ЛИСТЕРИОЗ И БЕРЕМЕННОСТЬ: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

Аннотация

В обзоре рассматриваются современные данные о диагностике, лечении и профилактике листериоза при беременности. Освещены вопросы эпидемиологии и путей передачи заболевания. Приводятся основные методы профилактики листериоза у беременных с позиции доказательной медицины.

Полный текст

Введение Листериоз - инфекционная болезнь людей и животных, вызываемая Listeria monocytogenes, характеризуется множеством источников проникновения возбудителя, разнообразием путей и факторов передачи, полиморфизмом клинических проявлений и высокой летальностью. Листериоз - редкая инфекция, однако у беременных женщин встречается примерно в 15 раз чаще, чем в общей популяции [1]. Беременные женщины составляют 27% от числа всех случаев инфицирования листериозом [2]. Инфекция может протекать достаточно легко для матери, но в то же время привести к тяжёлой внутриутробной инфекции и смерти плода [3]. Учитывая неблагоприятные неонатальные исходы, важно, чтобы практикующие акушеры были знакомы с диагностикой, лечением и профилактикой листериозной инфекции. Бактериология Listeria monocytogenes - часто встречающийся в природе организм и может быть легко выделена из почвы, пыли, воды, некоторых пищевых продуктов, сырого мяса, фекалий животных и людей [1]. Это аэробная подвижная палочка, которая хорошо растёт на большинстве обычных культуральных сред [4]. Листерия - уникальный патоген, поскольку имеет внутриклеточный жизненный цикл. После заражения инфицированной пищей листерия фагоцитируется клетками желудочно-кишечного тракта и проникает в организм хозяина без нарушения целостности слизистой пищеварительного тракта. Когда микроорганизм оказывается в цитоплазме клетки макроорганизма, он быстро делится и попадает в новые, соседние клетки, проникая через клеточные мембраны. С помощью такого цикла Listeria может размножаться и распространяться, избегая ответной реакции клеточного и гуморального иммунитета: выработки антител, нейтрофилов и естественных бактериостатических агентов во внеклеточной жидкости [4]. Это объясняет, почему материнская листериозная инфекция может протекать в лёгкой или даже бессимптомной форме. Клеточно-опосредованный иммунитет - это защитный механизм хозяина от Listeria, и любое обстоятельство, которое ослабляет его, такое как беременность, увеличивает восприимчивость к листериозной инфекции. Внутриклеточный цикл Listeria объясняет её способность проникать через плацентарный барьер. Листерия также может проходить через гематоэнцефалический барьер, приводя к менингиту или энцефалиту. Эпидемиология Прежде листериоз считался типичным зоонозом, при котором источником возбудителя инфекции являются различные животные, теперь же его относят к сапронозам, а основным источником и резервуаром возбудителя признаны объекты внешней среды, природные субстраты, в которых листерии способны размножаться, - прежде всего почва. Листерии выделяют также из растений, силоса, пыли, водоёмов и сточных вод. Основной путь заражения человека листериозом - пищевой, осуществляется при употреблении различных продуктов питания без предварительной термической обработки. Повышенную опасность представляют мягкие сыры, а также продукты быстрого приготовления (фастфуд) - сосиски хот-дог, гамбургеры и др. Возможен также контактный путь заражения (от инфицированных животных и грызунов), аэрогенный (в помещениях при обработке шкур, шерсти, а также в больницах), трансмиссивный (при укусах насекомых, в частности клещей). Естественная восприимчивость людей к листериозу невысокая. Заболевания возникают чаще всего у лиц пожилого возраста, новорождённых, лиц с иммунодефицитом. Постинфекционный иммунитет выражен слабо. Особое значение имеет возможность передачи листерий от беременной женщины плоду - либо во время беременности (трансплацентарно), либо при контакте новорождённого с родовыми путями родильницы (интранатально) [5-7]. Вспышки листериоза чаще встречаются летом. Листерия - устойчивый организм, он может выдержать диапазон температур от 4 до 37°C. Данные микроорганизмы могут быть причиной внутрибольничной инфекции, в частности в роддомах; возникающие при этом вспышки описаны как в отечественной, так и в зарубежной литературе. В человеческой популяции бессимптомное носительство листерий составляет 2-20%, из кала здоровых людей листерии выделяют в 5-6% случаев. В литературе нет данных о возможности заражения от человека, больного листериозом, или от бактерионосителя. Исключение составляют