Нарушения поведения у крыс с фокальной кортикальной дисплазией, перенесших фебрильные судороги

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Нарушения развития коры головного мозга в раннем онтогенезе часто приводят к формированию фармакорезистентной эпилепсии и психических расстройств. Одним из таких нарушений является фокальная кортикальная дисплазия (ФКД), которую можно смоделировать у экспериментальных животных с помощью криогенного повреждения неокортекса в первые сутки после рождения. ФКД часто сопровождается развитием эпилепсии и поведенческих нарушений, таких как ухудшение обучения, памяти и социальной активности. Предполагается, что эти изменения могут быть более выраженными при комбинированном воздействии на мозг, например при сочетании ФКД с неонатальными фебрильными судорогами (ФС). Однако особенности поведенческих нарушений при такой сочетанной патологии остаются малоизученными. Целью настоящей работы было изучение поведенческих нарушений у взрослых крыс-самцов линии Вистар с ФКД, перенесших ФС. ФКД вызывали у крысят в первые сутки жизни (P0) путем локального замораживания соматосенсорной коры. На 10-й день жизни (P10) у крысят индуцировали ФС с помощью гипертермии (обдувания теплым воздухом) в течение 30 мин. В исследование включали только тех животных, у которых ФС длились не менее 15 мин. Контрольная группа состояла из ложнооперированных крысят, которых в возрасте P10 разлучали с матерью на 30 мин без нагревания. В возрасте 2–2.5 месяцев поведение животных оценивали с помощью тестов: “Открытое поле”, “Приподнятый крестообразный лабиринт”, “Социальный тест” и “Тест спонтанного чередования рукавов в Y-образном лабиринте”. Результаты показали, что сочетание ФКД и ФС в раннем возрасте приводит у взрослых животных к повышенной социальной активности, изменениям исследовательского поведения и уровня тревожности. Эти данные указывают на избирательное влияние сочетанной патологии на поведенческие функции, что может быть связано с реорганизацией нейронных сетей в мозге. Полученные результаты расширяют представления о последствиях комбинированного воздействия ФКД и ФС на формирование мозговых функций и подчеркивают важность дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе этих изменений. Это может иметь значение для разработки новых подходов к терапии пациентов с подобными нарушениями.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

О. Е. Зубарева

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: zubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Д. С. Синяк

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: zubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

М. Р. Субханкулов

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: zubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Т. Ю. Постникова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: zubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Зайцев

