PREDICTORS OF THE DEVELOPMENT OF SYNDROME OF THE HYPER-INHIBITION OF GONADOTROPIC FUNCTION OF THE HYPOPHYSIS FOLLOWING LONG-TERM INTAKE OF COMBINED ORAL CONTRACEPTIVES

Full Text

Введение Синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза (СГГФГ) в настоящее время является одной из наиболее распространённых форм вторичной функциональной аменореи (ятрогенная форма), возникает на фоне длительного (от года и более) приёма комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и реализуется в виде вторичной аменореи после их отмены. Значительное увеличение частоты СГГФГ обусловлено широким внедрением в повседневную жизнь использования КОК [1]. Данный синдром развивается у 1-2% пациенток, завершивших длительный период использования комбинированной пероральной контрацепции. Однако понятие «длительный приём» весьма относительно: чаще всего оно подразумевает год и более, хотя описаны случаи сохранения блокады гонадотропной функции после окончания приёма пероральных средств в течение нескольких месяцев [2, 3]. СГГФГ выявляют у 16-30% лиц от общего числа больных с вторичной аменореей. Клиника этого синдрома проявляется в аменорее, или галакторее-аменорее, или ановуляции в течение 3-6 мес после отмены оральных контрацептивов (ОК). У ряда этих же больных, длительно принимающих ОК, обнаруживается и мастопатия [4, 5]. Клинической особенностью синдрома гиперторможения является вторичная аменорея без соматических проявлений гипоэстрогении («приливы», гипергидроз и пр.)[1]. Современные представления о патогенезе СГГФГ Патогенетические механизмы СГГФГ в настоящее время до конца не изучены. При гистологическом исследовании эндометрия пациенток, принимавших в течение нескольких лет КОК, обнаружены гипопластические процессы, неактивная пролиферация или даже атрофия функционального слоя. Кроме того, у ряда больных выявлялся фиброз эндометрия с гистероскопической картиной, напоминающей внутриматочные синехии (синдром Ашермана). Механизм возникновения выраженных атрофических изменений эндометрия при синдроме гиперторможения не совсем ясен. Возможно, у этих больных изначально имелась функциональная неполноценность эндометрия и/или рецепторопатия. При проведении диагностической лапароскопии выявляется значительное (в 2 раза) уменьшение размеров яичников, сочетающееся с заметным утолщением капсулы и уменьшением числа примордиальных фолликулов. Несмотря на выявленные изменения в яичниках, введение соответствующих доз экзогенных гонадотропинов (под контролем определения уровня эстрогенов) вызывало овуляцию. Таким образом, возникновение аменореи после отмены гормональных контрацептивов нельзя объяснить уменьшением чувствительности ткани яичников к гонадотропинам. У многих женщин с синдромом гиперторможения диагностированы уменьшенные размеры турецкого седла. По-видимому, гипофиз малых размеров более чувствителен к тормозящему воздействию различных лекарственных средств. На фоне синдрома гиперторможения секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов - ФСГ и ЛГ), как правило, снижена, овуляторных пиков не наблюдается [1]. В анамнезе у этих больных отмечены позднее менархе и длительная дисфункция яичников. Неблагоприятным фоном для развития данного синдрома является одновременный прием ОК и препаратов фенотиазинового ряда, резерпина, а также наркотиков. В настоящее время известно, что блокирование овуляции комбинированными оральными контрацептивами происходит в основном посредством торможения центральных механизмов, то есть секреции люберина гипоталамусом с последующим снижением уровня гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ). Некоторые авторы допускают, что проявления галактореи-аменореи при данном синдроме возникают в результате истощения катехоламинов в нейронах гипоталамуса, вследствие которого блокируется выделение рилизинг-гормона ЛГ и усиливается секреция пролактина. Однако патогенез указанного синдрома не может рассматриваться только с позиции центральных механизмов регуляции репродуктивной системы. Известно, что в эксперименте в клинике гормоны жёлтого тела (прогестерон и синтетические прогестины) блокируют овуляцию путём связывания рецепторов