беременные, способные передать инфекцию плоду. В России официальная регистрация листериоза начата с 1992 г., с тех пор в стране ежегодно выявляют около 40-100 больных [6, 8]. Очевидно, эти цифры не отражают истинной заболеваемости и будут увеличиваться по мере знакомства врачей разных специальностей с вариантами клинических проявлений листериоза и при условии совершенствования лабораторной диагностики. По данным американского Центра по контролю и профилактике заболеваний США, в год регистрируется около 1600 случаев заболеваний листериозом. При этом число смертельных случаев в результате листериоза составляет около 260 [9]. Частота листериоза в США у женщин во время беременности составляет 12 на 100 тыс. женщин, по сравнению с 0,7 на 100 тыс. населения в целом [2, 9]. Случаи были топографически равномерно распределены на всей территории Соединенных Штатов. Исходя из известных случаев, приблизительно 200 из них произошли у женщин во время беременности [10]. Частота листериоза у новорождённых оценивается в 8,6 случая на 100 тыс. живорождённых [8, 11]. В Европе неперинатальная листериозная инфекция встречается с частотой 0,1-1,0 случая на 100 тыс. населения (Израиль - 0,6; Финляндия -0,09-0,65; Испания - 1,1; Англия - 0,35) [8]. Клиника и диагностика Хотя имеются сообщения о тяжёлых формах листериоза у матери, это редкость. В большинстве случаев заболевание у матери проходит в лёгкой форме, а иногда даже бессимптомно. В одном многочисленном исследовании из 222 зарегистрированных случаев листериоза во время беременности лихорадка была наиболее распространённым симптомом. Температура 38,2 -41,2°C (в среднем 38,9°C) составляла 65% всех симптомов. Гриппоподобный синдром был вторым по распространённости (32%) клиническим симптомом листериоза. В этом исследовании количество лейкоцитов в периферической крови составляло 3900-33 800 клеток/мм3 при среднем значении 16 300 клеток/мм3. Листериоз регистрировался во всех триместрах беременности. Третьими по частоте симптомами, характерными для листериоза, являются диспептические расстройства: боль в животе (21,5%) и рвота (7%). Наиболее распространённым биологическим объектом для диагностики была культура крови или плаценты [3]. Как и ожидалось, беременные женщины, которые имеют сопутствующие соматические патологии, приводящие к иммуносупрессии, или используют кортикостероиды, подвержены более высокому риску заболевания листериозом, чем общая популяция беременных [12]. У пациентов с сопутствующими заболеваниями листериозная инфекция может вызывать тяжёлые формы течения болезни, это связано с диссеминацией возбудителя в центральную нервную систему (ЦНС). Симптомы листериозной инфекции ЦНС включают судороги, нарушение периферической иннервации и тремор. Листерия также может вызывать эндокардит или абсцесс головного мозга. У пациентов с ослабленным иммунитетом и тяжёлыми формами заболевания листериоз имеет показатель летальности около 20-50% [13]. Хотя беременные женщины с сопутствующими заболеваниями подвергаются повышенному риску листериоза, большинство случаев наблюдается у относительно здоровых беременных женщин. Например, в докладе E. Mylonakis и его коллег [3] только 2 (18%) из 11 пациенток имели сопутствующие заболевания. Это говорит о том, что акушеры должны проявлять бдительность в отношении диагностики и профилактики листериоза у всех беременных. В отличие от относительно лёгкого течения листериоза у матери, плодовая и неонатальная инфекция являются тяжёлыми и часто заканчиваются смертельным исходом, показатель летальности колеблется в пределах 20-30% [14]. Неонатальная инфекция клинически проявляется пневмонией, сепсисом или менингитом. Хотя данные клинических проявленией вариабельны, у большинства новорождённых регистрируются респираторный дистресс-синдром, лихорадка, сыпь и желтуха. Неонатальная листериозная инфекция (врождённый листериоз) - редкая, тяжёлая диссеминированная форма заболевания, характеризующаяся распространёнными микроабсцессами и гранулёмами, которые являются патогномоничными для данной формы [14]. В 222 случаях материнской инфекции, о которых сообщалось в литературе и рассмотренных E. Mylonakis и соавт. [3], было инфицировано 94 ребенка. Из них 59 (62,8%) полностью излечились, 23 (24,5%) умерли, а 12 (12,7%) имели неврологические или другие осложнения. Менингит, один или в сочетании с бактериемией/сепсисом или пневмонией, был ассоциирован с наихудшим прогнозом. Описана также поздняя неонатальная инфекция, манифестирующая более чем через 5-7 дней после родов. Этот вариант течения