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук

Email: zubarevaOE@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Ho CSH, Dubeau F, Séguin R, Ducharme S (2019) Prevalence of neuropsychiatric symptoms associated with malformations of cortical development. Epilepsy and Behavior 92: 306–310. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.01.011
  2. Ma Q, Chen G, Li Y, Guo Z, Zhang X (2024) The molecular genetics of PI3K/PTEN/AKT/mTOR pathway in the malformations of cortical development. Genes Dis 11: 101021. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.04.041
  3. Desikan RS, Barkovich AJ (2016) Malformations of cortical development. Ann Neurol 80: 797–810. https://doi.org/10.1002/ana.24793
  4. Crino PB (2015) Focal cortical dysplasia. Semin Neurol 35: 201–208. https://doi.org/10.1055/s-0035-1552617
  5. Zhao Y, Lin J, Qi X, Cao D, Zhu F, Chen L, Tan Z, Mo T, Zeng H (2024) To explore the potential mechanisms of cognitive impairment in children with MRI-negative pharmacoresistant epilepsy due to focal cortical dysplasia: A pilot study from gray matter structure view. Heliyon 10: e26609. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26609
  6. Choi SA, Kim KJ (2019) The Surgical and Cognitive Outcomes of Focal Cortical Dysplasia. J Korean Neurosurg Soc 62: 321–327. https://doi.org/10.3340/jkns.2019.0005
  7. Allone C, Bonanno L, Lo Buono V, Corallo F, Palmeri R, Micchia K, Pollicino P, Bramanti A, Marino S (2020) Neuropsychological assessment and clinical evaluation in temporal lobe epilepsy with associated cortical dysplasia. J Clin Neurosci 72: 146–150. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2019.12.041
  8. Kimura N, Takahashi Y, Shigematsu H, Imai K, Ikeda H, Ootani H, Takayama R, Mogami Y, Kimura N, Baba K, Kondou S, Inoue Y (2019) Risk factors of cognitive impairment in pediatric epilepsy patients with focal cortical dysplasia. Brain Dev 41: 77–84. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2018.07.014
  9. Qiao L, Yu T, Ni D, Wang X, Xu C, Liu C, Zhang G, Li Y (2017) Correlation between extreme fear and focal cortical dysplasia in anterior cingulate gyrus: Evidence from a surgical case of refractory epilepsy. Clin Neurol Neurosurg 163: 121–123. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2017.10.025
  10. Fujimoto A, Enoki H, Niimi K, Nozaki T, Baba S, Shibamoto I, Otsuki Y, Oanishi T (2021) Epilepsy in patients with focal cortical dysplasia may be associated with autism spectrum disorder. Epilepsy and Behavior 120: 107990. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.107990
  11. Luhmann HJ (2023) Malformations-related neocortical circuits in focal seizures. Neurobiol Dis 178: 106018. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106018
  12. Dvorák K, Feit J (1977) Migration of neuroblasts through partial necrosis of the cerebral cortex in newborn rats-contribution to the problems of morphological development and developmental period of cerebral microgyria. Histological and autoradiographical study. Acta Neuropathol 38: 203–212. https://doi.org/10.1007/BF00688066
  13. Sanon NT, Desgent S, Carmant L (2012) Atypical Febrile Seizures, Mesial Temporal Lobe Epilepsy, and Dual Pathology. Epilepsy Res Treat 2012: 1–9. https://doi.org/10.1155/2012/342928
  14. Bernard C (2016) The Diathesis–Epilepsy Model: How Past Events Impact the Development of Epilepsy and Comorbidities. Cold Spring Harb Perspect Med 6: a022418. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022418
  15. Jacobs KM, Gutnick MJ, Prince DA (1996) Hyperexcitability in a Model of Cortical Maldevelopment. Cerebr Cortex 6: 514–523. https://doi.org/10.1093/cercor/6.3.514
  16. Luhmann HJ, Raabe K (1996) Characterization of neuronal migration disorders in neocortical structures: I. Expression of epileptiform activity in an animal model. Epilepsy Res 26: 67–74. https://doi.org/10.1016/S0920-1211(96)00041-1
  17. Luhmann HJ, Raabe K, Qü M, Zilles K (1998) Characterization of neuronal migration disorders in neocortical structures: Еxtracellular in vitro recordings. Eur J Neurosci 10: 3085–3094. https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.1998.00311.x
  18. Malkin SL, Amakhin DV, Soboleva EB, Postnikova TY, Zaitsev AV (2025) Synaptic Dysregulation Drives Hyperexcitability in Pyramidal Neurons Surrounding Freeze-Induced Neocortical Malformations in Rats. Int J Mol Sci 2025: 1423. https://doi.org/10.3390/ijms26041423
  19. Colciaghi F, Finardi A, Frasca A, Balosso S, Nobili P, Carriero G, Locatelli D, Vezzani A, Battaglia G (2011) Status epilepticus-induced pathologic plasticity in a rat model of focal cortical dysplasia. Brain 134: 2828–2843. https://doi.org/10.1093/brain/awr045
  20. Ouardouz M, Lema P, Awad PN, Di Cristo G, Carmant L (2010) N-methyl-D-aspartate, hyperpolarization-activated cation current (Ih) and gamma-aminobutyric acid conductances govern the risk of epileptogenesis following febrile seizures in rat hippocampus. Eur J Neurosci 31: 1252–1260. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2010.07159.x
  21. Scantlebury MH, Gibbs SA, Foadjo B, Lema P, Psarropoulou C, Carmant L (2005) Febrile seizures in the predisposed brain: A new model of temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 58: 41–49. https://doi.org/10.1002/ana.20512
  22. Postnikova TY, Griflyuk AV, Amakhin DV, Kovalenko AA, Soboleva EB, Zubareva OE, Zaitsev AV (2021) Early Life Febrile Seizures Impair Hippocampal Synaptic Plasticity in Young Rats. Int J Mol Sci 22: 8218. https://doi.org/10.3390/ijms22158218
  23. Savage S, Kehr J, Olson L, Mattsson A (2011) Impaired social interaction and enhanced sensitivity to phencyclidine-induced deficits in novel object recognition in rats with cortical cholinergic denervation. Neuroscience 195: 60–69. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2011.08.027