прогестерона, вызывают морфологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Таким образом, при изучении патогенеза СГГФГ необходимо учитывать не только нарушения в механизмах центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, но и периферические звенья репродуктивной системы (яичники, матка). Поэтому эту патологию целесообразно называть синдромом гиперторможения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [4]. В зависимости от степени выраженности синдрома гиперторможения гонадотропной функции гипофиза выявляют умеренную и полную формы. При умеренной форме менструальноподобная реакция эндометрия возникает при назначении гестагенов, хотя овуляторная функция при этом отсутствует. При полной форме гиперторможения реакция эндометрия на гестагены и циклическую терапию эстрогенами и гестагенами отсутствует. Есть мнения о том, что исчезновение менструальноподобной реакции при приёме ОК и её появление после их отмены при сохранении скрытых «немых» циклов свидетельствуют в пользу маточной формы аменореи [6]. В случае умеренного торможения гонадотропной функции гипофиза при гестагенной пробе наблюдается менструальноподобная реакция, и в дальнейшем синдром успешно лечится. При аменорее-галакторее как проявлении СГГФГ не следует забывать о возможной аденоме гипофиза. В данном случае после отмены ОК отмечается резкое повышение уровня пролактина в крови, снижение секреции гонадотропинов и эстрадиола [7]. В исследовании З.Ш. Гилязутдиновой и И.А. Гилязутдинова обследовано 77 больных с синдромом гиперторможения гонадотропной функции гипофиза, развившимся после длительного приема ОК. 43 пациентки были в возрасте 18-24 лет, 34 пациентки - в возрасте 25-35 лет. Позднее менархе отмечено у 42, раннее (12-14 лет) - у 6. У 58 женщин было от одной до двух беременностей. Клиника проявлялась различными синдромами: у 10 больных - аменореей, у 25 - гипоменструальным синдромом, у 10 - ановуляцией, у 5 - лактореей без аменореи, у 27 - лактореей-аменореей функционального генеза. У 19 больных выявлена мастопатия, причём она определялась не только после отмены ОК, но и в процессе приёма эстроген-гестагенных контрацептивов. При галакторее-аменорее обнаружилась мастопатия с преобладанием кистозного компонента, при аменорее - фиброзного компонента. При УЗИ половых органов выявлено небольшое уменьшение размеров яичников, а у больных с аменореей и галактореей-аменореей - гипоплазия матки, у 2 больных - поликистоз яичников (несмотря на нарушение менструальной функции, они без осмотра врача принимали ОК). Обзорный снимок черепа с целью исключения пролактиномы был произведён у 56 больных с клиникой данного синдрома по типу аменореи-галактореи. У 43 больных имели место различные проявления эндокраниоза, малые формы турецкого седла и гипофизарная ямка в виде горизонтально лежащего овала. У 43 больных с различными изменениями на краниограмме изучали гормональный статус - проводились тесты функциональной диагностики, исследовались гормоны гипофиза и яичников. При оценке гормонального статуса больных с проявлением аменореи и аменореи-галактореи тесты функциональной диагностики указывали на низкий уровень эстрогенов (однофазная базальная температура, 1-2-й тип влагалищного мазка либо резкое снижение кариопикнотического индекса - КПИ). Степень повышения уровня пролактина, снижение уровня гонадотропных и гонадных гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрогены, прогестерон) у этих больных зависели от клинического проявления данного синдрома [5]. В исследовании М.