияние прогестерона на процессы пролиферации и дифференцировки эпидермиса [2-4]. Анксиолитический эффект и формирование доминанты беременности являются результатом усиления транскрипции серотониновых рецепторов и опосредуются 5-альфа-метаболитом прогестерона 5-альфа-прегнанолоном, связывающим ГАМК-рецепторы головного мозга. Чрезмерная стимуляция данных рецепторов активирует синтез ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) в головном мозге и может привести к когнитивной дисфункции и перестройкам эмоционального статуса женщины. Метаболит прогестерона - 5-альфа-прегнанолон - обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, возможно, оказывает нейропротекторный эффект после повреждения мозговой ткани, модулирует процессы канцерогенеза в головном мозге [2-5]. Токолитический эффект прогестерона в отношении мышц матки и регуляция артериального давления осуществляются благодаря снижению содержания простагландинов и опосредуются 5-бета-метаболитами - 5-бета-прегнандиолом и прегнанолоном. Прогестерон в физиологической концентрации благоприятно влияет на активность макрофагов и пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры стенки артерий [2, 5-7]. Состояние иммунотолерантности во время беременности на фоне повышенного уровня прогестерона обеспечивает благополучное прогрессирование беременности и развитие плода. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (progesterone induced blocking factor, PIBF), синтезирующийся в ответ на взаимодействие прогестерона с прогестероновыми рецепторами, является ключевым фактором в развитии иммуносупрессии во время беременности. Прогестерон модулирует процесс дифференцировки Т-лимфоцитов в направлении Th2, контролирует цитотоксичность клеток - естественных киллеров (natural killer cell, NK-клетки) и синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 [2, 6, 8-10]. Наиболее частыми симптомами прогестероновой недостаточности являются бесплодие и невынашивание беременности, поэтому экзогенный прогестерон используется как до, так и после наступления беременности. Противопоказаниями к назначению препарата являются тяжёлые нарушения функции печени. Стоит отметить, что при физиологической беременности также могут отмечаться сгущение и увеличение вязкости жёлчи, гипотония жёлчевыводящих путей и повышение проницаемости жёлчных капилляров. Это происходит вследствие одновременной стимуляции процессов жёлчеобразования и ингибирования процессов жёлчевыведения постоянно растущим уровнем половых стероидов, продуцируемых фетоплацентарным комплексом [6, 7, 11-21]. При физиологически протекающей беременности изменяется функциональное состояние печени: снижаются уровни альбумина, антитромбина III, протеина С, протеина S, гаптоглобина, повышаются уровни щелочной фосфатазы, фибриногена, α1-, α2-, β-глобулинов, церулоплазмина, трансферрина и жёлчных кислот [17, 18, 22-24]. Концентрации билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) во время беременности не изменяются и используются при диагностике печёночной дисфункции. Изменённые печёночные тесты встречаются в 3-8% от числа всех беременностей [3, 4, 6, 7, 16, 19-22, 25-33]. С расширением показаний для использования прогестерона во время беременности количество связанных с ним осложнений может увеличиться [5-10, 30, 34]. Целью исследования являлось изучение особенностей состояния гепатобилиарной системы и частоты развития патологии печени при гормональной поддержке беременности препаратами прогестерона. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: определение физиологических отклонений параметров гепатобилиарной системы во время беременности, определение влияния экзогенных гестагенов на гепатобилиарную систему беременных и оценка исходов беременностей у пациенток, получавших препараты гестагенов. Материал и методы Изучены медицинские карты 50 беременных, которые наблюдались в Клинике акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва в 2016-2017 гг. и получали терапию экзогенными прогестеронами. Критериями включения в исследование являлись: •отсутствие в анамнезе пациенток патологии печени; •возраст пациенток в пределах 21-35 лет. Критерии исключения: •заболевания печени в анамнезе пациенток: острые (или обострение хронических) гепатит, холангит, холецистит; цирроз печени; жёлчнокаменная болезнь; тяжёлые нарушения функции печени, включая печёночную недостаточность; кистозная и опухолевая патология печени; желтуха, генерализованный кожный зуд и кожные высыпания; функциональные семейные гипербилирубинемии; пигментный гепатоз; •тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; •тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; •возраст младше 21 года и старше 35 лет; •назначение гестагенных препаратов не в соответствии с протоколом. В контрольную группу отобраны медкарты 43 беременных пациенток той же клиники в возрасте 18-47 лет, в 2016-2017 гг. наблюдавшихся в клинике, но не получавших терапию экзогенными прогестеронами. Ретроспективно оценивали акушерско-гинекологический анамнез, показатели биохимических анализов крови (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина) у всех беременных. Проводили количественную оценку биохимических показателей состояния печени в I, II и III триместрах беременности. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0 с применением параметрических и непараметрических методов. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты Проведён анализ медицинских карт 93 беременных, из них 50 пациенток получали гормональную терапию, 43 женщины составили группу контроля. Средний возраст пациенток основной группы равнялся 30,1 ± 4,3 года, контрольной группы - 28,1 ± 4,1 года. Препарат прогестерона применялся в I, II и III триместрах в дозе 200 мг/сут интравагинально или перорально. При ретроспективном анализе медицинских карт пациенток отслеживали изменения биохимических показателей крови по триместрам в основной и контрольной группах. Средний уровень креатинина в основной группе по сравнению с контрольной группой в I триместре был ниже на 3,2%, во II триместре - на 7,0%, а в III триместре - на 2,8% (рис. 1). Статистически значимых различий по данному показателю между группами не обнаружено. Аналогичную динамику наблюдали и в случае с общим белком: средний уровень в основной группе по сравнению с контрольной группой в I триместре был ниже на 4,8%, во II - на 0,1%, а в III - почти на 10%. По данному параметру обнаружены статистически значимые различия между группами (p < 0,000001). Средний показатель общего билирубина изначально в основной группе по сравнению с контрольной группой был выше на 2,0%, ко II триместру разница увеличилась до 28,7%, а в III триместре у пациенток основной группы он был выше на 2,2%. Однако статистически значимых различий между группами не выявлено. Средний уровень мочевины в крови пациенток основной группы по сравнению с контрольной группой в I триместре был выше на 22,0% (рис. 2), во II триместре значение показателя снизилось и в основной группе уровень мочевины стал в среднем на 21,6% ниже, чем в контрольной, а к III триместру среднее значение показателя в основной группе было выше на 43,1%. Несмотря на такой большой разброс и переменную динамику, статистически значимых различий между группами не обнаружено (p = 0,06). При анализе средних показателей уровней АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы выявлены следующие закономерности (рис. 3): динамика в основной группе всё время была однонаправленной и уровень ферментов возрастал от I к III триместру. В контрольной группе средние уровни АЛТ и АСТ увеличивались ко II триместру и снижались к III, а уровень щелочной фосфатазы снижался во II триместре и возрастал к III. Средний уровень АСТ в основной группе в I триместре был на 10,5% ниже, чем в контрольной (рис. 4), ко II триместру он стал на 0,5% выше, а к III триместру - на 68,2% выше, чем в контрольной группе (p = 0,000001). Средний уровень АЛТ в основной группе на момент начала наблюдения был на 5% ниже, чем в контрольной, во II триместре этот показатель возрастал в обеих группах, но по-прежнему в контрольной группе был на 13,7% выше (рис. 5). К III триместру ситуация изменилась кардинальным образом: среднее значение АЛТ упало в контрольной группе и продолжало расти в основной, к концу периода наблюдения разница составила 49,8% (p < 0,000001). Изменения среднего уровня щелочной фосфатазы у пациенток основной и контрольной групп были разнонаправленными: на момент начала наблюдения этот показатель в контрольной группе был выше на 22,1% (рис. 6). Во II триместре происходило увеличение показателя в основной группе и снижение в контрольной, что привело к разнице в 16,5% между группами в пользу основной. К III триместру в обеих группах средние уровни щелочной фосфатазы продолжили расти и в основной группе опережали контрольную на 25,8%. При этом выявлены статистически значимые различия между группами (p < 0,00001). Таким образом, динамика изменений изучаемых показателей была разнонаправленной: креатинин рос независимо от наличия гормональной терапии; билирубин, общий белок и щелочная фосфатаза в контрольной группе имели высокие значения в I триместре, снижались ко II триместру и снова росли в III триместре, тогда как в основной группе средние значения общего белка неуклонно (10,9 и 13,4% во II и III триместре соответственно) снижались на протяжении всего периода наблюдения; среднее значение билирубина в основной группе было наиболее высоким во II триместре, а среднее значение щелочной фосфатазы существенно увеличивалось к III триместру. Средние значения АЛТ, АСТ и мочевины в контрольной группе были самыми высокими во II триместре и существенно снижались к III (на 17-34%), в то время как в основной группе средние показатели АЛТ и АСТ от I триместра к III увеличивались. Среднее значение мочевины у пациенток основной группы, напротив, снижалось ко II триместру и увеличивалось к III. Исходы беременности Основная группа: •своевременные роды без осложнений - в 44 (88%) случаях; •кесарево сечение на сроках 28-40 нед - в 6 (12%) случаях. Контроль: •своевременные роды без осложнений - в 42 (97,7%) случаях; •кесарево сечение - в 1 (2,3%) случае. Случаев преждевременных родов не зафиксировано ни в одной из групп. Статистически значимых различий между группами по этому параметру не обнаружено (p = 0,066). Заключение В результате проведённых исследований и анализа полученных данных у беременных, получавших гестагенные препараты, не выявлено критических отклонений от нормы основных биохимических параметров. Наиболее сильное влияние экзогенный прогестерон оказывает на изменение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего белка. В группе беременных, получавших гормональную поддержку гестагенными препаратами, по сравнению с контрольной группой статистически значимым было увеличение уровней именно этих показателей: общего белка, АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. Гестагенные препараты в указанных и рекомендуемых производителем дозировках не оказывают значимого влияния на основные показатели гепатобилиарной системы и на исходы беременности. При отсутствии в анамнезе патологии печени использование гестагенов допустимо из-за низкой вероятности развития токсических эффектов, но под контролем лабораторных показателей.

About the authors

Delyara R. Novruzova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: delyara.novruzova@yandex.ru
postgraduate of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, Sechenov University 119991, Moscow, Russian Federation

E. A Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

L. V Tumbinskaya

Clinic Catherine’s Sochi

354000, Sochi, Russian Federation

E. V Kirakosyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

119991, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files