HYPERPLASTIC PROCESSES OF ENDOMETRIUM IN WOMEN OF PERIMENOPAUSAL AGE: CLINICAL ASPECTS OF THE PROBLEM

Full Text

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структуре гинекологической заболеваемости ГПЭ составляют 5-40%), возможности рецидивирования и малигнизации [1, 2]. Наиболее часто ГПЭ выявляют у женщин в перименопаузальном периоде [3]. Особую значимость приобретают вопросы онкологической трансформации эндометрия у больных перименопаузального возраста. Рак эндометрия в последние годы занимает второе место среди злокачественных опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы. В России за последние 10 лет заболеваемость увеличилась с 119,9 до 171,1 случая на 100 тыс. населения и составляет 7,1% от общей онкологической заболеваемости в России [4]. По данным ряда авторов, в 70% случаев раку тела матки предшествуют гиперпластические процессы эндометрия, а в 30-79% случаев в течение 1-3 лет атипическая гиперплазия эндометрия переходит в рак [1, 5]. Так, в исследованиях L.C. Horn и соавт. риск трансформации простой гиперплазии в атипическую составил около 10,5%, а в рак эндометрия - 2% [6]. Отмечается высокая частота сосуществования атипичной гиперплазии и фокусов аденокарциномы эндометрия, которая при тщательном гистологическом исследовании операционного материала составила до 27% [7]. Изучение индивидуального прогнозирования рака эндометрия у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия на современном этапе приобретает всё большее значение в силу необходимости составления на базе научно обоснованного прогноза рационального плана лечения и проведения диспансерного наблюдения. В настоящее исследование были включены пациентки перименопаузального возраста (191 женщина 45-55 лет), направленные в 2013-2016 гг. на лечение в гинекологические отделения: клинику акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва и ГКБ № 53 г. Москвы. Средний возраст больных составил 47,3 ± 4,4 года. Критериями включения в исследование явились перименопаузальный возраст и морфологически верифицированные случаи патологического процесса эндометрия. Критериями исключения были тяжёлая экстрагенитальная патология (декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, тяжёлый сахарный диабет, почечная и печёночная недостаточность, острый тромбофлебит), злокачественные процессы (кроме рака эндометрия), патологические образования яичников. Морфологическая верификация гиперпластических процессов эндометрия - заключительный и наиболее значимый этап в выявлении заболевания. Для морфологической диагностики всем пациенткам с подозрением на патологический процесс эндометрия на первом этапе проводили аспирационную биопсию эндометрия, при получении отрицательного результата (отсутствие рака эндометрия) дополнительно проводилась офисная гистероскопия. Аспирационная биопсия эндометрия - адекватный первый шаг при подозрении на патологический процесс эндометрия. R.S. Guido и соавт. утверждают, что аспирационная биопсия эндометрия, проведённая с целью выявления рака эндометрия, эффективна при опухолевом поражении более чем 50% поверхности эндометрия [8]. Если при проведении аспирационной биопсии у женщин с подозрением на гиперпластический процесс или рак эндометрия получен отрицательный результат, целесообразно в дальнейшем проведение гидросонографии или гистероскопии [9]. После гистологического исследования состояния эндометрия все обследованные пациентки были разделены на 4 группы в зависимости от морфологического заключения. Полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические данные обработаны методом вариационной статистики. В 1-ю группу (контрольную) вошли 32 женщины без морфологических признаков гиперпластического и опухолевого процессов эндометрия, во 2-ю группу - 81 пациентка с гиперплазией эндометрия без атипии, в 3-ю группу - 55 женщин с гиперплазией эндометрия с атипией, в 4-ю группу - 23 пациентки с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия. Все больные с морфологически верифицированным диагнозом аденокарциномы эндометрия были направлены для дальнейшего обследования и