Current status of endometrial dysfunction in the combined pathology of uterus: a literature review

Full Text

Эндометрий ― уникальная ткань женского организма, претерпевающая циклические изменения под воздействием стероидных гормонов. Полноценное созревание эндометрия, его восприимчивость (рецептивность) и способность вступать в адекватный «диалог» с продуктом зачатия служат залогом успешного наступления и вынашивания беременности [1, 2]. Снижение женской фертильности имеет множество причин, среди которых на долю маточного фактора бесплодия в изолированном или сочетанном варианте приходится 24―62% [3, 4].

Эндометриальная дисфункция представляет собой обратимые или условно обратимые морфофункциональные изменения эндометрия, в основе которых лежат повреждения молекулярных механизмов, приводящие к нарушению имплантации, плацентации и гибели эмбриона. Известно, что частота встречаемости патологических изменений эндометрия при бесплодии достигает 88%. Доказана ведущая роль хронического эндометрита (ХЭ) в генезе эндометриальной дисфункции, сопровождающейся нарушением рецептивности эндометрия и патологией репродуктивной функции [1, 5–7].

Хронический воспалительный процесс в эндометрии сопровождается склерозом стромы вокруг сосудов, изменениями ангиоархитектоники тканей и ишемией. В 95% случаев эндометрит является экзогенным (первичным), вызванным инфекцией, передающейся половым путём, а также возникающим после внутриматочных манипуляций. В условиях постоянного присутствия инфекционного агента в эндометрии не происходит завершения заключительной фазы воспаления ― регенерации, нарушается тканевой гомеостаз и формируется целый каскад вторичных повреждений [8–10]. У женщин с ХЭ почти в 50% случаев диагностируют бесплодие (преимущественно вторичное), а 37% больных в анамнезе имеют неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения ― ЭКО (в среднем 3 попытки на пациентку) [11, 12]. У пациенток с бесплодием, ассоциированным с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ), наружным генитальным эндометриозом и миомой матки, регистрируют высокую частоту хронического воспалительного процесса в эндометрии [13].

В Российской Федерации, по данным Росстата, отмечается прогрессивный рост заболеваемости эндометриозом. Так, за последние 5 лет этот показатель увеличился более чем на 20% и составил 395,6 на 100 000 женщин в возрасте от 18 до 49 лет [14]. Современные данные свидетельствуют о том, что эутопический эндометрий у женщин, страдающих эндометриозом, отличается преимущественно функциональными, а не структурными характеристиками. Предполагают, что очаги эндометриоза способны активировать пути передачи сигналов путём эпигенетической модуляции экспрессии генов в эутопическом эндометрии, вызывая локальную гиперпродукцию эстрогенов и воспаление, препятствующие осуществлению ключевых функций главного гормона беременности ― прогестерона [15].

Частота распространённости ХЭ на территории Российской Федерации сильно разнится и изменяется в диапазоне от 2 до 73%, что может быть связано с различными подходами к критериям постановки диагноза. В многочисленных работах, посвящённых исследованию состояния эндометрия при различных гинекологических заболеваниях, отмечена связь между хроническим эндометритом и эндометриозом более чем у 80% пациенток [8, 16–18]. Так, в исследовании E. Cicinelli и соавт. (2017) опубликованы данные о том, что ХЭ у женщин с эндометриозом наблюдается в 2,7 раза чаще, что составляет примерно 40%. Таким образом, хронический эндометрит обусловливает высокую частоту репродуктивных неудач у пациенток с эндометриозом [19]. В масштабном ретроспективном исследовании F. Tai и соавт. (2018) с участием 141 460 пациенток подтверждено, что риск развития эндометриоза у пациенток с ВЗОМТ повышен в 3 раза [20]. По данным A. Takebayashi и соавт. (2014), ХЭ был ассоциирован с эндометриозом в 53% наблюдений, но корреляций между степенью тяжести и формой эндометриоза с наличием ХЭ не выявлено [21]. В работах Г.Х. Толибовой, посвящённых исследованию состояния эндометрия при различных гинекологических заболеваниях, отмечена выраженная связь между ХЭ и эндометриозом [6, 13, 22].

