Синтетические антимикробные пептиды. V. Гистидин-содержащие антигрибковые пептиды c “линейным” типом амфипатичности

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Синтезирован и исследован ряд гистидин-содержащих синтетических антигрибковых пептидов c “линейным” типом амфипатичности (САМП-ЛТА) (F2Hx, H10F2, H10, где x = 7, 10, 13 и 16), проведен скрининг антигрибковой и гемолитической активности этих гистидин-содержащих пептидов. Показано, что представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА способны эффективно подавлять рост условно-патогенных грибов Candida albicans и обладают низкой гемолитической активностью, в большинстве случаев не превышающей 10% даже при их относительно высокой (400 мкМ) концентрации в среде, содержащей эритроциты. Антигрибковая активность исследованных САМП-ЛТА возрастает с увеличением количества остатков гистидинов в их составе, достигая максимального значения для гистидин-содержащего пептида F2H16 (МПК50 = 1.0 мкМ). Показано, что с увеличением длины цепи пептидов растет также их гемолитическая токсичность. В плане терапевтической значимости оптимальными в представленном ряду пептидов оказались САМП-ЛТА F2H10 и F2H13, обладающие более высокой селективностью, чем короткие или более протяженные их аналоги F2H7 или F2H16. Значения терапевтического индекса (ТИ) для этих пептидов составили 233, 247, 79 и 60 соответственно. Показано, что гистидин-содержащие производные САМП-ЛТА с остатками фенилаланина на N-конце пептида (F2H10) проявляют меньшую эффективность по сравнению с аналогичными пептидами (H10F2), содержащими остатки фенилаланина на C-конце. Среди исследованных пептидов наиболее активным оказался пептид H10 (МПК50 = 0.7 мкМ), не содержащий остатков фенилаланина, который по своей антигрибковой активности не только эффективнее всех остальных гистидин-содержащих пептидов, в том числе и пептида F2H16 с 16 остатками гистидина, но и в 4–5 раз эффективнее антигрибкового пептида P113 (МПК50 = 3.4 мкМ) короткого активного фрагмента природного Hst 5, хорошо известного из литературы. Благодаря своей относительно низкой гемолитической и высокой антигрибковой активности, представленные гистидин-содержащие САМП-ЛТА обладают относительно высокими значениями ТИ (ТИ > 60). Среди всех исследованных пептидов H10 и P113 обладают минимальными (практически нулевыми) значениями гемолитической активности. Однако вследствие своей более высокой антигрибковой активности селективность пептида H10 (ТИ > 1400) превышает селективность пептида P113 (ТИ > 340) более чем в 4 раза. Таким образом, пептид H10 благодаря его высокой антигрибковой активности, низкой гемолитической токсичности и, соответственно, высокой терапевтической значимости может использоваться в качестве перспективного антигрибкового пептидного препарата.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. В. Амирханов

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

А. В. Бардашева

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

В. Н. Сильников

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

Н. В. Тикунова

ФГБУН “Институт химической биологии и фундаментальной медицины” СО РАН

Email: nariman@niboch.nsc.ru
Россия, 630090 Новосибирск, просп. акад. Лаврентьева, 8