В. Черипко и соавт. проведено обследование 20 женщин после отмены оральных контрацептивов. В 1-ю группу вошли 10 женщин, принимавших КОК 5 и более лет, во 2-ю группу - пациентки, у которых длительность приёма гормональных контрацептивов составила 3-5 лет. Контрольную группу составили 10 женщин, не применявших оральные контрацептивы. Функциональное состояние гипофиза, яичников и надпочечников оценивали по уровню базальных показателей ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, свободного тестостерона, прогестерона, а также УЗИ органов малого таза. Результаты обследования выявили, что приём оральных контрацептивов более 5 лет приводит к серьёзным изменениям - снижению уровня гонадотропных гормонов, уменьшению размеров матки и объёма яичников. В то же время приём оральных контрацептивов женщинами относительно короткое время (3 года) также может вызывать изменения в репродуктивной системе (гиперпролактинемию, гипогонадный гипогонадизм)[8]. Некоторые авторы полагают, что синдром гиперторможения яичников после приёма КОК развивается при генетически обусловленной недостаточной секреции гипоталамического рилизинг-гормона, а также при приёме препаратов II поколения: КОК последнего поколения реже обладают подобными эффектами [9]. Исследования турецкого седла и гипофиза у большинства больных выявили существенное уменьшение их размеров, что позволяет высказать мнение о врождённой «готовности» гипофиза к развитию патологического состояния при воздействии неблагоприятных факторов. В данной ситуации ими являются блокирующие эффекты эстроген-гестагенных соединений. При гипоталамо-гипофизарной и развившейся вследствие приёма ОК недостаточности отмечается снижение секреции гонадотропинов, дисинхроноз их выброса. Однако синдром гиперторможения гонадотропной функции считают развившимся, если указанные изменения имеют место и после отмены ОК. Высказывается мнение, что синдром возникает у женщин, имевших субклиническую, нераспознанную гипоталамо-гипофизарную недостаточность до приёма эстроген-гестагенных соединений [6]. В исследовании C.S. Friedman и соавт. изучена 21 пациентка с аменореей и ановуляцией после длительного приёма КОК, в 9 случаях наблюдалась галакторея. 4 пациентки начали приём препаратов в связи с нарушениями менструального цикла (олигоменорея, метроррагии, дисменорея) и 17 - в связи с замужеством, началом половой жизни или после родов. Большая часть пациенток имели нарушения менструального цикла в анамнезе, у 1 произошла психотравмирующая ситуация, связанная со смертью ребёнка. Возможно, у недавно вышедших замуж женщин также имела место стрессовая ситуация [10]. В исследовании M. Furuhjelm и соавт. изучено 177 пациенток с СГГФГ. У 59,3% восстановился менструальный цикл ещё во время исследования. Наиболее долгий срок аменореи составил 39 мес. При этом 35,3% женщин имели нарушения менструального цикла в анамнезе. У 2 женщин был диагностирован гипотиреоз и менструальная функция восстановилась после начала приёма ЗГТ. У 32 пациенток во время приема КОК значительно снизилась масса тела, у 11 из них это было связано с психотравмирующими событиями, из-за чего они находились под наблюдением психиатра. 5 женщин с нормальной массой тела также проходили лечение в психиатрической клинике, у 2 пациенток выявлена анемия, у 1 - сахарный диабет, у 3 женщин наступила преждевременная менопауза и у 29 произошла значительная прибавка массы тела. При проведении диагностической лапароскопии выявлено: яичники небольшого размера, без фолликулов и жёлтых тел [11]. В исследовании S.J. Steele и соавт. изучались 63 пациентки с СГГФ, из них у 2 была галакторея в анамнезе, у 8 позднее менархе, у 3 - преждевременная недостаточность яичников, 4 пациентки были эмоционально нестабильны и страдали нервной анорексией. У 5 пациенток были выявлены соматические патологии: сахарный диабет, опухоль гипофиза [12]. В исследовании H.S. Jacobs и соавт. рассматривались 52 пациентки с СГГФГ после длительного приема КОК. У 3 из них была выявлена преждевременная недостаточность яичников, у 13 - гиперпролактинемия, у 5 незначительно снизилась масса тела в период приёма КОК, 9 страдали нервной анорексией, 9 - другими психическими заболеваниями [13]. Критерии диагностики СГГФГ В диагностике СГГФГ решающее значение имеет анамнез с указанием на приём препаратов, тормозящих секрецию гонадотропинов. Частота перенесённых ОРВИ выше, чем в популяции, возраст менархе своевременный или поздний, возможны нарушения менструального цикла по типу гипоменструального синдрома. Уровни ФСГ, ЛГ, Е2 в сыворотке крови снижены. При УЗИ выявляют уменьшение размеров матки, эндометрий не более 3-5 мм, размеры яичников соответствуют норме, фолликулярный аппарат выражен по типу мультифолликулярных яичников. Необходимо определение