заболевания часто сопровождается менингеальной симптоматикой [14]. Младенцы с поздним началом листериоза обычно доношенные, здоровые и рождены от матерей с неосложнённым течением беременности. Источник листериозной инфекции в этой группе неизвестен, но, возможно, таковым является пищеварительный тракт матери или окружающая среда, так как листерии крайне редко обнаруживаются в родовых путях матери. Диагностика листериозной инфекции может быть произведена только путём культивирования организма из стерильных сред, таких как кровь, амниотическая или спинальная жидкость. Вагинальное отделяемое или фекальные массы не помогают в диагностике листериоза, потому что некоторые женщины являются носителями, но не имеют клинического заболевания [1, 12]. Бактерионосительство Listeria встречается у 1-15% населения [15]. Беременность не влияет на частоту выделения листерий в фекальных, цервиковагинальных или орофарингеальных культурах [15]. Мазок по Граму выявляет только около 33% случаев листериоза, так как Listeria является внутриклеточным организмом [7], а также данный организм может напоминать пневмококки (diplococci), дифтероиды (Corynebacteria) или виды Haemophilus spp. Информирование микробиолога о подозрении на листериозную инфекцию может улучшить специфичность окраски по Граму [8]. В небольшом исследовании, проведённом в Израиле, выделение Listeria в половых путях было связано с привычным невынашиванием, но это не подтвердилось в 2 последующих исследованиях [10, 16]. В самом крупном проспективном исследовании, проведенном в 1979-1989 гг., Listeria не была выделена из цервикального канала или эндометрия ни у одной из 86 пациенток с 2 или более потерями беременности [17]. Алгоритм обследования беременных при подозрении на листериоз Поскольку листериоз во время беременности является тяжёлой и труднодиагностируемой инфекцией, следует учитывать, что у любой беременной с лихорадкой, особенно в сочетании с симптомами гриппа или диспептическими симптомами, требуется исследование культур крови на листериоз. Хотя существуют рекомендации по эффективному лечению беременных женщин с листериозом [15, 18, 19], учитывая полисимптомность и трудности в диагностике данной инфекции, в США Американский колледж акушерства и гинекологии и Комитет по акушерской практике сформировали алгоритм действия акушера-гинеколога при подозрении на листериоз во время беременности [9], где рассматриваются: 1) бессимптомные беременные; 2) беременные с умеренной симптоматикой, но афебрильные; 3) беременные с лихорадкой и другими симптомами листериоза или без них (см. рис.). Бессимптомные беременные Никакое тестирование, включая культуры крови и кала, или лечение не предполагается для бессимптомных беременных, которые сообщили о потреблении продукта, который был отозван или подозрителен во время вспышки листериоза. Бессимптомной пациентке рекомендуют вернуться, если у неё развиваются симптомы листериоза в течение 2 мес после приёма отозванного или подозрительного продукта. Не рекомендуется начинать специальное наблюдение за плодом у бессимптомных женщин с известным или предполагаемым заражением листериями. Беременные с умеренной симптоматикой, но афебрильные Беременную женщину, употребившую в пищу продукт, который был отозван из-за заражения листериями, и не имеющую повышенной температуры, но с признаками и симптомами, соответствующими незначительному желудочно-кишечному или гриппоподобному заболеванию (такие, как лёгкая миалгия, тошнота, рвота или диарея), можно наблюдать так же, как бессимптомных беременных. Это разумный, экономически выгодный подход для избежания необоснованных тестов. В качестве альтернативы у такой пациентки может быть протестирована культура крови на листерии, но если будет избран данный вариант, должна быть дана конкретная инструкция микробиологической лаборатории. Поскольку морфология листерии схожа с морфологией дифтероидов, пневмококков и др., её можно ошибочно принять за контаминацию [3]. Поэтому лаборатория должна быть предупреждена о клиническом подозрении на листериоз. Если такое диагностическое тестирование было проведено, большинство экспертов не рекомендуют начинать антибактериальную терапию, если только в культуре не было выявлено листерий. Есть отдельные сообщения о проведении антибактериальной терапии в данном случае, хотя данных об однозначной эффективности не получено, что не даёт преимущества выбору данного варианта лечения. Если при тестировании выявляются листерии в культуре крови, рекомендовано стандартное антимикробное лечение листериоза. Беременные