лечения в специализированные учреждения. В нашем исследовании выявлена зависимость между возрастом пациенток 50 лет и старше и риском развития рака эндометрия. Следует отметить, что результаты другого исследования, в которое вошли более 1000 женщин пременопаузального возраста с верифицированным гиперпластическим процессом эндометрия, опубликованные в одном из авторитетных медицинских изданий - American Journal of Obstetrics and Gynecology [10], свидетельствуют о статистически значимой взаимосвязи возраста женщины старше 45 лет и риском развития гиперплазии эндометрия. С целью выявления клинико-анамнестических особенностей у обследованных больных в зависимости от вида патологического процесса эндометрия провели тщательный анализ полученных клинических показателей в сравниваемых группах пациенток. Анализ наследственной отягощённости пациенток выявил повышенную частоту встречаемости злокачественных заболеваний (в том числе и опухолей репродуктивной системы) у ближайших родственников по материнской линии среди пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) и раком эндометрия по сравнению с женщинами с гиперплазией без атипии и женщинами контрольной группы. Наибольший показатель отношения рисков (ОР) наследственной онкологической отягощённости оказался у больных 4-й группы (ОР 3,71), а наиболее низкий - во 2-й группе (ОР 0,72; p < 0,05). Согласно данным многочисленных публикаций [11], опухоли половой системы и опухоли экстрагенитальной локализации у ближайших родственниц встречались у четверти пациенток с заболеваниями эндометрия. Ряд исследований свидетельствуют, что имеет место стойкая взаимосвязь риска развития рака эндометрия и аутосомно-доминантного генетического заболевания - наследственного неполипозного колоректального рака (синдром Линча) [12]. В связи с этим женщин, имеющих семейный анамнез данного заболевания, многие исследователи рекомендуют включать в группу прицельного скрининга на предмет выявления патологического процесса эндометрия [13]. Однако другим исследователям [14] не удалось обнаружить доказательств наследственного фактора в развитии рака эндометрия среди женщин, не имевших собственного онкологического анамнеза. Показатели ОР инфекционных заболеваний, перенесённых пациентками в детстве, не позволили выявить клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия (p > 0,05). При изучении соматических заболеваний выявлено, что наиболее часто встречающееся сопутствующее заболевание - это гипертоническая болезнь (87, или 45,5% пациенток), частота которой возрастает от 1-й группы (6, или 18,8%) к 4-й группе (14, или 61%). Аналогичная тенденция к увеличению частоты отмечена при сахарном диабете 2-го типа: в 1-й группе - у 2(6,3%), во 2-й группе - у 11(13,6%), в 3-й группе - у 10(18,2%), в 4 группе - у 7(30,4%) (p < 0,05). Из основных экстрагенитальных заболеваний у обследованных больных наиболее высокие уровни отношения рисков имели место при гипертонической болезни (ОР 3,25) и сахарном диабете (ОР 4,87), что обусловило их выбор в качестве клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия. При исследовании частоты ожирения отмечена стойкая тенденция к её увеличению в ряду от 1-й к 4-й группе: средние индексы массы тела в группах пациенток составили соответственно 24,8 ± 5,0; 25,01 ± 3,3; 27,6 ± 4,3 и 28,3 ± 4,9; показатель ОР также оказался наиболее высоким у больных 4-й группы и составил 11,13 (p < 0,05). Возрастное снижение интенсивности обменных процессов в перименопаузальном возрасте происходит на фоне неизменяющегося пищевого поведения, что вносит значимый вклад в увеличение индекса массы тела и приводит к возможному появлению признаков перименопаузального метаболического синдрома [15]. Важно отметить, что триада: сахарный диабет, гипертоническая болезнь и ожирение отмечена многими исследователями как фактор риска возникновения гиперпластических и злокачественных процессов эндометрия [1, 16]. Согласно данным обзорного исследования, проведённого в 2012 г. A.J. Armstrong и соавт. [17], и одного метаанализа [18], а также материалам обзорного исследования Нью-Йоркской