  24. Singh M, Singh KP, Shukla S, Dikshit M (2015) Assessment of in-utero venlafaxine induced, ROS-mediated, apoptotic neurodegeneration in fetal neocortex and neurobehavioral sequelae in rat offspring. Int J Development Neurosci 40: 60–69. https://doi.org/10.1016/j.ijdevneu.2014.10.007
  25. Prinzi C, Kostenko A, de Leo G, Gulino R, Leanza G, Caccamo A (2023) Selective Noradrenaline Depletion in the Neocortex and Hippocampus Induces Working Memory Deficits and Regional Occurrence of Pathological Proteins. Biology (Basel) 12: 1264. https://doi.org/10.3390/biology12091264
  26. Sapiurka M, Squire LR, Clark RE (2016) Distinct roles of hippocampus and medial prefrontal cortex in spatial and nonspatial memory. Hippocampus 26: 1515–1524. https://doi.org/10.1002/hipo.22652
  27. Rosen GD, Waters NS, Galaburda AM, Denenberg VH (1995) Behavioral consequences of neonatal injury of the neocortex. Brain Res 681: 177–189. https://doi.org/10.1016/0006-8993(95)00312-E
  28. Clark MG, Rosen GD, Tallal P, Fitch RH (2000) Impaired processing of complex auditory stimuli in rats with induced cerebrocortical microgyria: An animal model of developmental language disabilities. J Cogn Neurosci 12: 828–839. https://doi.org/10.1162/089892900562435
  29. Bast T, Ramantani G, Seitz A, Rating D (2006) Focal cortical dysplasia: Prevalence, clinical presentation and epilepsy in children and adults. Acta Neurol Scand 113: 72–81. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2005.00555.x
  30. Mattia D, Olivier A, Avoli M (1995) Seizure‐like discharges recorded in human dysplastic neocortex maintained in vitro. Neurology 45: 1391–1395. https://doi.org/10.1212/WNL.45.7.1391
  31. Yu YH, Lee K, Sin DS, Park K-H, Park D-K, Kim D-S (2017) Altered functional efficacy of hippocampal interneuron during epileptogenesis following febrile seizures. Brain Res Bull 131: 25–38. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2017.02.009
  32. Sloviter RS (1999) Status epilepticus-induced neuronal injury and network reorganization. Epilepsia 40: s34–s39. https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1999.tb00876.x
  33. Hoogland G, Raijmakers M, Clynen E, Brône B, Rigo J-M, Swijsen A (2022) Experimental early-life febrile seizures cause a sustained increase in excitatory neurotransmission in newborn dentate granule cells. Brain Behav 12: e2505. https://doi.org/10.1002/brb3.2505
  34. Yu YH, Kim S-W, Im H, Lee YR, Kim GW, Ryu S, Park D-K, Kim D-S (2023) Febrile Seizure Causes Deficit in Social Novelty, Gliosis, and Proinflammatory Cytokine Response in the Hippocampal CA2 Region in Rats. Cells 12: 2446. https://doi.org/10.3390/cells12202446
  35. Kloc ML, Marchand DH, Holmes GL, Pressman RD, Barry JM (2022) Cognitive impairment following experimental febrile seizures is determined by sex and seizure duration. Epilepsy & Behavior 126: 108430. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2021.108430
  36. Sheppard E, Lalancette E, Thébault-Dagher F, Lafontaine M-P, Knoth IS, Gravel J, Lippé S (2021) Cognitive and behavioural development in children presenting with complex febrile seizures: Аt onset and school age. Epilept Disord 23: 325–336. https://doi.org/10.1684/epd.2021.1260
  37. Martinos MM, Yoong M, Patil S, Chin RFM, Neville BG, Scott RC, de Haan M (2012) Recognition memory is impaired in children after prolonged febrile seizures. Brain 135: 3153–3164. https://doi.org/10.1093/brain/aws213
  38. Griflyuk AV, Postnikova TY, Zaitsev AV (2024) Animal Models of Febrile Seizures: Limitations and Recent Advances in the Field. Cells 13: 1895. https://doi.org/10.3390/cells13221895
  39. Remonde CG, Gonzales EL, Adil KJ, Jeon SJ, Shin CY (2023) Augmented impulsive behavior in febrile seizure-induced mice. Toxicol Res 39: 37–51. https://doi.org/10.1007/s43188-022-00145-1
  40. Yu YH, Kim S-W, Im H, Song Y, Kim SJ, Lee YR, Kim GW, Hwang C, Park D-K, Kim D-S (2022) Febrile Seizures Cause Depression and Anxiogenic Behaviors in Rats. Cells 11: 3228. https://doi.org/10.3390/cells11203228
  41. Gibbs S, Chattopadhyaya B, Desgent S, Awad PN, Clerk-Lamalice O, Levesque M, Vianna RM, Rébillard RM, Delsemme AA, Hébert D, Tremblay L, Lepage M, Descarries L, Di Cristo G, Carmant L (2011) Long-term consequences of a prolonged febrile seizure in a dual pathology model. Neurobiol Dis 43: 312–321. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.02.013
  42. Desgent S, Duss S, Sanon NT, Lema P, Lévesque M, Hébert D, Rébillard R-M, Bibeau K, Brochu M, Carmant L (2012) Early-Life Stress Is Associated with Gender-Based Vulnerability to Epileptogenesis in Rat Pups. PLoS One 7: e42622. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042622
  43. Sotoyama H, Inaba H, Iwakura Y, Namba H, Takei N, Sasaoka T, Nawa H (2022) The dual role of dopamine in the modulation of information processing in the prefrontal cortex underlying social behavior. FASEB J 36: e22160. https://doi.org/10.1096/fj.202101637R
  44. Adinolfi A, Carbone C, Leo D, Gainetdinov RR, Laviola G, Adriani W (2018) Novelty-related behavior of young and adult dopamine transporter knockout rats: Implication for cognitive and emotional phenotypic patterns. Genes Brain Behav 17: e12463. https://doi.org/10.1111/gbb.12463
  45. Liu L, Zhang L, Wang T, Chen L (2019) Dopamine D1 receptor in the medial prefrontal cortex mediates anxiety-like behaviors induced by blocking glutamatergic activity of the ventral hippocampus in rats. Brain Res 1704: 59–67. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.09.024
  46. Trottier S, Evrard B, Biraben A, Chauvel P (1994) Altered patterns of catecholaminergic fibers in focal cortical dysplasia in two patients with partial seizures. Epilepsy Res 19: 161–179. https://doi.org/10.1016/0920-1211(94)90026-4

