Diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in patients in adulthood

Full Text

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. В настоящее время описано 7 форм ВДКН; наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:10 тыс. до 1:20 тыс. новорожденных в мире [1, 2]. По данным неонатального скрининга, в Российской Федерации его распространенность составляет 1:9,5 тыс. [1]. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще - в 0,1-0,2% случаев, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высокой частотой близкородственных браков (например, эскимосы на Аляске, евреи-ашкеназы, народы Северного Кавказа), может доходить до 1-2% [3]. По клиническим проявлениям и степени тяжести дефицит 21-гидрокси- лазы можно разделить на классические (сольтеряющую и вирильную) и неклассическую формы. В настоящее время во многих странах мира при ведении пациентов с ВДКН используются практические рекомендации Европейского эндокринологического сообщества от 2010 г. [2], где подробно описано ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы как в детском, Clinical recommendations Холестерин Прегненолон - ->- 17-ОН-прегненолон - ) ► 17-ОН-прогестерон f Прогестерон - ->■ Андростендион 21-гидроксилаза АКТГ f А Тестостерон f Дезоксикортикостерон 11-дезоксикортизол Кортикостерон Альдостеронj Кортизол| Рис. 1. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы. так и (с меньшей степенью доказательности) во взрослом возрасте. В 2014 г. в Российской Федерации были опубликованы Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте [1]. Однако, к сожалению, до настоящего времени протоколов по ведению взрослых пациентов в России не существует. В данной статье хотелось бы представить на обсуждение ключевые моменты планируемых и разрабатываемых в настоящий момент рекомендаций. Этиология Причиной развития дефицита 21-гидроксилазы являются мутации в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы. 75-80% мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), 20-25% приходится на крупные мутации - делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют еще и более редкие мутации, что все вместе осложняет генетическую диагностику ВДКН. Тяжесть заболевания определяется вариабельностью аллелей поврежденного гена: точечные мутации, при которых сохраняется до 50% активности фермента, чаще приводят к неклассической форме, крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2%, приводят к классическим формам. В случае гетерозиготных мутаций клиническая картина определяется более «легкой» мутацией (табл. 1) [1, 2, 4]. Клиническая картина Клиническая картина дефицита 21-гидроксила- зы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за > Дегидроэпиандростерон избыточной продукции незаблокиро- I ванных половых стероидов (рис. 1). В зависимости от формы ВДКН на первый план может выходить лишь часть симптомов. Так, при сольтеряющей форме наиболее опасным проявлением является дефицит минералокортикои- дов: снижается реабсорбция натрия в канальцах почек, снижаются объем циркулирующей крови и артериальное давление, что приводит к выраженному обезвоживанию. Наиболее тяжело сольтеряющие кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых. Как сольтеряющая, так и вирильная форма у взрослых характеризуется дефицитом кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов. Отмечается низкий конечный рост, что является следствием как недостаточного, так и избыточного лечения глюкокортикостероидами в детстве. Признаки гиперандро- гении у женщин обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. У мужчин клинических признаков гипе- рандрогении не отмечается. Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и про- Таблица 1 . Частотное распределение различных генотипов и генетически-фенотипические корреляции у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в Российской Федерации Мутация Встречаемость, % Форма заболевания I2spl/I2spl 47 Сольтеряющая - 85% Вирильная - 15% I172N/I172N 33 Сольтеряющая - 21% Вирильная - 78% E3del/E3del 5 Сольтеряющая - 100% R356W/R356 5 Сольтеряющая - 100% Q318X/Q318/X 2 Сольтеряющая I2spl/I172N 2 " I2spl/P30L 2 Вирильная I2spl/V281L 2 " I172N/R356W 2 " Таблица 2. Диагностика ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (адаптировано по [2]) Базальный уровень 17-ОПГ < 6 нмоль/л (< 2 нг/мл) 6-30 нмоль/л (2-10 нг/мл) > 30 нмоль/л (> 10 нг/мл) Дополнительная диагностика не требуется Показано проведение пробы с синактеном Дополнительная диагностика не требуется < 30 нмоль/л (< 10 нг/мл) > 30 нмоль/л (> 10 нг/мл) Патологии не выявлено Неклассическая ВДКН является поздно - обычно после пубертатного возраста. У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков. У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении, нарушение