академии наук [19], установлено, что риск развития рака эндометрия возрастает в 2 раза у пациенток с сахарным диабетом 2-го типа. В исследовании G. Balbi и соавт. [20], опубликованном в журнале «Clinical and Experimental Obstetrics and Gynecology» в 2012 г., доказана статистически значимая независимая связь артериальной гипертензии и риска развития гиперплазии эндометрия. Однако данные исследования M. Epplein и соавт. [21], основанного на статистической обработке данных более 440 случаев комплексной и атипической гиперплазии эндометрия, не позволили выявить связи между сложной гиперплазией эндометрия и такими факторами риска, как артериальная гипертония и сахарный диабет. Индекс массы тела является ведущим фактором риска гиперплазии эндометрия или рака у женщин в пременопаузе [22]. Согласно данным, представленным в Национальном руководстве по гинекологии под ред. В.И. Кулакова и др. [2], при незначительном ожирении относительный риск развития рака эндометрия возрастает примерно в 2 раза, а при выраженной форме ожирения он увеличивается в 10 раз. В.Н. Серов при изучении менструальной функции у женщин с послеродовым ожирением выявил изменения в тонической и циклической секреции гонадотропинов, приводящие в 63% случаев к развитию ановуляторных кровотечений с последующим развитием гипоменструального синдрома либо ациклических кровотечений на фоне гиперплазии эндометрия [23]. Важно отметить, что жировая ткань обладает секреторной функцией (образование лептина, фактора некроза опухолей, интерлейкина-6), а также участвует в конверсии андрогенов (андростендиона) в эстрогены (эстрон), что способствует развитию гиперпластического процесса эндометрия [22]. Полученные нами результаты совпадают с мнением большинства исследователей, свидетельствующим о том, что высокую частоту эндокринно-обменных нарушений следует рассматривать как патогенетическую основу для возникновения ГПЭ и рака эндометрия в перименопаузе [1, 5]. Выявленные нами статистические корреляции между индексом массы тела и патологическими процессами эндометрия полностью согласуются с данными обзорного исследования, опубликованными в «Journal of Minimally Invasive Gynecology» в 2012 г. [17], а также результатами исследования M. Epplein и соавт. [24], построенного по принципу «случай-контроль», в котором выявлено четырёхкратное возрастание частоты атипической гиперплазии эндометрия у женщин с индексом массы тела больше 30 в сравнении с женщинами, имеющими нормальную массу тела, а у женщин с показателем больше 40 кг/м2 поверхности тела рассчитано 13-кратное увеличение частоты атипической и 23-кратное - простой гиперплазии эндометрия. В работах P.C. MacDonald и соавт. [25] и S.A. Kaye и соавт. [26] описаны механизмы, приводящие к развитию абсолютной гиперэстрогении, вызывающей гиперпластические процессы эндометрия у женщин с избыточной массой тела. Перименопаузальный возраст характеризуется постепенным физиологическим снижением фертильности вследствие угасания циклического функционирования гонад с первоначальным развитием гипопрогестеронемии, а затем и гипоэстрогенемии [27]. Низкий уровень прогестерона, обусловленный ановуляцией, а также относительная гиперэстрогения являются физиологическими особенностями перименопаузального периода, в связи с чем женщины данного возраста находятся в группе риска по возникновению и прогрессированию гормоночувствительных и эстрогензависимых заболеваний матки и в первую очередь гиперпластических процессов эндометрия [3]. Перименопаузальный период помимо начинающегося угасания циклической деятельности гонад характеризуется снижением продукции гормонов коры надпочечников (адренопауза) и соматотропного гормона гипофиза (соматопауза) [27]. Согласно мнению ряда авторов [28], перименопаузальный период требует «прецизионного диагностического сопровождения» в связи с возможностью нарушения естественных механизмов возрастной перестройки нейроэндокринной системы женщины, что может привести к возникновению рака эндометрия. Следует отметить, что наличие нейроэндокринно-обменных нарушений служит фактором прогрессирования ГЭ, однако их отсутствие не исключает возможность рецидивирования и малигнизации эндометриальной гиперплазии. Кроме того, развитие рака эндометрия по второму патогенетическому варианту (по Я.