Prospects for the use of biochemical markers in placental in-growth

Al’fiya G. Yashchuk; Ящук Альфия Галимовна; Il’nur I. Musin; Мусин Ильнур Ирекович; Ehdvard A. Berg; Берг Эдвард Александрович; Dar’ya D. Gromenko; Громенко Дарья Дмитриевна; Aliya R. Yanbarisova; Янбарисова Алия Ринатовна; Ivan D. Gromenko; Громенко Иван Дмитриевич; Ehnzhe F. Berdigulova; Бердигулова Энже Филюсовна

doi:10.17816/2313-8726-2022-9-3-133-142

Prospects for the use of biochemical markers in placental in-growth

Authors: Yashchuk A.G.¹, Musin I.I.¹, Berg E.A.¹, Gromenko D.D.¹, Yanbarisova A.R.¹, Gromenko I.D.¹, Berdigulova E.F.¹
Affiliations:
1. Bashkir State Medical University
Issue: Vol 9, No 3 (2022)
Pages: 133-142
Section: Reviews
Submitted: 23.09.2022
Accepted: 23.09.2022
Published: 23.09.2022
URL: https://archivog.com/2313-8726/article/view/111028
DOI: https://doi.org/10.17816/2313-8726-2022-9-3-133-142
ID: 111028

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Placental in-growth is a severe obstetric pathology characterized by invasive placentation and associated with a high-risk of life-threatening hemorrhage. Despite the widespread use of instrumental methods of examination, timely diagnosis of placental in-growth is a challenging issue. Here, we reviewed the existing biochemical markers used for early detection and confirmation of placental in-growth, their specificity and sensitivity, and correlation with gestational age. Significant results were found for the following substances: pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) in the first trimester, alpha-fetoprotein (AFP) and human beta-chorionic gonadotropin (Beta-hCG) in the second trimester, brain natriuretic peptide, antithrombin III, plasminogen activator inhibitor type I, soluble Tie-2 receptor (endothelial cell-specific tyrosine kinase receptor), and soluble vascular endothelial growth factor receptor-2. Our findings support the use of the aforementioned biomarkers as screening method for placental in-growth in medical practice.

Keywords

placental in-growth, review, biochemical markers, pregnancy-associated plasma protein A, human beta-chorionic gonadotropin, hyperglycosylated human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Врастание плаценты (placenta accreta, PAS) ― потенциально опасное для жизни акушерское состояние, характеризующееся инвазивной плацентацией и требующее мультидисциплинарного подхода для определения тактики ведения беременности и родоразрешения [1].

В последние десятилетия отмечается значительный рост частоты встречаемости врастания плаценты по всему миру. К примеру, ретроспективное исследование M. Higgins и соавт. выявило, что частота placenta accreta в Ирландии с 2003 по 2010 год увеличилась с 1,06 на 1000 человек до 2,37 [2]. Подобные изменения связывают с увеличением частоты операции кесарева сечения (КС). Именно хирургическое родоразрешение стало наиболее частой причиной нарушений гистоархитектоники стенок матки, что достоверно увеличивает риск аномально инвазивной плацентации [3].

В Российской Федерации частота операций КС довольна высока ― в 2017 году она составила 29,24%, в 2018 ― 30,05%, в 2019 ― 30,12% [4, 5].

Несмотря на эволюцию стратегий лечения, при placenta accreta в 40% случаев требуется массивное переливание крови, и материнская смертность по-прежнему составляет 6–7% [6]. Кроме того, в современном акушерстве данная патология стала ведущей причиной выполнения гистерэктомий. В ходе масштабного исследования, проведённого в 2004–2010 и 2011–2014 годах, было выявлено не только общее увеличение частоты акушерских гистерэктомий (с 0,8 до 1,5‰), но и возрастание их количества по поводу врастания плаценты (с 20,0 до 77,8%) [7].

Группу беременных с подозрением на врастание плаценты определяют как группу высокого перинатального риска, и их ведение и родоразрешение необходимо проводить в учреждении родовспоможения 3-го уровня. Однако самое необходимое и важное для выполнения органосохраняющей операции при placenta accreta (лапаротомия, резекция стенки матки и последующая метропластика) ― это проведение родоразрешения подготовленной мультидисциплинарной командой специалистов, владеющих оборудованием и навыками проведения комплексного хирургического гемостаза и метропластики [8].

Вышеперечисленные условия ограничивают широкое применение органосохраняющих операций у данной группы пациенток. Для улучшения материнских и перинатальных исходов, своевременной маршрутизации беременных необходимо уже в антенатальном периоде заподозрить врастание плаценты.