Частая ассоциация ХЭ с эндометриозом заставляет задуматься об общности причинных факторов и механизмов развития как самих заболеваний, так и нарушений фертильности на уровне эндометрия. И при ХЭ, и при эндометриозе имеется иммунная дисфункция. ХЭ можно рассматривать как сопутствующий фактор в развитии эндометриоза и имплантационных нарушений, а эндометриоз ― как фактор, усугубляющий и поддерживающий эти изменения [23]. Хронический эндометрит и эндометриоз имеют общие черты: оба являются хроническими воспалительными заболеваниями, в патогенезе которых прослеживается изменение иммунного статуса; имеют сходные клинические проявления (нарушения менструальной и репродуктивной функции, хроническая тазовая боль); отличаются особым микробиологическим составом эндометрия и негативно влияют на его рецептивность, активно участвуя в реализации эндометриального фактора бесплодия [4, 12, 24]. Таким образом, ХЭ в большой степени обусловливает высокую частоту репродуктивных неудач у пациенток с эндометриальным фактором ассоциированного с эндометриозом бесплодия.

В настоящее время для оценки функционального состояния эндометрия используются различные инструментальные и лабораторные методы исследования. Один из скрининговых и широкодоступных методов ― ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, неинвазивный метод, позволяющий оценивать рецептивность эндометрия по его толщине и эхогенности ткани. Сонографические характеристики эндометрия меняются во время менструального цикла. Так, уменьшение толщины однородного гиперэхогенного слоя в середине лютеиновой фазы свидетельствует о снижении фертильности женщины [25]. Всё больше фактов указывает на то, что ультразвуковая картина эндометрия отражает гистологические процессы, которые вовлечены в формирование рецептивности эндометрия [26].

К эффективным методам оценки состояния эндометрия относятся цветовое картирование и спектральная допплерометрия. При исследовании маточной гемодинамики обращают внимание на степень и симметрию васкуляризации миометрия: визуализацию всех ветвей сосудистого дерева матки (маточных, аркуатных, радиальных, базальных, спиральных артерий), систолическую и диастолическую составляющую кровотока, величину показателей угол-независимых индексов кривых скоростей кровотока: пульсационного индекса, индекса резистентности, систоло-диастолического отношения. Используя трёхмерную реконструкцию изображения в режиме цветного и энергетического допплера, можно оценить кровоток в эндометрии и субэндометриальной зоне с определением индекса васкуляризации (VI), индекса кровотока (FI) и васкуляризационно-потокового индекса (VFI). Эти показатели определяют при помощи прикладной программы VOCALTM (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis) [10, 27].

Лазерная флуоресцентная спектроскопия (оптическая биопсия) представляет собой регистрацию спектральных характеристик вторичных излучений, возникающих в ткани под воздействием лазерного излучения в патологически изменённых тканях. Это экспресс-анализ тканей, и эндометрия в том числе, который позволяет определять морфометрические особенности, функциональное состояние, структурированность тканей и их метаболизм [28, 29].

По мнению многих исследователей, наиболее информативный метод оценки структуры эндометрия ― его визуальная оценка при выполнении гистероскопии и морфологическое исследование биоптата [2, 9, 19, 21, 26, 30, 31]. Обнаруживаются неравномерная толщина и окраска эндометрия с очаговой гиперемией, точечными кровоизлияниями или очаговая гипертрофия и полиповидные разрастания эндометрия, усиление сосудистого рисунка с наличием множественных поверхностно расположенных и варикозно-расширенных капилляров. В ряде случаев наблюдаются синехии или частичная облитерация полости матки [32].

С позиций стадийности хронического эндометриального воспаления имеет значение выделение гистероскопических макротипов ХЭ с оценкой степени эндометриального повреждения [5]. Выявление новых клинико-морфологических форм ХЭ поможет направленно лечить женщин с бесплодием, невынашиванием и неэффективностью ЭКО, а также снизить риск развития полипов эндометрия [33]. Кроме того, в результате этих методов исследования можно подтвердить или исключить сопутствующий эндометриоз [19, 34, 35].