менструального цикла и проблемы с вынашиванием беременности. Диагностика В большинстве случаев диагноз классических форм ВДКН устанавливается еще в детском возрасте. Однако и до настоящего времени встречаются случаи, когда заболевание не было вовремя диагностировано и подтверждение диагноза требуется в возрасте 20 лет и старше. Диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17-ОН-прогестерона (17-ОНР. или 17- ОПГ) - предшественника кортизола, «находящегося» непосредственно над ферментативным блоком. При классических формах его уровень обычно значительно превышен - более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Кроме этого, отмечается значительное повышение концентрации протестостерона, андростендиона и других предшественников половых стероидов. При таких показателях диагноз не вызывает сомнений, дополнительного подтверждения диагноза не требуется. Диагностика неклассической формы ВДКН является более частой задачей и рутинно встречается в практике эндокринологов и акушеров-гинекологов, так как по клиническим проявлениям это заболевание неотличимо от синдрома поликистозных яичников. Для диагностики неклассической формы ВДКН забор крови на 17-ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5-7-го дня), при нарушениях менструального цикла - в любой день, строго вне беременности. Нормальными считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл, ниже этих уровней ВДКН практически не встречается. Следует помнить, что ре- ференсные значения, которые указываются лабораторией, обычно отличаются и могут быть значительно ниже указанных отрезных точек для диагностики неклассической ВДКН. В случае значений 17-ОНР более 30 нмоль/л или 10 нг/мл, диагноз ВДКН считается подтвержденным и дополнительной диагностики не требуется. При пограничных значениях 17- ОНР (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл - так называемая серая зона), выявленных минимум при двухкратном определении, необходимо Клинические рекомендации проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (косинтропином, тетракозактидом - синтетическим аналогом адренокортикотропного гормона - АКТГ), что является «золотым стандартом» диагностики ВДКН во всем мире [2, 5-7]. Протокол проведения пробы с синактеном короткого действия: • исходно исследуют базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла; • после забора крови внутривенно или внутримышечно вводят 250 мкг синактена; • через 30 и 60 мин исследуют уровни 17- ОНР и кортизола. В норме уровень 17-ОНР не должен превышать 30 нмоль/л, а уровень кортизола на стимуляции должен превысить 500 нмоль/л. При неклассической форме ВДКН показатель 17- ОНР превышает 30 нмоль/л, при этом уровень кортизола может быть как нормальным, так и пониженным. К сожалению, в настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные препараты синактена короткого действия, поэтому проведение пробы в ее общепринятом варианте становится невозможным. Имеется зарегистрированный препарат пролонгированной формы - синактен-депо, ниже представлен адаптированный вариант проведения пробы. Протокол проведения пробы с синактеном-депо в Российской Федерации: • исходно исследуют базальный уровень 17-ОНР утром в раннюю фолликулярную фазу цикла; • после забора крови глубоко внутримышечно вводят 1 мг синактена-депо; • через 12 и/или 24 ч исследуют уровни 17- ОНР и кортизола. Поскольку данный вариант пробы не используется в мире, для него не разработаны собственные критерии, по которым можно оценивать результаты, а данные авторов в Российской Федерации значительно разнятся. В связи с этим предлагается экстраполировать критерии диагностики с «короткой» пробы и оценивать их аналогично тесту с синактеном короткого действия. Алгоритм диагностики неклассической ВДКН представлен в табл. 2. Лечение взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов (ГК) и Clinical recommendations минералокортикоидов (в случае сольтеряющей формы). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, полностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью подавить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение таких пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкорти- цизма и гиперандрогении. В отличие от детского возраста, когда рекомендуется вести пациентов только на глюкокортикоидных препаратах короткого действия, у взрослых пациентов возможно использование как препаратов короткого (гидрокортизон, кортеф), так и длительного действия (преднизолон, дексаметазон). Не существует единой схемы перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой в эквивалентных дозах. Наиболее часто используется следующая схема: 20 мг гидрокортизона ~ 5 мг преднизолона ~ 4 