В. Бохману) подразумевает отсутствие метаболических нарушений [1]. Возраст наступления менархе у обследованных нами пациенток в группах статистически значимых различий не имел, что подтвердилось также незначимым показателем ОР (p > 0,05). При изучении репродуктивного анамнеза выявлена высокая частота бесплодия в анамнезе у пациенток с раком тела матки (47,8%). В структуре бесплодия преобладал эндокринный генез - у 32(94,1%) пациенток. Согласно полученным данным, количество абортов в исследованных группах достоверно не отличалось (p > 0,05), составляя 43,6-56,5% (отношение числа женщин, у которых были аборты, к общему числу женщин в группе, в %). Расчёт ОР позволил выделить бесплодие в качестве клинически значимого фактора риска в развитии рака эндометрия: в 4-й группе ОР - 5,1, а во 2-й группе - 1,58 (p > 0,05), что подтверждается данными о связи между бесплодием, ановуляцией и риском развития рака эндометрия, полученными другими исследователями [29]. Данные современной литературы [10, 17] подтверждают, что бесплодие является статистически значимым фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия. Кроме того, установлена чёткая взаимосвязь развития этих заболеваний с нарушением гормонального профиля [17]. Взаимосвязь бесплодия с ожирением, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и хронической ановуляцией отмечена большинством исследователей [21, 30]. Оценка клинической картины у обследуемых больных выявила, что в большинстве наблюдений имело место сочетание двух и более клинических симптомов у пациенток всех групп. Однако анализ симптоматики не позволил обнаружить строго специфической клинической картины, характерной для гиперпластических процессов и рака эндометрия. По мнению И.В. Станоевич и соавт. [31], клинические проявления эндометриальной гиперплазии не коррелируют с морфологическим вариантом заболевания. Однотипность симптомов при различной гинекологической патологии позволяет утверждать, что клинические данные, полученные при физикальном обследовании больных с ГПЭ, являются малоспецифичными в отношении гиперплазии эндометрия, поэтому ведущими в установлении предварительного клинического диагноза служат результаты трансвагинального УЗИ [32]. В нашем исследовании УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) при раке эндометрия позволило выявить резкое повышение скорости кровотока в аркуатных артериях (Vmax = 0,35 ± 0,07 м/с, Vmin = 0,17 ± 0,1 м/с). Индекс резистентности (IR med) также статистически отличался только при раке эндометрия (0,3 ± 0,04) по сравнению с аналогичным показателем у больных 1-й группы (0,57 ± 0,44). При оценке интенсивности кровотока статистически значимым оказался выраженный кровоток при раке эндометрия - у 20(87%) больных, что подтвердилось высоким показателем ОР - 9,28 по сравнению с ОР у пациенток 2-й группы - 1,58 (p < 0,05). По данным И.Н. Капустиной [32], УЗИ с ЦДК в сложной клинической ситуации позволяет заподозрить рак эндометрия благодаря обнаружению зон неоваскуляризации в проекции срединного М-эхо, а также уменьшения сосудистого сопротивления в базальных артериях менее 0,4. В нашем исследовании статистически значимый показатель выраженного кровотока имел место при злокачественных поражениях матки, что согласуется с данными других авторов, указывающих на низкий индекс резистентности и выраженный кровоток в эндометрии как маркеры злокачественного процесса [33]. В злокачественных опухолях васкуляризация характеризуется наличием большого количества артериовенозных анастомозов и новообразованных сосудов, выраженной сосудистой сетью. Поэтому у большинства пациенток с карциномой эндометрия при анализе кривых скоростей кровотока выявляются низкие значения индексов периферического сопротивления [34]. Полученные результаты исследования свидетельствуют, что частота рецидивирования гиперпластических процессов в анамнезе была достоверно выше у пациенток в 4-й группе (1-2 рецидива - у 26%, 3-4 - у 13%), что, вероятно, говорит о резистентности гиперплазии к проводимой ранее терапии у данной категории больных, а также об их высоком пролиферативном потенциале. Показатель ОР (рецидивирование) в 4-й группе составил 12,52, а во 2-й группе - 2,37 (p < 0,05), что подтверждает правильность выбора рецидивирования в качестве клинически значимого фактора риска развития рака эндометрия. О рецидивировании гиперпластического процесса эндометрия в перименопаузальном возрасте после гормональной терапии и дальнейшей онкотрансформации свидетельствуют работы многих авторов [3, 29]. Полученные нами показатели частоты рецидивирования гиперпластического процесса согласуются с данными, представленными в Green-top Guideline No. 67, опубликованном в 2016 г. [35], и свидетельствующими о значительной частоте рецидивов гиперпластического процесса эндометрия после проведённого лечения и возможности наличия базального рака эндометрия у женщин, не поддающихся терапии и имеющих рецидивирующее течение гиперпластического процесса. При обследовании пациенток в стационаре были обнаружены сопутствующие гинекологические заболевания. Доброкачественные заболевания шейки матки встречались одинаково часто у пациенток всех групп. Фиброзно-кистозная патология молочных желёз встречалась несколько чаще при раке тела матки (56,5%), однако различия оказались статистически недостоверными (p > 0,05). Миома матки и/или аденомиоз чаще наблюдались в группах с атипической гиперплазией - 30(54,5%) и раком тела матки - 14(61%), что, возможно, обусловлено взаимостимулирующим влиянием патологических процессов эндо- и миометрия, реализующимся через механизмы межклеточного взаимодействия посредством факторов роста. Патологические образования яичников также преобладали у пациенток 4-й группы (5, или 21,7%). Признаки СПКЯ чаще наблюдались у пациенток с атипической гиперплазией и раком тела матки (16,4 и 21,4% соответственно) по сравнению с больными 2-й группы - 11(13,6%). СПКЯ рассматривали в качестве фактора риска развития ГПЭ и рака тела матки многие исследователи [1]. Доказательством этиологической значимости СПКЯ в генезе рака эндометрия стал метаанализ, опубликованный в журнале «Human Reproduction» и свидетельствующий, что у женщин с СПКЯ отмечено трёхкратное увеличение риска развития рака эндометрия в сравнении с женщинами, не имеющими признаков СПКЯ [36]. Патологические образования яичников, в том числе эстрогенпродуцирующие и гранулёзоклеточные опухоли, согласно данным литературы неоспоримо относят к факторам риска развития гиперплазии эндометрия на протяжении многих лет. Это получило подтверждение в работе J.C. Gambone и соавт. «Pathophysiology and management of endometrial hyperplasia and carcinoma», опубликованной в журнале «The Western J. of Medicine» в 1990 г. [30], и в клинических рекомендациях, опубликованных Gynaecology Guidelines Committee в 2013 г. и действовавших до 2016 г. [37], после чего им на смену были изданы Green-top Guideline No 67 «Management of Endometrial Hyperplasia» [35], также относящие образования яичников к факторам риска развития заболеваний эндометрия. Согласно исследованию, опубликованному в 2014 г. [38] и основанному на изучении гистологического материала, полученного при почти 500 случаях экстирпации матки, было установлено, что аденомиоз и миома матки сочетаются в 51% случаев, аденомиоз и полипы эндометрия в 16% случаев, а аденомиоз и рак эндометрия в 11% случаев. Но статистически значимой разницы в рисках развития рака эндометрия в группах женщин с аденомиозом и без него выявлено не было. В нашем исследовании мы объединили пациенток с миомой матки и/или аденомиозом в одну группу, рассматриваемую в качестве группы риска развития патологического процесса эндометрия. И при таком сочетании нами получена статистически значимая корреляция между наличием у пациентки этих заболеваний и раком эндометрия, и степень статистической значимости определена как умеренная. Аналогичные результаты, свидетельствующие о высоком патологическом пролиферативном потенциале эндометрия