Список литературы

  1. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M., Seifert H., Wenzel R.P., Edmond M.B. // Clin. Infect. Dis. 2004. V. 39. P. 309–317. https://doi.org/10.1086/421946
  2. Омельчук О.А., Тевяшова А.Н., Щекотихин А.Е. // Успхимии. 2018. Т. 87. С. 1206–1225. https://doi.org/10.1070/RCR4841
  3. Perlin D.S. // Clin. Infect. Dis. 2015. V. 61. P. S612– S617. https://doi.org/10.1093/cid/civ791
  4. Whaley S.G., Berkow E.L., Rybak J.M., Nishimoto A.T., Barker K.S., Rogers P.D. // Front. Microbiol. 2017. V. 7. P. 2173. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.02173
  5. Peschel A., Sahl H.G. // Nat. Rev. Microbiol. 2006. V. 4. P. 529–536. https://doi.org/10.1038/nrmicro1441
  6. Bahar A.A., Ren D. // Pharmaceuticals (Basel). 2013. V. 6. P. 1543–1575. https://doi.org/10.3390/ph6121543
  7. Chung P.Y., Khanum R.J. // Microbiol. Immunol. Infect. 2017. V. 50. P. 405–410. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2016.12.005
  8. Kim H., Jang J.H., Kim S.C., Cho J.H. // J. Antimicrob. Chemother. 2014. V. 69. P. 121–132. https://doi.org/10.1093/jac/dkt322
  9. Balandin S.V., Ovchinnikova T.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2016. V. 42. P. 229–248. https://doi.org/10.1134/S1068162016030055
  10. Mookherjee N., Hancock R.E. // Cell. Mol. Life Sci. 2007. V. 64. P. 922–933. https://doi.org/10.1007/s00018-007-6475-6
  11. Navon-Venezia S., Feder R., Gaidukov L., Carmeli Y., Mor A. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. V. 46. P. 689–694. https://doi.org/10.1128/AAC.46.3.689-694.2002
  12. Ajingi Ya.S., Jongruja N. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2020. V. 46. P. 463–479. https://doi.org/10.1134/S1068162020040044
  13. Deslouches B., Hasek M.L., Craigo J.K., Steckbeck J.D., Montelaro R.C. // J. Med. Microbiol. 2016. V. 65. P. 554–565. https://doi.org/10.1099/jmm.0.000258
  14. Liu X., Cao R., Wang S., Jia J., Fei H. // J. Med. Chem. 2016. V. 59. P. 5238–5247. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b02016
  15. Hollmann A., Martínez M., Noguera M.E., Augusto M.T., Disalvo A., Santos N.C., Semorile L., Maffía P.C. // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2016. V. 141. P. 528–536. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.02.003
  16. Clark S., Jowitt T.A., Harris L.K., Knight C.G., Dobson C.B. // Commun. Biol. 2021. V. 4. P. 605. https://doi.org/10.1038/s42003-021-02137-7
  17. Dinh T.T.T., Kim D.-H., Lee B.-J., Kim Y.-W. // Bull. Korean Chem. Soc. 2014. V. 35. P. 3632–3636. https://doi.org/10.5012/BKCS.2014.35.12.3632
  18. Tew G.N., Liu D., Chen B., Doerksen R.J., Kaplan J., Carroll P.J., Klein M.L., de Grado W.F. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 5110–5114. https://doi.org/10.1073/pnas.082046199
  19. Javadpour M.M., Juban M.M., Lo W.C., Bishop S.M., Alberty J.B., Cowell S.M., Becker C.L., McLaughlin M.L. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 3107− 3113. https://doi.org/10.1021/jm9509410
  20. Chen Y., Mant C.T., Farmer S.W., Hancock R.E., Vasil M.L., Hodges R.S. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 12316–12329. https://doi.org/10.1074/jbc.m413406200
  21. Wiradharma N., Sng M., Khan M., Ong Z.Y., Yang Y.Y. // Macromol. Rapid Commun. 2013. V. 34. P. 74–80. https://doi.org/10.1002/marc.201200534
  22. Jiang Z., Vasil A.I., Hale J.D., Hancock R.E., Vasil M.L., Hodges R.S. // Biopolymers. 2008. V. 90. P. 369–383. https://doi.org/10.1002/bip.20911
  23. Huang Y.B., Huang J.F., Chen Y.X. // Protein Cell. 2010. V. 1. P. 143–152. https://doi.org/10.1007/s13238-010-0004-3
  24. Schiffer M., Edmundson A.B. // Biophys. J. 1967. V. 7. P. 121–135. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(67)86579-2
  25. Amirkhanov N.V., Bardasheva A.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2021. V. 47. P. 681–690. https://doi.org/10.1134/S106816202103002X
  26. Amirkhanov N.V., Bardasheva A.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2022. V. 48. P. 937–948. https://doi.org/10.1134/S1068162022050041
  27. Rothstein D.M., Spacciapoli P., Tran L.T., Xu T., Roberts F.D., Serra M.D., Buxton D.K., Oppenheim F.G., Friden P. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V. 45. P. 1367–1373. https://doi.org/10.1128/AAC.45.5.1367-1373.2001
  28. Cheng K.T., Wu C.L., Yip B.S., Chih Y.H., Peng K.L., Hsu S.Y., Yu H.Y., Cheng J.W. // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. P. 2654. https://doi.org/10.3390/ijms21072654
  29. Zolin G.V.S., Fonseca F.H.D., Zambom C.R., Garrido S.S. // Biomolecules. 2021. V. 11. P. 1209. https://doi.org/10.3390/biom11081209
  30. Helmerhorst E.J., Hof W.V., Breeuwer P., Troxler R.F., Amerongen A.V.N., Oppenheim F.G. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 5643–5649. https://doi.org/10.1074/jbc.M008229200
  31. Oppenheim F.G., Xu T., McMillian F.M., Levitz S.M., Diamond R.D., Offner G.D., Troxler R.F. // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. P. 7472–7477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3286634/
  32. Rautenbach M., Troskie A.M., Vosloo J.A. // Biochimie. 2016. V. 130. P. 132–145. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2016.05.013
  33. Chan W.C., White P.D. // Fmoc Solid Phase Peptide Sythesis: a Practical Approach / Eds. Chan W.C., White P.D. Oxford: IRL Press, 2000. P. 64–66.
  34. Amirkhanov N.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2019. V. 45. P. 833–841. https://doi.org/10.1134/S1068162019060037
  35. Konakbayeva D., Karlsson A.J. // Curr. Opin. Biotechnol. 2023. V. 81. P. 102926. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2023.102926
  36. Puri S., Edgerton M. // Eukaryot. Cell. 2014. V. 13. P. 958–964. https://doi.org/10.1128/ec.00095-14
  37. Jang W.S., Li X.S., Sun J.N., Edgerton M. // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. V. 52. P. 497–504. https://doi.org/10.1128/aac.01199-07
  38. Cheng Q., Zeng P. // Curr. Pharm. Des. 2022. V. 28. P. 3527–3537. https://doi.org/10.2174/1381612828666220902124856
  39. Wieprecht T., Dathe M., Epand R.M., Beyermann M., Krause E., Maloy W.L., MacDonald D.L., Bienert M. // Biochemistry. 1997. V. 36. P. 12869–12880. https://doi.org/10.1021/bi971398n
  40. Dathe M., Wieprecht T., Nikolenko H., Handel L., Maloy W.L., MacDonald D.L., Beyermann M., Bienert M. // FEBS Lett. 1997. V. 403. P. 208–212. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)00055-0
  41. Okorochenkov S.A., Zheltukhina G.A., Nebol’sin V.E. // Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. 2011. V. 5. P. 95–102. https://doi.org/10.1134/S1990750811020120
  42. Panteleev P.V., Bolosov I.A., Balandin S.V., Ovchinnikova T.V. // J. Pept. Sci. 2015. V. 21. P. 105–113. https://doi.org/10.1002/psc.2732
  43. Amirkhanov N.V., Tikunova N.V., Pyshnyi D.V. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2018. V. 44. P. 492–503. https://doi.org/10.1134/S1068162018050035
  44. Jacobsen F., Mohammadi-Tabrisi A., Hirsch T., Mittler D., Mygind P.H., Sonksen C.P., Raventos D., Kristensen H.H., Gatermann S., Lehnhardt M., Daigeler A., Steinau H.U., Steinstraesser L. // J. Antimicrob. Chemother. 2007. V. 59. P. 493–498. https://doi.org/10.1093/jac/dkl513