мг преднизона ~ 0,375-0,5 мг дексаметазона [8, 9]. Время назначения глюкокортико- идных препаратов при ВДКН остается дискутируемым вопросом. В России чаще применяется режим с применением больших доз ГК на ночь, для подавления ночного выброса АКТГ, однако решение по данному вопросу принимает лечащий врач. Для компенсации минералокортикоидной функции используется флудрокортизон (кортинефф). Средние дозировки и схемы применения терапии классических форм ВДКН представлены в табл. 3. Оценка компенсации заболевания Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: 17-ОНР, тестостерон и андро- стендион, которые необходимо исследовать рано утром натощак, до приема препаратов. Измерение АКТГ не является необходимым для определения диагностической или лечебной тактики у пациентов с ВДКН. У женщин исследование проводится в раннюю фолликулярную фазу, при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) - на 3-4-й день цикла (до начала новой упаковки КОК для исключения перекрестной реакции). Рис. 2. Динамическое наблюдение за взрослыми пациентами с классической ВДКН. У мужчин динамическое наблюдение осложняется тем, что уровень тестостерона в основном отражает гонадную, а не надпочечниковую продукцию и поэтому не применяется в мониторинге. Мужчины с длительной декомпенсацией или объемными образованиями в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART) могут иметь низкий уровень тестостерона из-за снижения функции клеток Лейдига [1, 2]. Большинство специалистов в настоящее время придерживаются целевых значений, предложенных D.P. Таблица 3. Препараты глюко- и минералокортикоидов, используемые в лечении классических форм ВДКН Препарат Доза Кортеф 20-40 мг/сут разделить на 2-3 приема Преднизолон 5-10 мг/сут на 2 приема Дексаметазон 0,75-1,0 мг/сут на ночь Кортинефф 50-150 мкг/сут на 1-2 приема V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology. 2016; 3(1) 29 DOI 10.18821/2313-8726-2016-3-1-26-32 Merke и соавт. в 2005 г.: 17-ОНР - 12-36 нмоль/л, уровни андростендиона и тестостерона в пределах нормы для данного пола и возраста [4]. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17- ОНР, так как для этого требуется прием больших доз глюкокорти- коидных препаратов и возникают побочные эффекты терапии. По данным ФГБУ «Эдокринологический научный центр» Минздрава России, оптимальными критериями адекватности глюкокортикоидной терапии у мужчин действительно являются значения 17-ОНР 12-36 нмоль/л, а у женщин - 6-16 нмоль/л в сочетании с нормальными уровнями андрогенов для данного пола и возраста и отсутствием клинических признаков декомпенсации заболевания или гиперкортицизма. При необходимости применения минералокортико- идов (МК) в случае сольтеряющей формы заболевания необходимо поддерживать уровень активности ренина плазмы (АРП) на верхней границе нормы или слегка повышенным (до 2 раз). Следует помнить, что с возрастом потребность в МК снижается и доза препарата может корректироваться. Динамическое наблюдение Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует непрерывного поддержания равновесия между избытком андрогенов и избытком ГК, добиться чего в клинической практике бывает непросто. Поэтому необходим тщательный мониторинг осложнений и последствий как самого заболевания, так и его лечения. На рис. 2 представлен схематичный план обследования и динамического наблюдения за пациентами с классическими формами ВДКН в зависимости от степени компенсации. Комплекс метаболических нарушений при ВДКН весьма широк. Помимо основных побочных явлений, возникающих при длительном приеме ГК, таких как накопление жировой клетчатки, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена, при ВДКН на организм пациента влияют также и дополнительные факторы: гиперандрогения, гипогонадизм, а также адреноме- дуллярная дисфункция. Поэтому в рамках ежегодного обследования всем пациентам с ВДКН, а особенно в случаях длительной передозировки ГК необходимо исследовать липидный спектр, выявлять нарушения углеводного обмена, контролировать АД и проводить разъяснительную беседу по контролю массы тела [1, 2, 10-12]. Проведенный в 2010 г. анализ публикаций по состоянию минеральной плотности у пациентов с ВДКН [13] продемонстрировал, что вопрос о том, нужно ли мониторировать абсолютно всех пациентов, является весьма спорным. Несколько исследований показали, что по данным денситометрии не выявлено существенной разницы костной плотности между пациентами с ВДКН и группой контроля. Однако в других работах было выявлено значимое снижение МПК у пациентов с ВДКН. По данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, развитие остеопенического синдрома не зависит от степени компенсации заболевания и доз принимаемых ГК-препаратов, поэтому мы рекомендуем