с лихорадкой и другими симптомами листериоза или без них У беременных женщин с температурой выше 38,1°C и симптомами, соответствующими листериозу, у которых неизвестна другая причина заболевания, должно быть начато лечение, как при листериозе, с одновременной диагностикой культуры крови на листерии. Также следует исследовать плацентарные ткани (культуральный метод) после родоразрешения. Если получены отрицательные результаты культуры крови после начатой антибактериальной терапии, решение о прекращении лечения принимается консультативно в зависимости от клинических проявлений совместно с инфекционистом или другим специалистом по данной инфекции и беременности. Центры по контролю и профилактике заболеваний считают листериоз социально значимым заболеванием, и, как только диагноз подтверждается, работники сферы медицинских услуг должны обращаться в свои государственные отделы общественного здравоохранения, чтобы своевременно зарегистрировать случай заболевания. Хотя культуры крови беременных являются стандартом для диагностики при лихорадке и симптомах, соответствующих листериозу, при исследовании околоплодных вод, забранных методом амниоцентеза у таких женщин, окрашивание вод меконием обычно обнаруживает и грамположительные палочки, что не является патогномоничным для листериоза и не рекомендуется как рутинный метод дополнительной диагностики [20]. У беременных с подтверждённым листериозом требуется наблюдение за состоянием плода с использованием функциональных методов обследования (УЗИ, допплерометрия, кардиотокография). Лечение Для того чтобы антибактериальный препарат был эффективным против Listeria, он должен проникать в клетку хозяина и поддерживать высокие внутриклеточные концентрации, при этом он должен проникать в клетку без значительных изменений концентрации или рН, которые могут снизить его эффективность. Далее препарат должен связываться с пенициллинсвязывающим белком 3 (PBP3) Listeria, вызывая гибель бактериальных клеток [4, 17]. Также антибиотик должен проникать через плаценту в адекватной концентрации. Пенициллин, ампициллин и амоксициллин наиболее широко используются при лечении листериоза. Эти препараты блокируют несколько пенициллинсвязывающих белков и проникают внутриклеточно. Микробная резистентность Listeria к пенициллину или его производным ещё не обнаружена в естественных условиях [4, 18]. Высокие дозы обычно используются для обеспечения адекватного проникновения в пуповину и плаценту. Некоторые исследования in vitro предполагают синергический эффект при добавлении гентамицина к схемам лечения. Однако модели на животных не выявили синергического эффекта. Учитывая токсичность гентамицина, некоторые врачи ставят под сомнение ценность добавления его к режиму лечения. Какой бы ни был выбран антибиотик, дозировка имеет решающее значение. Большинство экспертов рекомендуют 6 г или более в день ампициллина для лечения во время беременности [21]. Эта доза обеспечивает адекватное внутриклеточное проникновение и поступление через плаценту в достаточных количествах. Рекомендуемая доза во многих случаях составляет 2 г каждые 6-8 ч [3]. Пациенткам, страдающим аллергией на пенициллин, альтернативой является лечение триметопримом/сульфаметоксазолом (TMP/SMX). Поскольку данные о применении пенициллина гораздо более обширны, необходимо установить истинную аллергию на пенициллин до начала применения препарата 2-й линии [4, 18]. Устойчивость к TMP/SMX в случаях листериоза развивается редко [4]. Однако необходимы большие терапевтические дозы. Экспертные заключения и отчёты о клиническом применении указывают дозы от 200 до 320 мг компонента TMP в день (эквивалент 1-2 таблеток внутрь каждые 6 ч) [3, 21]. Поскольку TMP/SMX обладает высокой пероральной биодоступностью, не требуется внутривенного введения данного препарата. Применения TMP/SMX лучше избегать на ранних сроках беременности или у пациенток с риском возникновения дефектов нервной трубки из-за антифолатной активности компонента триметоприма [21]. Ванкомицин также может быть использован для лечения листериоза [21]. Хотя опыт применения ванкомицина во время беременности ограничен, он был использован против листериозного менингита через внутрижелудочковые инъекции и при листериозном эндокардите [22]. Устойчивость к ванкомицину встречается пока редко. Другие источники рекомендовали эритромицин для лечения листериоза во время беременности [21]. Однако показано, что трансплацентарное прохождение эритромицина обеспечивает субтерапевтические концентрации как в амниотической