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гипотетическое представление классического “кругового” (а) и “линейного” (б) типов амфипатичности α-спиральных пептидов. Прямоугольниками обозначены гидрофильные или катионные остатки аминокислот, треугольниками – гидрофобные остатки. В случае классического “кругового” типа амфипатичности (КТА) [6, 22, 23] гидрофобные и гидрофильные полярные поверхности α-спиральной молекулы пептида разделены продольной осевой линией (а). На рисунке верхняя поверхность гидрофильная, нижняя – гидрофобная (амфипатичность по типу “спинка–животик”). В случае линейного типа амфипатичности (ЛТА) гидрофобные и гидрофильные (катионные) остатки аминокислот разнесены на противоположных концах вдоль линейной оси пептида. Гидрофобная и гидрофильная полярные области в этом случае разделены поперечной линией, перпендикулярной продольной оси пептида (б), где один (левый) конец молекулы имеет гидрофильный “хвостик”, а противоположный (правый) – гидрофобную “головку”. Справа представлены двумерные проекции “спиральных колес” Шиффер и Эдмундсона [20, 24] этих же пептидов. Видно, что полярная однородность гидрофобных и гидрофильных групп в случае “линейного” типа амфипатичности (б) в проекции, представленной слева, гораздо выше, чем когда та же молекула представлена в классическом виде в виде двумерных проекций “спиральных колес” (справа).

Скачать (235KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Гистограмма обратных значений МПК₅₀ (1/МПК₅₀) пептидов по отношению к грибковым культурам клеток C. albicans после 24 ч инкубации с пептидами.

Скачать (87KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024