у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза, были получены в многочисленных исследованиях наших российских коллег [39-40]. Выявление показателей ОР среди сопутствующих гинекологических заболеваний подтвердили правомочность выбора сопутствующих миомы и/или аденомиоза (ОР 3,9), СПКЯ (ОР 7,22), патологических образований яичников (ОР 6,96) в качестве клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия. Согласно мнению ряда авторов, ГПЭ, миома матки и аденомиоз являются взаимопотенцирующими заболеваниями, наличие одного из которых служит мощным фактором риска развития другого [31]. На основании проведённого корреляционного анализа Спирмена и определения степени зависимости развития рака эндометрия (от 0 до 1) от клинико-анамнестических и диагностических факторов риска (показатель ОР по группам), изученные показатели могут использоваться в качестве прогностических патогенетических критериев атипии и рака эндометрия. Наиболее клинически и статистически значимыми факторами риска прогрессирования патологического процесса эндометрия, имеющими высокий показатель ОР (больше 1) и доверительный интервал 95% (p < 0,05), являются (по степени значимости): рецидивирование ГПЭ, ожирение, выраженный кровоток при УЗИ с ЦДК, СПКЯ, патологические образования яичников, бесплодие (первичное и вторичное), сахарный диабет 2-го типа, сочетанная патология матки (миома и/или аденомиоз), наследственная отягощённость онкозаболеваниями, гипертоническая болезнь, возраст 50 лет и старше. С целью повышения эффективности метода прогнозирования риска развития рака эндометрия нами проанализированы суммарные клинические показатели. В целом, наличие сильной или умеренной корреляции между признаками и наличие разных комбинаций клинических данных позволили использовать вышеперечисленные клинико-анамнестические показатели как факторы риска развития онкопатологии эндометрия. В результате проведённого многофакторного анализа с использованием метода бинарной логистической регрессии нами создана достоверная модель, включающая в себя значимые факторы риска. Получены коэффициенты для достоверной математической модели, позволяющей прогнозировать риск возникновения рака эндометрия. Используя метод бинарной логистической регрессии, определили вероятность развития онкопатологии у пациентки на основании клинико-анамнестических данных по формуле: 1 p = . 1 + е-z Для облегчения практического применения данной прогностической модели нами был разработан метод компьютерного расчёта на основе программы Excel, показатели в которую вводятся в соответствии с обнаруженными факторами риска. В итоге можно рассчитать риск развития рака эндометрия для конкретной пациентки (низкий или высокий). При низкой вероятности развития рака p = 0,0-0,49, при высокой вероятности развития рака p = 0,5-1,0. Дальнейшая прогностическая оценка позволила выявить, что низкая степень риска развития рака эндометрия имела место у 30 женщин 1-й группы, у 65 пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии и у 4 больных 3-й группы. Высокая степень риска развития рака эндометрия была у 2 женщин группы сравнения, 16 больных из 2-й группы и у 51 женщины с атипической гиперплазией эндометрия. Таким образом, полученные результаты исследования позволяют утверждать, что на современном этапе развития науки в алгоритм диагностики ГПЭ должен быть включён тщательный анализ клинико-анамнестических факторов с последующим осуществлением прогнозирования степени риска развития рака эндометрия для дальнейшего дифференцированного подхода к тактике ведения.

About the authors

Dmitry V. Baburin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: dr.baburin@gmail.com
MD, PhD, assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation Moscow, 119991, Russian Federation

A. L Unanyan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

I. S Sidorova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

E. A Kudrina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

A. I Ishchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Moscow, 119991, Russian Federation

References

Supplementary files