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Кортикальная мальформация, вызванная замораживанием. (а) – Репрезентативный пример мозга крысы (P21), получившей повреждение, вызванное замораживанием, в возрасте P0, в результате чего образовалась продольная микрогирия в левой сенсомоторной коре (пунктирная линия). (b) – Схематическое изображение микрогирии, вызванной замораживанием. (с) – Репрезентативный пример окрашенных по Нисслю корональных срезов через диспластическое поражение коры мозга крысы. На изображении хорошо видна сформированная четырехслойная микрогирия. Расположение очага замораживания указано черной стрелкой.

Скачать (503KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Двигательная активность контрольных (Ctrl) и экспериментальных (FCD + FC) крыс. (а) – Треки в тесте “Открытое поле”. (b) – Дистанция, пройденная в тесте “Открытое поле”. (c) – Скорость передвижения в “Открытом поле”. (d) – Время локомоции в “Открытом поле”. (e) – Число обследованных рукавов в тесте “Y-образный лабиринт”.

Скачать (304KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Исследовательская активность контрольных (Ctrl) и экспериментальных (FCD + FC) крыс. (а, b) – Количество и время обследования норок в тесте “Открытое поле”. (c, d) – Среднее время и количество обследований одинаковых объектов в тесте “Исследование и распознавание новых объектов”. * – p < 0.05; t-тест Стьюдента.

Скачать (138KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Показатели уровня тревожности контрольных (Ctrl) и экспериментальных (FCD + FC) крыс. (а–c) – Абсолютное и относительное время, проведенное в открытых и закрытых рукавах в тесте “Приподнятый крестообразный лабиринт”. (d, e) – количество эпизодов и время груминга в тесте “Открытое поле”. * – p < 0.05; t-тест Стьюдента.

Скачать (165KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Социальное поведение контрольных (Ctrl) и экспериментальных (FCD + FC) крыс в “Социальном тесте”. (a) – Общее время коммуникации. (b) – Обнюхивание генитальной области. (c) – Обнюхивание и груминг тела. (d) – Длительность агрессивного поведения. * – p < 0.05; *** – p < 0.001; t-тест Стьюдента.

Скачать (106KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Показатели памяти контрольных (Ctrl) и экспериментальных (FCD + FC) крыс в тесте “Y-образный лабиринт” (a, b) и в тесте “Распознавание новых объектов” (c, d). Данные представлены как среднее и стандартная ошибка среднего (a, с, d) либо как медианы и интерквартильные размахи (b). & – Различия во времени обследования знакомых и новых предметов в контрольной группе; # – различия во времени обследования знакомых и новых предметов в экспериментальной группе; p < 0.05; парный t-тест c поправкой Бонферрони.

Скачать (170KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025