В качестве основного диагностического исследования при подозрении на PAS в последние годы широко применяется методика ультразвукового исследования (УЗИ), а именно: серошкальная эхография с цветовой допплеровской визуализацией (CDI) и трёхмерной (3D) энергетической допплеровской сонографией, повышающими чувствительность ультразвука [9, 10]. Однако чувствительность и специфичность данных методов достигают 90% лишь при выполнении их опытными врачами ультразвуковой диагностики [11, 12]. Главная проблема при выполнении УЗИ ― это диагностическая точность отдельных признаков, так как некоторые из них являются только следствием повреждения миометрия в результате предшествующего КС, другие встречаются крайне редко, а отсутствие каких бы то ни было данных не исключает диагноза «врастание плаценты» [13–15].

И, несмотря на широкое применение инструментальных методов исследования, таких как УЗИ и МРТ, от 1/2 до 2/3 всех случаев врастания плаценты остаются недиагностированными [16–18].

Таким образом, существует необходимость в разработке и изучении методов улучшения антенатальной диагностики placenta accreta, особенно в первом триместре. Цель данного обзора ― оценить существующие данные о биомаркерах, связанных с врастанием плаценты, и механизмах, обусловливающих изменения их значений.

В статье проведён анализ литературных источников с 1992 по 2021 год по данной теме в базах данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, РИНЦ.

АССОЦИИРОВАННЫЙ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ ПРОТЕИН А ПЛАЗМЫ (PAPP-A)

PAPP-A ― маркер плацентарных синцитиотрофобластов, и снижение его уровня в сыворотке крови может служить показателем ранней плацентарной дисфункции [19]. Низкий уровень PAPP-A (менее либо равный 0,4–0,5-кратному среднему значению ― MoM) связан с повышенным риском развития преэклампсии, низкой массы тела при рождении, потери беременности и преждевременных родов, и все эти факторы связаны с аномальной инвазией трофобласта и развитием плаценты [20]. В ряде исследований показано, что повышенный уровень PAPP-A в первом триместре беременности связан с врастанием плаценты (табл. 1).

Таблица 1. Исследования уровня PAPP-A в первом триместре беременности / Table 1. Studies of PAPP-A levels in the first trimester of pregnancy

Год	Авторы	Всего исследуемых	Опытная группа (число женщин с PAS)	Значение MoM
Год	Авторы	Всего исследуемых	Опытная группа (число женщин с PAS)	опытная группа	контрольная группа
2013	Desai N., Krantz D., Roman A., et al. [21]	82 (66 — с предлежанием плаценты)	16	1,68	0,98
2015	Thompson O., Otigbah C., Nnochiri A., Sumithran E., Spencer K. [22]	516 (344 здоровы, 155 — с предлежанием плаценты)	17	1,22	1,01
2018	Büke B., Akkaya H.., Demir S., et al. [23]	88 (69 — с предлежанием плаценты)	19	1,2	0,865
2019	Penzhoyan G.A., Makukhina T.B. [24]	64 (39 — здоровы, 23 — с предлежанием плаценты	25	1,3	1,07
2020	Боровков В.А. [25]	179 (112 — здоровы)	67	1,59	1,11
2021	Wang F., Chen S., Wang J., et al. [26]	177 (112 — здоровы, 30 — с предлежанием плаценты)	35	1,39	0,98

Примечание. PAS — Placenta Accreta Spectrum (врастание плаценты).

Note. PAS — Placenta Accreta Spectrum (placenta accreta).

Уже в 2013 году исследователи N. Desai и соавт. выявили значимую корреляцию между низким уровнем РАРР-А и врастанием плаценты [21]. O. Thompson и соавт. также доказали взаимосвязь снижения данного маркера с placenta accreta, они исследовали кровь 516 беременных женщин в первом триместре, среди которых у 155 отмечено предлежание плаценты, а у 17 пациенток в последующем гистологически был подтверждён диагноз врастания плаценты [22]. К схожим выводам пришли и B. Büke с соавт. и G.A. Penzhoyan с соавт. в 2018 и 2019 гг. соответственно [23, 24]. Статистически значимые результаты в своей диссертации продемонстрировал наш соотечественник В.А. Боровков, однако в его работе в отличие от других исследований забор крови беременных женщин был произведён как в первом, так и во втором триместре при поздней явке в женскую консультацию [25]. Последние данные в 2021 году опубликованы командой учёных ― F. Wang и соавт.; при анализе уровня PAPP-A в крови 177 женщин авторы выявили достоверные различия между значениями маркера в опытной и контрольной группах, а также в группе сравнения (с предлежанием плаценты) (p <0,001; p=0,009, соответственно) [26].