проводить рентгеноденситометрию всем пациентам с ВДКН вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, а далее решать вопрос о частоте мониторинга костной плотности индивидуально в зависимости от результатов. У взрослых пациентов с ВДКН на фоне длительной декомпенсации заболевания по данным КТ достаточно часто выявляются двух/односторонние доброкачественные образования надпочечников. При назначении адекватных доз ГК отмечается уменьшение размеров образований. Целенаправленный скрининг на предмет подобных образований обычно требуется только в случае длительной декомпенсации [14]. Образования яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART) встречаются у 21-28% мальчиков и юношей в возрасте 2-18 лет с классической ВДКН [1, 2] . TART являются доброкачественными образованиями, часто развиваются на фоне длительной декомпенсации заболевания и обычно уменьшаются в размерах после оптимизации ГК-терапии. К сожалению, встречаются случаи неправильной постановки диагноза онкопроцесса в яичках у пациентов с ВДКН и TART, проведения необоснованных оперативных вмешательств. TARТ обычно являются билатеральными и имеют размеры менее 2 см в диаметре, поэтому чаще всего не пальпируются, а выявляются только при проведении УЗИ. Образование яичек больших размеров может быть причиной бесплодия и гипогонадизма у мужчин с ВДКН [1, 2]. Нерегулярные менструации от олигоменореи до аменореи часто встречаются у женщин с ВДКН и при- Клинические рекомендации сутствуют в 64-68% случаев при сольтеряющей и в 55-75% при простой вирильной формах [2]. Нередко при обследовании таких женщин выявляются ультразвуковые признаки поликистозных яичников. При ВДКН в патогенезе формирования поликистозных яичников участвуют инсулинорезистентность, ожирение, гиперандрогения, а также высокая секреция андрогенов при неадекватной терапии ВДКН. При этом дисфункция яичников может встречаться при любой степени компенсации ВДКН. Поэтому всем женщинам с ВДКН необходимо наблюдение гинеколога, а в случаях неэффективности регуляции цикла с помощью только коррекции ГК-терапии - лечение с помощью КОК [15]. Частота беременностей и родов значительно ниже у женщин с ВДКН, особенно при сольтеряющей форме, несмотря на проводимое лечение, направленное на восстановление фертильности. Только 30% женщин с ВДКН когда-либо пытались забеременеть, основную роль при этом имеют психосоциальные факторы. Другими причинами снижения фертильности являются плохая компенсация заболевания, а также последствия неадекватно проведенной пластики наружных половых органов (НПО) [1, 2, 16, 17]. Лечение при острых состояниях У пациентов с классическими формами ВДКН в организме не происходит адекватной выработки кортизола в ответ на физический стресс, например при заболеваниях, сопровождающихся высокой температурой, гастроэнтерите с дегидратацией, операциях и травмах. При интеркуррентных заболеваниях и возможности продолжения перорального приема необходимо увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизона гемисукци- нат (Солу-Кортеф) 50 мг внутримышечно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 ч. В случае отсутствия улучшения самочувствия в течение 24-48 ч рекомендуется госпитализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона на фоне регидратационной терапии. При применении парентерального гидрокортизона в увеличении дозы кортинеффа нет необходимости. Как только состояние пациента стабилизируется, следует постепенно вернуться к обычным дозам препаратов. При физических нагрузках и психологическом стрессе необходимости в увеличении дозы ГК нет. Лечение классических форм ВДКН во время беременности Clinical recommendations В настоящее время не существует общепринятых рекомендаций по коррекции доз ГК во время беременности. Основная сложность заключается в том, что во время беременности уровни андрогенов и кортизола постепенно повышаются вследствие увеличения уровня секс-стероидсвязывающего глобулина и кортизол- связывающего глобулина, поэтому не существует критериев оценки адекватности терапии. Обычно пациентки получают те же дозы глюкокортикоидов, что и до беременности, доза минералокортикоидов иногда требует увеличения во II триместре беременности в случаях развития ортостатической гипотензии. Из всех препаратов глюкокортикоидов не должен применяться во время беременности дексаметазон, который не инактивируется ферментом плаценты 3р-гидроксистероид- дегидрогеназой и в неизменном виде проходит в кровь плода. Остальные глюкокортикоиды допустимы к использованию. Женщины с ВДКН находятся в группе риска по развитию гестационного диабета, поэтому во время беременности необходимо проводить тщательный контроль гликемии и при нормальных показателях (гликемия венозной плазмы менее 