Эндометриальная дисфункция связана с патологическими изменениями экспрессии многочисленных факторов. В настоящее время активно изучается роль интерлейкинов, лейкемия-ингибирующего фактора (LIF), гранулоцитарно-макрофагального фактора роста (GM-CSF), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1). Ведущее значение для полноценной фазовой трансформации эндометрия имеет взаимодействие половых стероидов с рецепторами. Установлено, что уровень экспрессии рецепторов прогестерона в строме позволяет оценить рецептивность эндометрия [36]. Не существует единой точки зрения о ценности определения маркеров рецептивности в качестве идеального фактора, определяющего фертильность [30]. Считается, что ведущим маркером рецептивности эндометрия является соотношение прогестероновых рецепторов (ПР) и эстрогеновых рецепторов α (ЭР-α) в среднюю секреторную фазу менструального цикла, при этом определяющим прогностическим фактором является соотношение ПР/ЭР-α в клетках стромы эндометрия [31].

Усугубление нарушения функционирования эндометрия наблюдается при сочетании нескольких патологических процессов в матке. В настоящее время представляет интерес изучение особенностей эндометриальной дисфункции при сочетании хронического эндометрита и эндометриоза. Так, Г.Х. Толибова и соавт. (2016, 2017) показали, что в период предполагаемого «окна имплантации» как при изолированном ХЭ, так и при его сочетании с эндометриозом экспрессия стероидных рецепторов снижается [8, 13, 22]. Напротив, увеличение уровней экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в секреторную фазу при ХЭ выявили D. Wu и соавт. [37]. Аберрантная экспрессия стероидных рецепторов показана в исследованиях, посвящённых изучению состояния эутопического эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии, однако чётких закономерностей не выявлено [38]. Несмотря на разнонаправленность полученных результатов, большинство исследователей сходятся во мнении, что основными критериями эндометриальной дисфункции при ХЭ, ассоциированном с эндометриозом, являются дисбаланс стероидных рецепторов, резистентность к прогестерону, локальный гиперэстрогенизм, а также снижение секреторной трансформации эндометрия [17, 23, 26, 39, 40]. Нарушение имплантации при бесплодии, обусловленном эндометриозом, ассоциированным с ХЭ, вызвано генетически-эпигенетическими изменениями, возникающими вследствие пусковой микробной и аутоиммунной агрессии на фоне пролиферативно-воспалительных изменений. Хронический эндометрит и эндометриоз «взаимодополняют» друг друга, а их выраженность различна [19, 34].

Таким образом, множество изменений в организме женщины, как генетических ― наследуемых при рождении, так и приобретённых в результате воздействия различных факторов, могут объяснить предрасположенность к иммунному и гормональному дисбалансу, нарушению микроциркуляции, синтеза факторов роста и выработки цитокинов, снижению активности механизмов защиты от окислительного стресса, приводящим к угнетению функциональной активности эндометрия. Более детальное понимание основных механизмов, происходящих в эндометрии при сочетании хронического эндометрита и эндометриоза, позволит расширить арсенал возможностей как в диагностике, так и в лечении пациенток с эндометриальной дисфункцией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Вклад авторов. Разработка концепции ― Бурова Н.А., Жаркин Н.А., Мурзина О.Ю., Шатилова Ю.А.; анализ литературных источников ― Шатилова Ю.А., Мурзина О.Ю.; написание текста статьи ― Бурова Н.А., Мурзина О.Ю.; редактирование ― Жаркин Н.А. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. Concept development ― Burova N.A., Zharkin N.A., Murzina O.Yu., Shatilova Yu.A.; analysis of literary sources ― Shatilova Yu.A., Murzina O.Yu.; writing the text of the article ― Burova N.A., Murzina O.Yu.; editing ― Zharkin N.A. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Natalia A. Burova

The Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: natalia-burova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0546-8732

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131

Nikolai A. Zharkin

The Volgograd State Medical University

Email: zharkin55@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8094-0427

MD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131

Olga Yu. Murzina

The Volgograd State Medical University

Email: murzina_lelay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4259-8480

post-graduate student

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131

Yulia A. Shatilova

The Volgograd State Medical University

Email: juliashatilova2012@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6903-9793

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131

References

Supplementary files