БЕТА-ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА (β-ХГЧ)

ХГЧ ― это гликопротеин, состоящий из 244 аминокислот, с молекулярной массой 36,7 кДа, который вырабатывается синцитиотрофобластом и поддерживает беременность, стимулируя синтез прогестерона в жёлтом теле [27].

Протеолитическое расщепление макрофагами трофобласта дестабилизирует молекулу, в результате чего образуется свободный β-ХГЧ, который и выделяется в материнский кровоток [28]. Эта молекула не только влияет на поддержание функции жёлтого тела, но и способствует ангиогенезу и дифференциации трофобласта, что позволяет рассматривать его как маркер плацентации [29, 30].

Низкие показатели данного биомаркера (менее 0,5 МоМ) практически значимы только в первом триместре и сопряжены с низкой массой новорождённого и повышенным риском самопроизвольного выкидыша [31].

Увеличение уровня свободного β-ХГЧ в первом триместре не имеет патогномоничного значения, в то время как подобное изменение во втором триместре (более 2–4 МoM) достоверно коррелирует с многочисленными осложнениями, такими, как преждевременное созревание плаценты, ретроплацентарные гематомы и низкое плодово-плацентарное соотношение (вес плода, делённый на вес плаценты, ― маркер, используемый в качестве показателя эффективности плацентарного питания). Повышение уровня β-ХГЧ может быть связано с пролиферацией цитотрофобласта, вызванной гипоксией из-за снижения перфузии плаценты, что было зафиксировано в гистологических исследованиях [32].

Подобная корреляция выявлена в нескольких исследованиях (табл. 2)

Таблица 2. Исследования уровня β-ХГЧ в первом и втором триместрах беременности / Table 2. Studies of the level of β-hCG in the first and second trimesters of pregnancy

Год	Авторы	Всего исследуемых	Опытная группа (число женщин с PAS)	Значение MoM, опытная группа	Значение MoM, контрольная группа	Триместр
2014	Zhou J., Li J., Yan P., et al. [33]	68 (35 – здоровы, 21 – с предлежанием плаценты)	12	3,65	1,0 (0,94 – с предлежанием плаценты)	Второй
2015	Thompson O., Otigbah C., Nnochiri A., Sumithran E., Spencer K. [22]	516 (344 – здоровы, 155 – с предлежанием плаценты)	17	0,81	1,04	Первый
2018	Büke B., Akkaya H., Demir S., et al. [23]	88 (69 – с предлежанием плаценты)	19	1,42	0,93	Первый
2019	Berezowsky A., Pardo J., Ben-Zion M., Wiznitzer A., Aviram A. [34]	301 (64 – c врастанием, 66 – с предлежа-нием плаценты, 17 – с предлежанием плаценты и врастанием, 153 – здоровы)	147 (64 – с врастанием, 66 – с предлежанием плаценты, 17 – с предлежанием и врастанием плаценты)	1,36	1,02	Второй
2020	Borovkov V.A. [25]	216 (145 – здоровы)	71	1,27	1,04	Первый и второй

Примечание. PAS — Placenta Accreta Spectrum (врастание плаценты).

Note. PAS — Placenta Accreta Spectrum (placenta accreta).

В 2014 году группа ученых ― J. Zhou и соавт. исследовали концентрацию внеклеточного β-ХГЧ мРНК и выявили, что этот показатель значительно выше у женщин с placenta accreta (3,65; 2,78–7,19), чем у женщин с предлежанием плаценты (0,94; 0,00–2,97) или с нормальной плацентацией (1,00; 0,00–2,69) (тест Стила–Двасса, p <0,01 и p <0,01, соответственно) [33].

O. Thompson и соавт. в 2015 году и B. Büke и соавт. в 2018 году, исследовав уровень свободного β-ХГЧ у беременных в первом триместре, пришли к противоположным статистически значимым результатам [22, 23]. Вероятно, дальнейшие работы с большей когортой исследуемых пациенток помогут более точно выяснить прогностически значимые референсные значения данного биомаркера в этом периоде.

Работы В.А. Боровкова и A. Berezowsky и соавт. подтвердили взаимосвязь β-ХГЧ с врастанием плаценты, но стоит отметить, что и в этих работах средний показатель опытной группы хотя и был выше показателя контрольной группы, но все же находился в пределах нормы [25, 34].

ГИПЕРГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ХГЧ

Некоторое время перспективным прогностическим маркером считался гипергликозилированный ХГЧ (h-ХГЧ), высвобождаемый клетками вневорсинчатого трофобласта человека и стимулирующий его инвазию [35]. Его предложили в качестве биомаркера гестационных трофобластических заболеваний, таких как хориокарци нома. При нормальной беременности концентрация h-ХГЧ в материнской сыворотке снижается с течением беременности, в то время как концентрация ß-ХГЧ в материнской крови увеличивается с 9-й по 11-ю неделю беременности, а затем снижается [3].

В 2020 году A. Al-Khan и соавт. предположили, что аномальная инвазия, характерная для PAS, приведёт к повышенной концентрации h-ХГЧ в материнском кровотоке, однако в ходе исследования не выявили достоверных различий между группами и пришли к выводу, что дальнейшая оценка этого биомаркера не оправданна [36].

B.D. Einerson и соавт. получили неожиданные результаты: во втором и третьем триместрах беременности у пациенток с placenta accreta этот маркер был ниже, чем в контроле, таким образом, h-ХГЧ показал крайне скромные возможности в качестве диагностического теста для PАS [37].

АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИН (АФП)

Альфа-фетопротеин вырабатывается желточным мешком и печенью плода в период внутриутробного развития. Считается, что он представляет собой фетальный аналог сывороточного альбумина, связывается с медью, никелем, жирными кислотами и билирубином и существует в мономерной, димерной и тримерной формах [38]. Уровень АФП в материнской плазме достигает пика к концу первого триместра беременности, а затем снижается. Необъяснимо высокие уровни АФП в материнской сыворотке во втором триместре связаны с неблагоприятными исходами беременности, и это привело к дальнейшим исследованиям этого маркера с целью изучения любой ассоциации между его повышенным уровнем во втором триместре и PAS, и все они выявили их корреляцию (табл. 3).

Таблица 3. Исследования уровня альфа-фетопротеина (АФП) во втором триместре беременности / Table 3. Studies of the level of alpha-fetoprotein (AFP) in the second trimester of pregnancy

Год	Авторы	Всего исследуемых	Опытная группа (число пациенток с PAS)	MoM, опытная группа	MoM, контрольная группа
2016	Oztas E., Ozler S., Caglar A.T., Yucel A. [39]	316 (204 – с предлежанием плаценты, контрольная группа)	112 (51 – PAS установлено в ходе операции, и 61 – PAS установлено консервативно)	1,28 1,18	0,87
2019	Berezowsky A., Pardo J., Ben-Zion M., Wiznitzer A., Aviram A. [34]	301 (64 – с врастанием плаценты, 66 – с предлежанием, 17 – с предлежанием плаценты и врастанием, 153 – здоровы)	147 (64 – с врастанием плаценты, 66 – с предлежанием, 17 – с предлежанием и врастанием плаценты)	1,17	1,08
2020	Боровков В.А. [25]	64 (47 – здоровы)	17	1,31	1,2

Примечание. PAS — Placenta Accreta Spectrum (врастание плаценты).

Note. PAS — Placenta Accreta Spectrum (placenta accreta).

ДРУГИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ВРАСТАНИЯ ПЛАЦЕНТЫ

В 2016 году A.O. Ersoy и соавт. заключили, что уровень мозгового натрийуретического пептида значительно выше у пациенток с врастанием плаценты по сравнению с контрольной группой беременных без патологий и с предлежанием плаценты [40].

S.A. Shainker и соавт., используя иммуноферментный анализ, выявили изменения по сравнению с контрольной группой следующих показателей: средней концентрации антитромбина III (240,4 мг/мл против 150,3 мг/мл в контрольной группе; p=0,002), медианы концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 (4,1 нг/мл против 7,1 нг/мл в контрольной группе; p <0,001), растворимого Tie-2 (13,5 нг/мл против 10,4 нг/мл в контрольной группе; p=0,02), растворимого рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (9,0 нг/мл против 5,9 нг/мл в контрольной группе; p=0,003) [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогностически перспективными биохимическими маркерами в отношении ранней антенатальной диагностики врастания плаценты признаны РАРР-А в первом триместре, АФП и β-ХГЧ во втором триместре. Также потенциально в роли биомаркеров можно рассматривать мозговой натрийуретический пептид, антитромбин III, ингибитор активатора плазминогена-1, растворимый Tie-2 и растворимый рецептор-2 фактора роста эндотелия сосудов. Гипергликолизированный ХГЧ не доказал свою значимость в качестве маркера врастания плаценты. Необходимо проводить больше исследований для определения точных референсных значений уже выявленных показателей, а также внедрение этих знаний в практическое употребление. Выявление новых маркеров всё так же остаётся актуальной задачей современности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All the authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.