уровня пролактина в сыворотке крови и магнитно-резонансная томография (МРТ) области гипофиза у больных с аменореей-галактореей для исключения пролактиномы, эндокраниоза, малого размера турецкого седла. При проведении тестов функциональной диагностики могут определяться: однофазная базальная температура, 1-2-й тип влагалищного мазка либо резкое снижение КПИ. Выполняют УЗИ или маммографию для выявления патологии молочных желез (мастопатии) [1, 3, 5, 9, 14, 15]. Дифференциальная диагностика проводится между опухолью гипофиза, синдромом истощения яичников и ранним патологическим климаксом. При синдроме истощения яичников уровень эстрадиола значительно снижается, а уровень ФСГ и ЛГ - повышается. В этом случае имеют место выраженные признаки гипоэстрогенемии (гипоплазия матки, сухость слизистой влагалища) и выраженные вегетососудистые нарушения, чего не наблюдается при синдроме гиперторможения. По данным УЗИ, при СГГФГ фолликулярный резерв яичников сохранён, что подтверждается нормальным уровнем антимюллерова гормона (АМГ). При синдроме же истощения яичников в них отсутствует фолликулярный аппарат, яичники представляют собой соединительнотканные тяжи, уровень АМГ резко снижен или он отсутствует. Прослеживается наследственность, у этих больных имеется трисомия 47, ХХХ. При раннем патологическом климаксе уровень эстрадиола снижен, а ФСГ и ЛГ - повышен. В яичниках, по данным УЗИ, все же наблюдаются единичные фолликулы, уровень АМГ - ниже нормы [7]. Заключение Согласно современным представлениям, синдром гиперторможения гонадотропной функции гипофиза развивается на фоне уже имеющейся недостаточности гипоталамо-гипофизарной системы, что косвенно подтверждает положительный эффект от лечения гонадотропинами. К предикторам развития СГГФГ можно отнести следующие клинико-лабораторные критерии: •указание в анамнезе на позднее менархе, нарушения менструального цикла и дисфункция яичников, невынашивание беременности, нейроэндокринную патологию (синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, нарушения функции щитовидной железы, врожденная дисфункция коры надпочечников и т. д.); •развитие гипоменструального синдрома на фоне приёма КОК, особенно на фоне низкой массы тела; •значительное повышение массы тела на фоне приёма КОК, или наоборот, резкое её снижение, в том числе на фоне стресса, интенсивных физических и психоэмоциональных перегрузок (нервная анорексия); •развитие на фоне приёма КОК тяжёлой эндокринной патологии (гипотиреоза, сахарного диабета, галактореи и т. д.); •одновременный приём препаратов фенотиазинового ряда, резерпина, антидепрессантов и наркотиков. Наличие данных симптомов позволяет отнести пациентку к группе риска по развитию СГГФГ и является показанием к отмене КОК. Профилактика развития СГГФГ должна включать: •тщательный сбор анамнеза в детском, пубертатном и репродуктивном возрасте с выяснением перенесённых заболеваний, возраста менархе, характера менструальной и репродуктивной функции; •выполнение УЗИ органов малого таза и молочных желёз, оценку гормонального профиля (ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, 17-ОН-прогестерон, тестостерон, ТТГ); •оценка ИМТ, уровня глюкозы плазмы; •по возможности исключение приёма препаратов фенотиазинового ряда, резерпина, антидепрессантов и наркотиков, длительного стресса; •для исключения органической патологии гипофиза возможно проведение МРТ; •наблюдение пациентки в женской консультации каждые 6 мес и своевременная отмена КОК при возникновении вышеперечисленных симптомов; •женщинам из группы риска не рекомендуется назначать КОК на длительный период времени. В настоящее время имеется недостаточно данных о патогенезе и возможностях профилактики синдрома гиперторможения гонадотропной функции гипофиза на фоне отмены КОК. Эта проблема особенно актуальна для женщин, планирующих беременность сразу после прекращения использования контрацепции. Необходимо дальнейшее изучение и проведение масштабных исследований данной проблемы в современных условиях

About the authors

A. V Aksenova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

E. A Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files