жидкости, так и в сыворотке крови плода [3]. Поэтому многие эксперты рекомендуют использовать другую альтернативу. К другим антибиотикам, упоминаемым в некоторых работах о лечении листериоза, относятся эритромицин, меропенем, линезолид и рифампин [3]. Применение меропенема и линезолида во время беременности ограничено, а также существуют данные о резистентности к монотерапии рифампином [4]. Цефалоспорины неэффективны против листерии, потому что они не связываются с PBP3 [1]. Оптимальная продолжительность терапии при беременности не установлена, она может варьировать от 2 нед до непрерывного лечения до родов [3, 21, 23]. Даже если происходит клиническое улучшение, внутриклеточная концентрация препарата при краткосрочном курсе антибиотиков может оказаться недостаточной для полной эрадикации листерий. Действительно, у пациенток с ослабленным иммунитетом после 2 недель терапии пенициллином сообщалось о рецидивах. По этой причине некоторые эксперты предложили по крайней мере 3-4 недели лечения во время беременности [21]. Профилактика Эпидемиологические исследования показывают, что листериоз передаётся почти через все виды пищи. Большинство спорадических случаев и всех крупных вспышек связаны с готовыми к употреблению продуктами, предназначенными для холодильного хранения [24]. Пищевые продукты, связанные со вспышками, включают готовые к употреблению мясные продукты, такие как мясные деликатесы из индейки, мясные паштеты, свиной язык в желе, хот-доги и т. п. [1, 3, 23], а также молочные продукты, особенно мягкие сыры [13]. Пастеризация молочных продуктов приводит к эрадикации листерий, и большинство случаев вспышек листериоза, связанных с молочными продуктами, возникали из-за неадекватной пастеризации или загрязнения продуктов после пастеризации [13]. Чаще листериоз является спорадическим заболеванием. В этих случаях идентифицировать источник заражения достаточно сложно. Как было сказано ранее, Listeria - обычный организм в природе и может быть легко выделена из обработанных пищевых продуктов, сырого мяса и даже некоторых овощей [1]. Таким образом, профилактика листериоза основана на создании руководящих принципов для беременных, которые помогут предотвратить заражение. В таких принципах-схемах должны быть указаны продукты, которые стоит исключить из употребления, температурные режимы для приготовления пищи и санитарно-гигиенические правила приготовления продуктов дома. В США усилия были направлены на предотвращение листериоза, включая изъятие из торговой сети готовых к употреблению продуктов, заражённых листериями, надлежащее приготовление и хранение пищевых продуктов, повышение общей безопасности пищевых продуктов, гигиены и санитарии, а также информирование населения о листериозе [25]. Ниже представлены рекомендации, которые значительно снизят вероятность заражения листериями - беременным рекомендуется избегать продуктов с высоким риском обсеменения листериями. Продукты с высоким риском заражения Listeria: •Хот-дог, ланч-мясо, холодные нарезки (при подаче данных продуктов охлажденных или комнатной температуры необходимо нагревание до температуры внутри продукта 74°C или обработка горячим паром). •Паштеты и мясные блюда холодильного хранения. Копченые морепродукты холодильного хранения. •Непастеризованные мягкие сыры, такие как фета, квеско бланко, квеско фреско, бри, квеско панела, камамбер и сыры с голубой плесенью. •Немытые сырые продукты, такие как фрукты и овощи (при употреблении сырых фруктов и овощей кожура должна быть тщательно промыта проточной водой, даже если она будет очищена или срезана). Рекомендации по безопасной обработке пищевых продуктов: •Вымойте все фрукты и овощи. •Держите всё в чистоте, включая руки и поверхности для приготовления пищи. •Держите термометр холодильника на уровне 4°C или ниже. •Часто чистите и мойте холодильник. •Избегайте перекрёстного загрязнения между готовыми и сырыми продуктами (включая соки, хот-доги). •Готовьте продукты при надлежащей температуре (используйте термометры для пищевых продуктов) и повторно разогревайте все продукты до тех пор, пока они не достигнут температуры 74°C. Правильный температурный режим для приготовления пищи: •курица: 74-82°C; •яйца: 70°C; •говядина: 71-76°C; •свинина: 71-76°C; •ветчина (сырая): 71°C. Охлаждайте или замораживайте продукты быстро. Учитывая мировой опыт, также рекомендуется создавать горячие линии и/или интернет-ресурсы, где женщина может подробнее ознакомиться с листериозом и сообщить об употреблении продукта ненадлежащего качества из общественной сети питания.