5,1 ммоль/л) - тест толерантности к глюкозе на сроке 24-28 нед. Во время родов рекомендуется вводить гидрокортизон парентерально (см. лечение при острых состояниях). Если женщине проводилась пластика наружных половых органов, рекомендуется родоразрешение путем кесарева сечения [18-20]. Лечение неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы Необходимость назначения ГК-терапии абсолютно всем женщинам с неклассической ВДКН вызывает большие споры у специалистов во всем мире. Дело в том, что дозы ГК, необходимые для подавления избыточной продукции андрогенов, нередко являются су- прафизиологическими, что с учетом мягкого течения данной формы заболевания вызывает определенные опасения в плане пожизненного приема препаратов. Поэтому все больше специалистов во всех странах приходят к мнению, что вне планирования беременности применение ГК не является обязательным и может быть заменено симптоматической терапией в виде КОК и/или антиандрогенов (табл. 4). Таблица 4. Препараты антиандрогенов и КОК, использующиеся в терапии неклассической ВДКН Препарат Схема применения Ципротерон 10-50 мг/сут с 1-го по 15-й день цикла в виде монотерапии и/или в комбинации с КОК циклически в режиме 21/7 Спиронолактон 100-200 мг/сут Финастерид 2,5-5 мг/сут Флутамид 50-150 мг/сут Этинилэстрадиол/дроспиренон 0,03/3 мг по 1 таблетке циклически в режиме 21/7 или 24/4 Этинилэстрадиол/хлормадинон 0,03/2 мг по 1 таблетке циклически в режиме 21/7 В случае выраженных симптомов гиперандроге- нии возможно рассмотреть вопрос и о назначении ГК (табл. 5). После начала терапии уменьшение нерегулярности менструального цикла и акне можно ожидать через 3 мес, а гирсутизма - в течение 30 мес. Помимо этого, терапию можно проводить комбинированно с КОК и/или антиандрогенами, а также рекомендовать женщинам различные методы эпиляции [4, 7, 21, 22]. Несмотря на то что у 68% женщин самопроизвольные беременности могут наступить и без применения глюкокортикоидов, спонтанные выкидыши на ранних сроках в отсутствие лечения встречаются несколько чаще [21, 23]. Поэтому рассматривать вопрос о ГК-терапии необходимо прежде всего на этапе планирования беременности, особенно в случаях бесплодия или невынашивания. Как и в случае классических форм ВДКН, лечение может проводиться с помощью любого глюкокортикоидного препарата, за исключением дексаметазона. Дозы препарата с наступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится до родов с дальнейшим решением вопроса о тактике ведения. Как правило, при неклассической ВДКН отсутствуют дефицит кортизола и сольтеряющие кризы, поэтому нет необходимости повышать дозы ГК во время стрес- сорных состояний, оперативных вмешательств или острых вирусных заболеваний. Исключением является выявление недостаточной выработки кортизола во время стимулирующего теста (менее 500 нмоль/л), именно поэтому в рамках проведения пробы с синактеном необходимо исследовать этот показатель и учитывать его, например при родоразрешении. Заключение Благодаря созданию синтетических ГК в 50-х годах прошлого века, ранее не излечимое заболевание в настоящее время успешно контролируется и позволяет пациентам вести социально адаптированный образ жизни. К сожалению, в Российской Федерации существует проблема преемственности в ведении пациентов с ВДКН между детскими и взрослыми специалистами, а также недостаточная информированность взрослых эндокринологов и акушеров-гинекологов по вопросам диагностики и ведению пациентов с этой патологией. В данной статье мы коснулись вопросов выявления и динамического наблюдения пациентов, которые можно проводить на амбулаторно-поликлиническом этапе. Однако хотелось бы обратить внимание на то, что в нашей стране существуют федеральные центры эндокринологического и гинекологического профиля, куда пациенты с ВДКН могут быть направлены как в детском, Таблица 5. Препараты ГК, используемые в лечении неклассической ВДКН Препарат Схема применения Гидрокортизон 20-30 мг на 2 приема в день Преднизолон 2,5-7,5 мг на ночь Дексаметазон 0,25-1,0 мг на ночь Метипред 2-6 мг на ночь так и во взрослом возрасте для оказания специализированной медицинской помощи, планового динамического обследования, оперативного лечения и коррекции проводимой терапии.

About the authors

Natalya V. Molashenko

Endocrinology Research Center

Email: molashenko@mail.ru
MD, PhD, senior researcher of the department of therapy and the group of obesity of the National Research Center Moscow, 117036, Russian Federation

A. I Sazonova

Academician V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics and Gynecology and Perinatology

Moscow, 117997, Russian Federation

E. A Troshina

Endocrinology Research Center

Moscow, 117036, Russian Federation

References

Supplementary files